Заболевания кожи, характерным признаком которых является пузырь, известны с глубокой древности. «Греческий» период развития медицины, век Гиппократа, Перикла, Фидия, Сократа, Платона и Аристотеля, Геродота, Фукидида, Софокла и Аристофана, нашел свое отражение и в истории пузырчатки. Гиппократ (460—370 лет до н.э.) первый отделил медицину от религии и философии, указал для нее путь клинических наблюдений, представил довольно точное описание некоторых заболеваний кожи и многим дал названия, которыми пользуемся и мы [14]. Он писал о поражениях кожи, устрашающих взор (pityroi pemphigoides), и впервые применил слово пемфигус (от греческого πεμφίξ — возвышение эпидермиса, заполненное жидкостью) [6, 12, 32]. Однако заболевание, на которое указывал Гиппократ, носило сезонный характер и не являлось истинным пемфигусом [13]. Н.П. Мансуров (1863) на основании исследований F. Hebra обращает внимание на то, что πεμφίξ, а также πομφοί и πομφόλυγες обозначали не только возвышение «кожицы» (эпидермиса), но и пространства, заполненные воздухом. Интересно также, что другое значение этих слов — «душа» (дыхание) или «дух» [10, 33].

Время великого переселения народов затормозило развитие науки и соответственно медицины. Возрождение происходит у арабов (IX—XII вв.). Арабские ученые перевели на арабский язык сочинения греческих и латинских писателей, в том числе и медицинские, и внесли в науку новые наблюдения [14]. Так, Абу Али Хусéйн ибн Абдаллáх ибн Сина (Авиценна) отмечал, что «прыщи бывают водяные, как, например, волдыри, и воздушные, как, например, пузыри» (1020 г.) [33]. До ХVI века пемфигус рассматривался как необычная разновидность других дерматозов, и в европейской литературе средних веков отсутствовали указания на это заболевание [13].

Первое описание пузырчатки, по-видимому, принадлежит S. Koenig из Берна, который в 1681 г. сообщил о генерализованном пузырном заболевании у женщины 25 лет длительностью 8 мес, проявляющемся возникновением пузырей на неизмененной коже и сопровождающемся токсической реакцией. Названия этому заболеванию он не дал [13, 33].

François Boissier de la Croix de Sauvages (1760) первый включил pemphigus в классификацию заболеваний кожи. Однако клинические признаки разных буллезных дерматозов, представленных им, не соответствовали проявлениям заболевания, известного в настоящее время как истинная акантолитическая пузырчатка [13, 33]. Только в 1791 г. I. Wichmann представил описание пузырчатки под названием «pemphigus» и высказал мнение о том, что она всегда является хроническим заболеванием. В статье была представлена история болезни мужчины 60 лет с поражением слизистых оболочек полости рта и кожных покровов в виде пузырных высыпаний и эрозий: через 15 мес больной скончался [33].

В VIII и ХIX вв. на протяжении всего периода изучения пузырчатки предлагались разные классификации заболевания. Так, I. Plenk (1783) в своей классификации дерматозов выделил класс под названием «пемфигинозное высыпание пузырей».

P. Willan (1797) среди больных этой группы рассматривал три формы патологии: pemphigus vulgario, contagiosus et infantum [7, 33]. E. Wilson (1808) отмечал только pemphigus acutus, pemphigus chronicus и pemphigus ganarenosus. Таким образом, к началу II половины ХIX в. существовало до 97 форм пузырчатки, основным клинико-морфологическим признаком которых являлся пузырь [33].

В 1830 г. P. Casenave описал эксфолиативную форму пузырчатки (pemphigus foliaceus), а в 1860 г. F. Hebra выделил две формы истинной пузырчатки — pemphigus vulgaris и pemphigus foliaceus. Он отмечал тяжелое течение pemphigus foliaceus, всегда приводящее к гибели больного. Это было связано с тотальной отслойкой эпидермиса далеко за пределами первоначального очага поражения, обнаженной красной, мокнущей поверхностью сосочкового слоя дермы. Напротив, pemphigus vulgaris, по мнению F. Hebra, может иметь полную эпителизацию эрозий, возникших на месте пузырных высыпаний, и в ряде случаев заканчиваться выздоровлением [6, 7]. I. Neumann (1876) представил описание третьей клинической формы пузырчатки — pemphigus vegetans.

H. Auspitz (1881) ввел понятие об акантолитических пузырях, главной причиной которых является нарушение прочности эпителия в результате воздействия внутренних или внешних действующих причин. В своей работе он обратил внимание на локализацию пузырей в мальпигиевом слое, над базальным слоем, но не под роговым, отсутствие выраженной воспалительной реакции в начале заболевания, а также выделил заболевания, при которых образование пузырей носило только воспалительный характер [43].

Представители Венской школы во главе с F. Hebra (1876) и M. Kaposi (1896) не признавали pemphigus acutus как острую форму истинной пузырчатки.

M. Kaposi высказывал мысль о том, что все формы пузырчатки могут трансформироваться одна в другую [7, 33, 54, 57]. Почти через 200 лет это наблюдение было обосновано и подтверждено результатами иммунологических исследований.

В 1884 г. L. Duhring выделил из группы пузырчатки герпетиформный дерматит как самостоятельное заболевание, характеризующееся полиморфизмом сыпи.

В 1886 г. П.В. Никольский впервые описал важнейший диагностический признак пузырчатки — симптом отслоения эпидермиса (рис. 1) [15].

Петр Васильевич Никольский (1858—1940) родился 1 сентября 1858 г. в Усмани Тамбовской губернии в семье священника. После окончания Тамбовской духовной семинарии «по первому разряду» в 1877 г. он поступил на медицинский факультет Московского университета, а в следующем году перевелся на II курс медицинского факультета Киевского университета им. Святого Владимира, который и окончил со степенью «лекаря с отличием» в 1884 г. После окончания ординатуры при «клиническом отделении накожных и сифилитических болезней» на базе сыпного отделения Киевского военного госпиталя по представлению проф. М.И. Стуковенкова был избран факультетом в стипендиаты сроком на 3 года для приготовления к профессорскому званию. В 1896 г. П.В. Никольский защитил докторскую диссертацию на тему «Материалы по изучению pemphigus fоliaceus Cazenavi», в которой впервые представил описание механической отслойки эпидермиса при пузырчатке [3, 26].

В январе 1894 г. на V съезде русских врачей П.В. Никольским было представлено сообщение о механически вызываемом отделении рогового слоя эпидермиса у больных листовидной пузырчаткой [3, 15]. Его доклад на съезде русских врачей в 1898 г. был опубликован в журнале «Bul. de la socie’te france de derm. et de syph.». В 1900 г. на III конгрессе дерматологов в Париже П.В. Никольский продемонстрировал симптом механической отслойки эпидермиса на видимо неизмененной коже.

В 1899 г. П.В. Никольский заведовал клиникой дерматологии Варшавского университета. В 1915 г., во время Первой Мировой войны, медицинский факультет Варшавского университета был эвакуирован в Ростов-на-Дону, где П.В. Никольский до 1930 г. заведовал кафедрой дерматовенерологии.

В своей докторской диссертации и последующих руководствах «Болезни кожи» (1923, 1927, 1930) П.В. Никольский описывал два варианта симптома, характерного для пузырчатки: «Pemphigus foliaceus Cazenavi (описан Казенавом в 1844 г.) характеризуется малонапряженными пузырямис вяломорщинистой покрышкой, слоистыми пузырями и корками, подобными слоеному тесту или облаткам, отсутствием совершенной регенерации, эпидермиса на раз пораженных местах и, особенно, по моим наблюдениям, ослаблением связи между слоями эпидермиса (междуроговым и зернистым слоем) на всей поверхности кожи, даже в промежутках между пузырями и ссадинами, на участках по виду совершенно здоровых. Это последнее свойство кожи обнаруживается двумя способами: 1) при потягивании за разорванную покрышку пузыря можно удалятьроговой покров на далекое пространство, даже на коже, по виду совершенно здоровой; 2) при трении здоровой по виду кожи роговой слой легко сходит, обнажая едва влажную поверхность подлежащего (зернистого) слоя. Благодаря тому же свойству при pemph. foliaceusполучаются ссадины не только на местах разорвавшихся пузырей, как это бывает при pemph. vulgaris и pemph. vegetans, но и на таких местах, где никогда не было пузырей, так как достаточно небольшого трения (при движении в постели, при ходьбе, при чесании),чтобы получить большую отслойку рогового покрова. Поэтому при описываемой форме обнажения кожи достигают особенно больших размеров. Ослабление связи между роговым и зернистым слоями нередко удается определить уже в начальном периоде болезни, когдавысыпание пузырьков еще самое ничтожное и ограниченное. Поэтому естественно допустить, что именно это свойство кожи является главным изменением, на фоне которого развертывается вся пестрая картина болезни. Описанные формы, по заявлению некоторых авторов, могутпереходить одна в другую. Так, pemph. vulgaris и pemph. vegetans могут перейти в pemph. foliaceus».

П.В. Никольский не только представил описание «механического» симптома при рemphigus foliaceus, но и обосновал этот симптом: «Pemphigus вообще имеет своим начальным изменением ослабление связи между пластами эпидермиса, то на ограниченных участках, на которых иобразуются пузыри, то, при высшей степени ослабления, по всей поверхности кожи, причем, кроме пузырей и происходящих из них ссадин, образуются ссадины и на участках по виду здоровых, но где роговой пласт уже слабо связан с подлежащею тканью». Ученый считал, что в основесимптома лежит keratolysis universalis.

Не менее важная заслуга П.В. Никольского — одного из основоположников психодерматологии, — выявление провоцирующих факторов пузырчатки. В своем исследовании он обнаружил связь между психическим состоянием больного и течение пузырчатки: «...не всегда бывает мало заметноеначало болезни. Иногда, наоборот, оно бывает бурным, что случается, если началу болезни предшествуют какие-либо сильные влияния психические (аффекты) или физические (простуда)».

В 1926 г. F. Senear и B. Usher описали синдром, при котором сочетались симптомы красной волчанки и пузырчатки. Новая клиническая форма была названа эритематозной или себорейной пузырчаткой (синдром Сенира—Ашера).

В 1932 г. С.Т. Павлов продемонстрировал, что «явления акантолиза обнаруживаются и на участках совершенно здоровой кожи, что и обуславливает образование на них симптома Никольского»(рис. 2) [16—18].

В 1933 г. в немецком журнале «Archiv fur Dermatologie und Syphilis» С.Т. Павлов опубликовал статью «To Essence of Nikolski's Phenomenon in Pemphigus Foliaceus» («К вопросу о сущности феномена Никольского при листовидной пузырчатке»; рис. 3).

В своей работе он впервые описал патогистологическую основу симптома Никольского, представил описание своеобразно измененных клеток шиповатого слоя, получивших в дальнейшем название акантолитических клеток. Рассуждения автора о «так называемых акантолитических пузырях», о сущности акантолиза представляют научный интерес и в настоящее время. С.Т. Павлов также отметил, что «на основании данных других исследователей и собственных отдельных наблюдений мы можем отметить, что феномен Никольского иногда наблюдается и при других заболеваниях…,в то время как при листовидной пузырчатке эти наблюдения являются правилом».

Методика обнаружения акантолитических клеток была разработана в 1948 г. A. Tzank и R. Aron-Brunetiere. Акантолитические клетки, которые по имени автора иногда стали называть «клетками Тцанка», предлагалось получать с поверхности эрозий с помощью соскоба скальпелем (рис.4) [70].

Н.Д. Шеклаков (1960) в клиническом течении пузырчатки выделил три фазы и в зависимости от фазы предложил цитологическую диагностику заболевания [19, 24, 32]. Согласно исследованиям Н.Д. Шеклакова, в начальной фазе, предшествующей рецидиву после ремиссии, при цитологическом исследовании преобладают неизмененные эпителиальные клетки, но обнаруживаются и клетки с крупными ядрами и небольшим количеством цитоплазмы (так называемые переходные формы). У большинства больных также обнаруживаются одиночные акантолитические клетки или их небольшие скопления. В фазе рецидива появляются сплошные «пласты», состоящие из акантолитических клеток; наблюдаются гигантские акантолитические клетки, «чудовищные» и многоядерные. В период преимущественной эпителизации количество акантолитических клеток уменьшается, отсутствуют «чудовищные» и многоядерные клетки, появляются переходные формы и клетки нормального эпителия.

На V Всесоюзном съезде дерматовенерологов (1959) С.Т. Павлов и В.И. Самцов представили глубокий анализ клинических форм пузырчатки: «Не подлежит сомнению, что центральным звеном всей группы буллезных дерматозов являются те заболевания, которые издавна, исторически,принято называть пузырчаткой в трех ее разновидностях: вульгарной, вегетирующей и листовидной. Общность этих трех форм, вследствие перехода одной в другую, одинаковой морфологической основы и ряда других признаков…ни у кого не вызывает сомнений». Авторы обосновалиобщие признаки разных клинических форм пузырчатки: «Общими данными, характеризующими все три формы пузырчатки, являются: 1) мономорфность буллезного поражения кожи с последующим развитием лишь эволюционного полиморфизма; 2) интраэпителиальное расположениеполости пузырей, образующихся вследствие явлений акантолиза. Последний устанавливается путем гистологического исследования биопсированных свежих пузырей или путем цитодиагностики по Тцанку…; 3) третьей особенностью, присущей всем трем формам пузырчатки,является исключительно плохой прогноз…» [18].

При детальном анализе разных форм пузырчатки С.Т. Павлов и В.И. Самцов отметили, что при вульгарной пузырчатке симптом Никольского «выявляется …обычно не в начальном периоде, а лишь в периоде полного развития заболевания», а при синдроме Сенира—Ашера — «непостоянно и своеобразно». В своем труде ученые подтвердили наличие на участках видимо здоровой кожи при рemphigus foliaceus акантолиза, который обусловливает симптом Никольского, сопоставили результаты гистологических и цитологических исследований. Авторы высказали и обосновали предположение о том, что синдром Сенира—Ашера (себорейная, или эритематозная пузырчатка) является «своеобразной абортивной формой листовидной пузырчатки». В настоящее время это предположение подтверждено результатами исследований на уровне десмоглеинов, и себорейная или эритематозная пузырчатка рассматривается как малая форма листовидной (рис. 5) [38—40, 48, 56].

Также на V Всесоюзном съезде дерматовенерологов было высказано предположение о роли вирусов в возникновении пузырчатки [1, 34]. Однако это предположение до настоящего времени не получило подтверждения.

G. Asbo-Hansen (1960) представил описание симптома при пузырчатке, суть которого заключается в увеличении площади пузыря при надавливании на его покрышку. Однако он не является патогномоничным для истинной пузырчатки и вызывается как при внутриэпидермальном расположении пузырей, так и при их субэпидермальной локализации. Ученый наблюдал его при пузырчатке, буллезном пемфигоиде Левера, лекарственной буллезной экзантеме и эмболической гангрене [42].

Н.Д. Шеклаков (1961) обратил внимание на то, что на стадии обострения пузырчатки крупные пузыри под тяжестью экссудата могут принимать грушевидную форму. Это было описано им как «симптом груши» (рис. 6) [19, 27, 33].

Очевидно, что клинические, цитологические и гистологические изменения не всегда позволяют поставить окончательный диагноз при пузырчатке. Актуальным в диагностике и дифференциальной диагностике является метод флюоресцирующих антител, который был предложен А. Coons и соавт. [51, 71] и нашел широкое применение в науке и практике. В дерматологии основные исследования проводились при эритематозе, склеродермии, пузырчатке, буллезном пемфигоиде [5, 23, 25, 28, 30, 35—37, 44—46, 52]. Непрямым методом иммунофлюоресценции E. Beutner и R. Jordon (1964) в сыворотке больных вульгарной пузырчаткой были обнаружены антитела, направленные к антигенным компонентам межклеточной склеивающей субстанции шиповатого слоя. Это наблюдение позволило предположить аутоиммунный механизм развития болезни, определить диагностическую и прогностическую ценность этого метода. Результаты дальнейших научных исследований подтвердили это предположение [5, 23, 25, 28, 44, 45, 49, 50]. В настоящее время диагностическая и прогностическая ценность реакции прямой и непрямой иммунофлюоресценции не подвергается сомнению [11, 29].

E. Witebsky (1965) на следующий год после публикации E.H. Beutner и R.E. Jordon разработал признаки аутоиммунных заболеваний: 1) обнаружение в сыворотке циркулирующих антител или антител, фиксированных в тканях; 2) выделение специфического антигена, к которому направлены эти антитела; 3) получение антител к этому антигену в эксперименте; 4) обнаружение патологических изменений соответствующей ткани активно сенсибилизированного животного, сходных или идентичных изменениям при заболевании человека.

Таким образом, аутоиммунный механизм развития пузырчатки был определен окончательно и начался новый, «иммунологический» этап в исследовании патогенеза пузырчатки.

Согласно результатам современных исследований, уровень акантолиза при разных формах истинной пузырчатки объясняется расположением десмоглеина 1 и 3 (Дсг3 и Дсг1) в эпидермисе кожи и эпителии слизистой оболочки полости рта [38—40, 48, 56, 60]. М. Amagai [40] предложил десмоглеин-компенсаторную теорию образования пузырей при пузырчатке, объясняющую клинические особенности разных форм заболевания с учетом расположения Дсг3 и Дсг1 в эпидермисе кожи и эпителии слизистой оболочки полости рта (см. рис. 5). A. Lanza и соавт. [58] показали, что сывороточные анти-Дсг1 антитела препятствуют образованию новых десмосом, а не напрямую нарушают Дсг1-содержащие связи, когда стабильные контакты уже сформированы.

В конце 90-х годов прошлого века активно началось исследование генетической предрасположенности к истинной аутоиммунной пузырчатке, так как было отмечено повышение частоты заболеваемости данной патологией у жителей средиземноморья, преимущественно у евреев Ашкенази [63].

В настоящее время вопрос о связи истинной аутоиммунной пузырчатки с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости не подвергается сомнению. Однако в исследованиях, проведенных в разных странах, получены разные результаты. Установлено, что в Европе у больных истинной пузырчаткой обнаруживают аллели НLA-DR4 (DRB1*0402, *0406) и DR14 (DRB1*1401, *1405); в Японии — аллели HLA-B15, включая аллели B*1507; в Турции — HLA-B35, B44, CW4, DR4, DR14, DQ4, DQ8 [47, 59, 62].

На протяжении всей истории изучения заболевания продолжается описание новых клинических форм истинной пузырчатки с последующим пересмотром классификации данной патологии.

Предположение о связи синдрома Сенир—Ашера со злокачественными опухолями высказывал A. Tzanck [70] при описании методики цитологического исследования. Его предположение клинически обосновали Н.С. Потекаев и соавт. [22] в статье «Злокачественные новообразования и везикуло-буллезные дерматозы» (только в отношении синдрома Сенир-Ашера, но и других форм пузырчатки). G. Аnhalt и соавт. [41] на основании результатов клинико-патоморфологических и гистохимических исследований выделили паранеопластическую пузырчатку как особую форму пузырчатки. S. Jablonska и соавт. [55, 56] представили описание герпетиформной пузырчатки. В 80-90-е годы прошлого века в группу истинной пузырчатки были включены IgA-пемфигус и нейтрофильный IgA-дерматоз [68]. Лекарственно-индуцированный пемфигус был выделен в самостоятельную группу, так как было установлено, что провоцирующими факторами истинной пузырчатки могут являться D-пеницилламин, каптоприл, фуросемид, фенацетин, пенициллин, тиопронин и препараты сульфонового ряда, например, дапсон [12, 60].

До середины XX в. все случаи истинной пузырчаткой заканчивались летальным исходом. Так, Р.С. Брауде и соавт. [2] на основании изучения 20-летнего материала, собранного в больнице им. Т.В. Короленко, пришли к выводу, что больные пузырчаткой погибали в течение от 1,5 мес до 2 лет. Новая эра в лечении пузырчатки началась 09.05.1950 г., когда на заседании Лос-Анджелесского дерматологического общества B. Newman и F. Feldman [64] сделали сообщение об успешном лечении кортизоном больного вегетирующей пузырчаткой. В июне того же года G. Thorn и соавт. [69] использовали в терапии больного вульгарной пузырчатки адренокортикотропный гормон — АКТГ (кортикотропин) и кортизон. В отечественной литературе первые сообщения об успешном применении АКТГ и кортизона принадлежат Ф.Н. Гринчару и Л.Е. Егоровой (1955), Н.Н. Колоколовой и Г.Я. Шараповой (1955) [4, 8]. Однако широкого применения при лечении больных АКТГ не получило. В 50—60-е годы прошлого века появилось много сообщений о высокой терапевтической активности преднизолона и преднизона по сравнению с кортизоном и АКТГ [53, 61, 65—67]. Первыми из отечественных исследователей сообщение об успешных результатах лечения истинной пузырчатки преднизолоном опубликовали М.И. Пер и А.Л. Машкиллейсон (1958; рис. 7)

Таким образом, пузырчатка является самым тяжелым дерматозом, а ее диагностика и лечение представляют значительные трудности в практике дерматолога.