Антицитокиновая терапия псориаза

Лечение псориаза и псориатического артрита имеет большое медико-социальное значение в связи со значительной распространенностью и увеличением числа тяжелых форм заболевания, существенно снижающих качество жизни и являющихся причинами инвалидности больных [1—3].

В настоящее время иммунной системе отводится одна из ведущих ролей в патогенезе псориаза и псориатического артрита. При этом основными положениями иммунопатогенеза псориаза как аутоиммунного заболевания является формирование ложной сети взаимодействий цитокинов совместно с воспалительными клетками и кератиноцитами после соответствующих сигналов [3—5]. Иммунопатогенез псориаза — ряд стадий, приводящих к изменению иммуноцитов и включающих различные сигналы, в результате которых бессимптомная кожа больного псориазом превращается в псориатические бляшки, и появляются изменения в суставах [1, 6—8].

В последнее время все большее значение в патогенезе псориаза придается провоспалительному цитокину α-фактору некроза опухоли (α-ФНО). α-ФНО человека представляет собой белок молекулярной массы около 18 кД, который является в основном эндогенным медиатором воспалительной реакции организма. Источником α-ФНО служат макрофаги, моноциты, Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, кератиноциты и некоторые другие клетки. Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, принимающих участие в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток организма, а с другой — выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях. Биологическая активность α-ФНО опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 кД (I типа или СD120a) и 75 кД (II типа или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам I типа и выявляются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки, фибробласты, кератиноциты и др. Связывание α-ФНО с соответствующими рецепторами способствует активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и вызывают апоптоз. Высокие концентрации α-ФНО в сыворотке крови обнаруживаются при вирусных и бактериальных инфекциях, а также глистных инвазиях. Кроме того, доказано участие фактора в патогенезе септического шока, реакции отторжения трансплантатов и некоторых аутоиммунных заболеваниях. В настоящее время считается признанным ключевое значение α-ФНО в инициации воспаления и развитии иммунных реакций, при которых задействованы клетки мононуклеарного ряда.

Многие авторы считают α-ФНО основным цитокином иммунных механизмов, лежащих в основе псориатического повреждения. α-ФНО по-разному действует на клетки, благодаря модуляции экспрессии генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов клеточной поверхности и белков острой фазы воспаления, участвует в воспалении и апоптозе. α-ФНО усиливает продукцию провоспалительных молекул, в частности интерлейкинов (ИЛ) -1, -6, -8, NF-kВ, вазоактивного интестинального пептида и молекул адгезии, таких как молекулы межклеточной адгезии 1-го типа, Р-селектин, Е-селектин, увеличивает экспрессию молекул адгезии на кератиноцитах, типичных для псориатического повреждения, и усиливает продукцию кератиноцитами ИЛ-6, который еще более увеличивает пролиферацию кератиноцитов, и ИЛ-8, который содействует аккумуляции гранулоцитов. Данные многих исследований [7—12] свидетельствуют об усилении секреции α-ФНО в прогрессирующую стадию псориаза и значительное его снижение в стадию регресса. Таким образом, увеличение уровня всех форм данного цитокина является одним из основополагающих звеньев иммунопатогенеза данного заболевания, включающего целый ряд стадий, приводящих к изменениям на коже и в суставах.

Поражение суставов при псориазе может иметь различные формы: от легких артралгий без анатомических изменений в суставном аппарате до тяжелых деформирующих поражений, завершающихся анкилозами. Псориатическая артропатия может протекать как доброкачественно по типу олигоартрита, так и в виде полиартрита (вплоть до тяжелых деструктивных форм). Псориатический артрит чаще возникает одновременно с кожными высыпаниями или несколько позже, но может также задолго предшествовать кожным изменениям. В 80% случаев наблюдается одновременное обострение кожных и суставных изменений. Считается, что при обычном псориазе клинически обнаруживаемые изменения в суставах наблюдаются примерно у 5—7 % больных [1, 7, 9, 13].

В настоящее время дерматологи и ревматологи располагают лекарственным арсеналом средств для лечения как псориаза, так и псориатического артрита: цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства, а также все шире используемые биологические средства.

К биологическим (антицитокиновым) препаратам относятся белковые вещества, полученные путем генной инженерии. Одним из таких препаратов является инфликсимаб, который представляет собой химерные IgG1 моноклональные антитела, на 75% состоящие из белка человека, на 25% — из мышиного. Мышиный фрагмент содержит место связывания α-ФНО, в то время как человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции. Препарат соединяется с растворимым и связанным с мембранами α-ФНО, а также ингибирует многие из биологических эффектов α-ФНО. Эти антитела обладают высокими сродством и специфичностью при связывании α-ФНО человека, что уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы. Препарат после индукционного курса (3 инфузии) вводится каждые 8 нед, что, несомненно, повышает переносимость данного вида терапии [3, 8, 11].

Приводим наше клиническое наблюдение.

Пациент П., 1944 г. рождения, инвалид I группы, наблюдается в КВД №15 Москвы с 2005 г. с диагнозом: распространенный псориаз. Псориатический артрит. Сопутствующие заболевания: ИБС, кардиосклероз, НК I, гипертоническая болезнь II, хронический гастрит, нарушение толерантности к глюкозе. Страдает псориазом более 45 лет. Течение заболевания непрерывно рецидивирующее, с обострениями до 4 раз в год, сопровождающимися обострениями суставными процесса с выраженным болевым синдромом, деформацией и резким ограничением в подвижности крупных и мелких суставов. К стандартной терапии как кожный, так и суставной процессы крайне торпидны, периоды ремиссии очень короткие. Неоднократно получал лечение амбулаторно, в ходе которого проводилась дезинтоксикационная терапия, применялись гепатопротекторы, антигистаминные препараты, наружно — глюкокортикоидные мази, 2% салициловая мазь, в условиях стационара — метотрексат, преднизолон, дипроспан с кратковременным нестойким положительным эффектом.

С 2008 г. пациенту был назначен курс антицитокиновой терапии препаратом инфликсимаб. Уже после 1-й инфузии препарата наблюдался выраженный положительный эффект с полным регрессом кожного процесса, болезненность, скованность отечность в суставах значительно уменьшились (см. рисунок, а—г).

В дальнейшем проводилась терапия данным препаратом каждые 8 нед, нежелательных явлений зарегистрировано не было. В феврале 2010 г. пациент почувствовал сильные боли в II пальце правой стопы, после консультации хирурга был констатирован остеомиелит и дано направление в хирургический стационар, где была проведена экзартикуляция пораженного пальца. В дальнейшем введение инфликсимаба продолжали с выраженным положительным эффектом, однако после 15-й инфузии было зафиксировано появление на коже нижних конечностей множественных язвенных дефектов округлой формы с ровными краями, с некротической коркой на поверхности, сопровождающимися выраженными болями, которые были расценены как проявления некротически-язвенного васкулита (см. рисунок, д, е).

При иммунологическом обследовании выявлены следующие нарушения: увеличение абсолютных показателей Т-клеточного звена иммунитета на фоне значительного лейкоцитоза, повышение содержания естественных клеток-киллеров, Т-киллерных лимфоцитов, активированных по антигену HLA-DR Е-лимфоцитов и других лимфоидных элементов. Относительное число T-лимфоцитов немного снижено. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов M, G и уровень общего сывороточного IgE — выше физиологической нормы. Биохимический и клинические анализы крови без значимых изменений, в клиническом анализе мочи — лейкоцитурия. При ультразвуковом исследовании выявлены признаки дистонии желчевыводящих путей по смешанному типу, хронического панкреатита (ремиссия), диффузно-фиброзных изменений в почках, полипоза мочевого пузыря, доброкачественной гиперплазии предстательной железы II стадии.

В связи с появлением на коже описанных элементов, а также ввиду того, что со слов больного любое повреждение кожи у него в последнее время приводило к воспалению и нагноению и было им связано c применением инфликсимаба, пациент отказался от дальнейшего проведения антицитокиновой терапии.

В настоящее время в схеме лечения псориаза и псориатического артрита антицитокиновая терапия, бесспорно, является современной и передовой, с успехом, может применяться у большинства пациентов, значительно улучшая их качество жизни. Тем не менее возможно развитие более редких и достаточно тяжелых нежелательных явлений, помимо туберкулеза, пневмоний и других оппортунистических инфекций, широко описанных в литературе, что требует разбора и клинического анализа каждого случая побочной реакции для выработки более тонкой стратегии ведения таких больных.