Прогностическая ценность шкал оценки хирургического риска у больных злокачественными опухолями легкого центральной локализации

Хирургическое вмешательство является основным методом лечения злокачественных опухолей легкого при I—IIIA стадиях заболевания [1, 2]. Несмотря на достигнутый прогресс в развитии малоинвазивных технологий и периоперационном ведении пациентов, 30-дневная летальность после анатомической резекции легкого составляет 1,5—4%, а частота послеоперационных осложнений достигает 30—50% [3, 4].

Для предоперационной стратификации риска развития осложнений и летальности в торакальной хирургии предложен ряд прогностических шкал. Среди наиболее широко применяемых: Eurolung I и Eurolung II [5], Thoracoscore [6], SABCIP [7], ESOS [8], а также отечественная шкала А.М. Петрунькина [9]. Перечисленные модели создавались на гетерогенных выборках пациентов с акцентом на функциональные показатели и общую коморбидность, без выделения клинико-анатомической формы опухоли легкого.

Злокачественные опухоли легких центральной локализации нередко требуют выполнения реконструктивных бронхопластических и ангиопластических вмешательств и представляет особую хирургическую проблему: анатомическая сложность операции, риск нарушения васкуляризации бронхиального анастомоза и более высокая частота осложнений принципиально изменяют профиль периоперационного риска [10]. Вопрос о сохранении прогностической эффективности существующих шкал в этой группе пациентов остается малоизученным.

Цель исследования — оценить прогностическую значимость современных шкал операционного риска у больных злокачественными опухолями легкого в зависимости от ее локализации, а также выявить независимые предикторы 30-дневной летальности.

В ретроспективное одноцентровое когортное исследование включены данные клинического обследования и лечения 511 пациентов, прооперированных по поводу злокачественной опухоли легкого в условиях одного лечебного учреждения в период с 2014 по 2025 г.

Критерии включения: первичные злокачественные опухоли легких; анатомическая резекция легкого (удалено не менее 3 сегментов легкого).

Критерии исключения: мелкоклеточный рак легкого; метастатические опухоли легких; симультанные оперативные вмешательства; синхронные злокачественные опухоли легких.

В зависимости от расположения опухоли пациенты разделены на две группы: с центральными опухолями (n=148; 29,0%) и с периферическими опухолями (n=363; 71,0%). Центральной считалась опухоль, исходящая из сегментарного, долевого, промежуточного или главного бронха либо вовлекающая их по данным КТ и/или фибробронхоскопии [11].

Основными оцениваемыми исходами являлись: 30-дневная послеоперационная летальность и развитие послеоперационных осложнений. Осложнения классифицированы по шкале Clavien—Dindo: малые — I—IIIa степени; большие — IIIb—V степени [12].

Отнесение осложнений IIIa степени к категории малых требует специального обоснования применительно к данной когорте. Согласно классификации Clavien—Dindo IIIa степень включает в том числе эндоскопические вмешательства в послеоперационном периоде, выполненные под местной анестезией. В хирургической практике это, как правило, соответствует лечебным процедурам по поводу резвившегося осложнения. Однако у пациентов, перенесших бронхопластические резекции по поводу опухолей легкого центральной локализации, фибробронхоскопия в раннем послеоперационном периоде носит преимущественно плановый санационно-диагностический характер: она проводится для визуальной оценки состояния бронхиального анастомоза, контроля его заживления и санации трахеобронхиального дерева, вне зависимости от наличия клинических признаков осложнения. Такие бронхоскопии являются стандартным протокольным элементом ведения больных после бронхопластических вмешательств в нашем учреждении и не отражают истинного осложненного послеоперационного течения. Включение данных процедур в категорию больших осложнений привело бы к систематическому завышению этого показателя именно в группе центральных опухолей, искажая сравнительный анализ. В связи с этим IIIa степень в настоящем исследовании отнесена к малым осложнениям; к большим осложнениям отнесены исключительно осложнения IIIb—V степени, потребовавшие хирургического вмешательства под общей анестезией либо сопровождавшиеся критической дисфункцией органов или смертью.

В исследовании оценивали следующие прогностические шкалы: Eurolung I, Eurolung II и Modified Eurolung II, Thoracoscore, SABCIP, ESOS, шкалу А.М. Петрунькина. Каждую шкалу рассчитывали по оригинальным алгоритмам с использованием данных, полученных перед операцией [5—9, 13, 14].

Диагностическую эффективность шкал оценивали методом ROC-анализа в общей выборке пациентов (n=511): рассчитывали площадь под кривой (AUC) и 95% доверительный интервал (ДИ). Для каждой шкалы оптимальное пороговое значение (cut-off) определяли по максимальному значению индекса Юдена (J = чувствительность + специфичность − 1) на координатах ROC-кривой, построенной в общей выборке. Это пороговое значение применяли в качестве единого фиксированного критерия при последующем анализе всех трех групп: общей выборки, пациентов с центральными опухолями и пациентов с периферическими опухолями. В каждой из групп при данном фиксированном пороге рассчитывались чувствительность, специфичность, общая точность, прогностическая ценность положительного и отрицательного ответа. Использование единого порога обеспечивало сопоставимость результатов между группами; вместе с тем значения чувствительности и специфичности в подгруппах отражают диагностическую эффективность шкалы при пороге, оптимизированном для общей популяции, а не для конкретной подгруппы. Это обусловливает различие показателей между группами: в частности, у пациентов с центральными опухолями, имеющих, как правило, более высокие баллы по шкалам, тот же cut-off приводит к увеличению числа ложноположительных результатов и, соответственно, к снижению специфичности. Калибровочный анализ проводили путем сопоставления прогнозируемой и наблюдаемой летальности по децилям риска. Шкалу А.М. Петрунькина в связи с бинарным характером не подвергали ROC-анализу и оценивали только по таблицам сопряженности.

Факторы риска послеоперационных осложнений и 30-дневной летальности выявляли с помощью бинарного логистического регрессионного анализа (univariate, затем multivariable). В многофакторную модель включали переменные, достигшие статистической значимости в однофакторном анализе (p<0,05), при условии их доступности для дооперационной оценки. Непрерывный показатель объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁, %) был преобразован в бинарную переменную на основании результатов ROC-анализа с использованием индекса Юдена.

Статистическую обработку данных выполнили с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics 26.0. Количественные данные с нормальным распределением представлены в виде M±SD, с ненормальным распределением — в виде медианы и межквартильного интервала: Me (Q₁—Q₃). Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

За анализируемый период 30-дневная летальность составила 2,3% (12/511). Все случаи смерти зарегистрированы у пациентов мужского пола с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Послеоперационные осложнения развились у 169 (33,1%) пациентов; из них большие осложнения (Clavien—Dindo IIIb—V) зарегистрированы у 28 (5,5%) больных.

В общей выборке наилучшей дискриминационной способностью в отношении 30-дневной летальности обладала шкала Eurolung II (AUC=0,857; 95% ДИ 0,760—0,954; p<0,001; cut-off=3,5), за ней следуют Modified Eurolung II (AUC=0,812; cut-off=5,5), SABCIP (AUC=0,806; cut-off=0,0035) и Thoracoscore (AUC=0,767; cut-off=0,025). Умеренная дискриминационная способность зафиксирована для ESOS (AUC=0,706; cut-off=0,015). Все пороговые значения определены по индексу Юдена в общей выборке и применялись фиксированно при расчете показателей в подгруппах (табл. 1). При раздельном анализе по локализации опухоли установлено закономерное снижение AUC у пациентов с центральными опухолями: для Eurolung II — до 0,729 (p=0,042), для Modified Eurolung II — до 0,695, для Thoracoscore — до 0,663, для SABCIP — до 0,581 (см. табл. 1).

Таблица 1.Сравнительная прогностическая ценность шкал оценки риска летальности в зависимости от локализации опухоли

Последний показатель фактически соответствует случайной классификации (AUC ≤0,6). Исключение составляет шкала ESOS, которая в подгруппе центральных опухолей демонстрировала сопоставимый с общей выборкой уровень AUC (0,719 против 0,706).

Напротив, у пациентов с периферическими опухолями все шкалы сохраняли высокую дискриминационную способность: AUC для Eurolung II составил 0,918, для SABCIP — 0,890, для Thoracoscore — 0,831.

Сравнительная дискриминационная способность всех исследованных шкал в зависимости от локализации опухоли представлена на рисунке.

Рис.Сравнительная дискриминационная способность шкал прогнозирования послеоперационной летальности (AUC) в зависимости от локализации опухолевого процесса.

Отчетливо прослеживается следующая закономерность: красные столбцы (центральные опухоли) для каждой шкалы расположены ниже соответствующих синих столбцов (вся выборка) и зеленых столбцов (периферические опухоли), а для шкалы SABCIP при центральных опухолях значение AUC (0,581) вплотную приближается к линии случайной классификации (0,5).

Характерной особенностью всех шкал при центральных опухолях являлось снижение специфичности при сохранении относительно высокой чувствительности (табл. 2).

Таблица 2.Показатели диагностической эффективности шкал у пациентов с центральными опухолями легкого

Примечание. Показатели рассчитаны при едином cut-off, определенном по индексу Юдена в общей выборке. ПЦПО — прогностическая ценность положительного ответа; ПЦОО — прогностическая ценность отрицательного ответа.

Специфичность шкалы Eurolung II при центральных опухолях составила 55,4% против 84,7% при периферических; для Thoracoscore — 38,4% против 58,5%; для SABCIP — 39,1% против 79,9%. Это указывает на систематическую гипердиагностику риска в данной подгруппе с высоким числом ложноположительных прогнозов.

Аналогичная тенденция выявлена и для шкалы Eurolung I. У пациентов с центральными опухолями легких AUC составила 0,645 (95% ДИ 0,552—0,739), специфичность — 18,5%, общая точность — 46,7%; при периферических опухолях данные показатели составили 0,718, 74,6% и 69,4% соответственно. Шкала риска осложнений у пациентов ≥75 лет при центральных опухолях не продемонстрировала статистически значимой дискриминационной способности (AUC=0,413; 95% ДИ 0,102—0,723), что исключает ее применение в данной группе.

Регрессионный анализ проводился в общей выборке пациентов с целью максимально полного охвата потенциально значимых предикторов. С учетом клинической неоднородности послеоперационных осложнений последние стратифицированы в соответствии с классификацией Clavien—Dindo на малые (I—IIIa) и большие (IIIb—V) и анализировались раздельно.

Малые осложнения. Структура предикторов малых осложнений определялась преимущественно исходным клинико-функциональным состоянием пациента. Значимыми факторами явились: мужской пол (ОШ=2,20; 95% ДИ 1,45—3,34; p<0,001), возраст (ОШ=1,024; 95% ДИ 1,005—1,044; p=0,012), стаж курения (ОШ=1,017; 95% ДИ 1,008—1,026; p<0,001), снижение ИМТ (ОШ=0,947; 95% ДИ 0,913—0,983; p=0,004), индекс коморбидности Чарлсон (ОШ=1,180; 95% ДИ 1,079—1,290; p<0,001), хроническая обструктивная болезнь легких (ОШ=2,266; 95% ДИ 1,514—3,391; p<0,001), сердечно-сосудистые заболевания (ОШ=2,086; 95% ДИ 1,410—3,087; p<0,001). Функциональные предикторы: ОФВ₁% (ОШ=0,990; 95% ДИ 0,982—0,998; p=0,013), предсказанный послеоперационный (ппо) ОФВ₁% (ОШ=0,983; 95% ДИ 0,973—0,993; p=0,001), индекс Тиффно (ОШ=0,979; 95% ДИ 0,967—0,992; p=0,001). Из интраоперационных факторов значимость показали: эмфизематозные изменения в легких (ОШ=2,951; 95% ДИ 1,996—4,363; p<0,001), необходимость выполнения пневмолиза (ОШ=2,477; 95% ДИ 1,628—3,768; p<0,001), нижняя билобэктомия (ОШ=2,468; 95% ДИ 1,046—5,823; p=0,039), продолжительность операции (ОШ=1,003; 95% ДИ 1,000—1,005; p=0,042). Принципиально важно, что центральная локализация опухоли не достигла статистической значимости для малых осложнений (ОШ=1,249; 95% ДИ 0,828–1,885; p=0,289).

Большие осложнения. Структура факторов риска больших осложнений качественно отличалась от малых. На первый план выходили параметры опухолевого процесса и его локализация. Наиболее значимым предиктором явилась центральная локализация опухоли (ОШ=2,604; 95% ДИ 1,209—5,609; p=0,014) — тот же фактор, который не был значим для малых осложнений. Дополнительно значимыми оказались: мужской пол (ОШ=8,55; 95% ДИ 2,01—37,04; p=0,004), стаж курения (ОШ=1,034; 95% ДИ 1,015—1,054; p<0,001), сердечно-сосудистые заболевания (ОШ=2,429; 95% ДИ 1,049—5,620; p=0,038), ОФВ₁% (ОШ=0,977; 95% ДИ 0,964—0,991; p=0,001), ппоОФВ₁% (ОШ=0,959; 95% ДИ 0,939—0,980; p<0,001), стадия pTNM (ОШ=1,847; 95% ДИ 1,227—2,781; p=0,003), размер опухоли (ОШ=1,020; 95% ДИ 1,002—1,038; p=0,028), продолжительность операции (ОШ=1,007; 95% ДИ 1,002—1,011; p=0,003), кровопотеря (ОШ=1,001; 95% ДИ 1,000—1,002; p=0,022), необходимость выполнения пневмолиза (ОШ=3,274; 95% ДИ 1,516—7,073; p=0,003), снижение уровня общего белка (ОШ=0,953; 95% ДИ 0,922—0,985; p=0,004), выраженность его послеоперационного падения (ОШ=1,050; 95% ДИ 1,024—1,077; p<0,001). Эмфизематозные изменения в легких, напротив, утрачивали значимость при переходе к большим осложнениям.

Тридцатидневная летальность. Среди всех изученных факторов наибольшую силу ассоциации с летальным исходом продемонстрировали осложненное течение опухолевого процесса (ОШ=6,530; 95% ДИ 1,932—22,043; p=0,003) и центральная локализация опухоли (ОШ=5,129; 95% ДИ 1,520—17,302; p=0,008). Также значимыми предикторами летальности явились: выполнение правосторонней пневмонэктомии (ОШ=16,433; 95% ДИ 2,947—91,626; p=0,001), необходимость выполнения пневмолиза (ОШ=4,422; 95% ДИ 1,378—14,188; p=0,012), хирургический доступ (ОШ=2,212; 95% ДИ 1,048—4,665; p=0,037), клиническая категория первичной опухоли по классификации TNM (ОШ=1,768; 95% ДИ 1,030—3,023; p=0,039), ОФВ₁% (ОШ=0,970; 95% ДИ 0,953—0,988; p=0,001), ппоОФВ₁% (ОШ=0,951; 95% ДИ 0,921—0,982; p=0,002), жизненная емкость легких (% от должной величины) (ОШ=0,969; 95% ДИ 0,950—0,987; p=0,001), стаж курения (ОШ=1,033; 95% ДИ 1,005—1,062; p=0,019), продолжительность операции (ОШ=1,007; 95% ДИ 1,000—1,013; p=0,036), объем кровопотери (ОШ=1,001; 95% ДИ 1,000—1,003; p=0,036). Примечательно, что показатели коморбидности — хроническая обструктивная болезнь легких, индекс Чарлсон, сердечно-сосудистые заболевания, — определявшие риск малых осложнений, не достигли статистической значимости для летального исхода.

Таким образом, прослеживается отчетливая градация прогностической роли центральной локализации опухоли в зависимости от тяжести исхода: незначимая для малых осложнений (ОШ=1,249; 95% ДИ 0,828—1,885; p=0,289) → значимая для больших осложнений (ОШ=2,604; 95% ДИ 1,209—5,609; p=0,014) → наиболее высокая для летального исхода (ОШ=5,129; 95% ДИ 1,520—17,302; p=0,008). Параллельно снижение функционального резерва легких (ОФВ₁%) сохраняло предсказательную ценность на всех трех уровнях тяжести исходов, тогда как коморбидные факторы определяли преимущественно риск малых осложнений.

Выявленная структура факторов риска определила логику выбора предикторов для многофакторной модели прогнозирования летальности. Центральная локализация опухоли отобрана как единственный клинико-морфологический фактор, значимость которого нарастает с тяжестью исхода и который не учтен ни в одной из существующих прогностических шкал. Из числа функциональных показателей для включения в модель выбран ОФВ₁%, а не ппоОФВ₁% по следующим причинам. Во-первых, ОФВ₁% является стандартным показателем функции внешнего дыхания, доступным на любом этапе предоперационного обследования, в том числе до определения точного объема планируемой резекции, без которого расчет ппоОФВ₁% невозможен. Во-вторых, ROC-анализ показал приемлемую дискриминационную способность ОФВ₁% в отношении летального исхода (AUC=0,753; 95% ДИ 0,607—0,899; p=0,003). Оптимальный бинарный порог, определенный по индексу Юдена, составил 65% от должного (чувствительность 58,3%, специфичность 87,5%). Таким образом, итоговая модель объединила два независимо оцениваемых дооперационных предиктора — центральную локализацию опухоли и снижение ОФВ₁ ниже 65%.

Итоговая двухфакторная регрессионная модель включает два независимых предиктора (табл. 3). Центральная локализация опухоли подтвердила статистическую значимость (ОШ=3,593; 95% ДИ 1,024—12,602; p=0,046) после поправки на функциональный статус. Снижение ОФВ₁ <65% ассоциировалось с более чем семикратным увеличением риска летального исхода (ОШ=7,286; 95% ДИ 2,179—24,364; p=0,001).

Таблица 3.Результаты многофакторного логистического регрессионного анализа предикторов 30-дневной летальности

Примечание. В — коэффициент регрессии; SE — стандартная ошибка.

Регрессионное уравнение модели имеет следующий вид:

logit(P) = −4,938 + 1,279 × [Центральный рак] +

+ 1,986 × [ОФВ₁ <65%]

P = 1 / (1 + e^−logit),

где [Центральный рак] = 1 при центральной локализации опухоли, 0 — при периферической локализации опухоли; [ОФВ₁ <65%] = 1 при значении ОФВ₁ ниже порогового, 0 — при ОФВ₁ ≥65% от должного. P — расчетная вероятность 30-дневного летального исхода.

Расчет вероятности летального исхода для четырех возможных комбинаций предикторов представлен в табл. 4.

Таблица 4.Расчетная вероятность 30-дневной летальности для четырех комбинаций предикторов

Примечание. Строка, выделенная жирным шрифтом, соответствует группе наивысшего риска; P = 1 / (1 + e^−logit).

Наименьший риск — у пациентов с периферической опухолью и сохранной функцией внешнего дыхания (P≈0,7%); максимальный риск — при сочетании центральной локализации и сниженного ОФВ₁ (P≈15,8%). Таким образом, модель позволяет выделить четыре клинически значимые группы риска, разделенные между собой в 3—5 раз по расчетной вероятности летального исхода. Дискриминационная способность разработанной модели оценена методом ROC-анализа. Площадь под ROC-кривой составила 0,756 (95% ДИ 0,583—0,930) (p=0,004), что соответствует хорошему качеству прогноза.

Полученные результаты убедительно демонстрируют, что прогностическая ценность большинства существующих шкал риска существенно снижается у пациентов с центральными опухолями легкого, что согласуется с данными ряда авторов, указывавших на необходимость дифференцированного подхода к предоперационной стратификации риска в торакальной хирургии [15, 16].

Наблюдаемое снижение AUC до 0,58—0,73 при центральных опухолях по сравнению с 0,76—0,86 в общей выборке объясняется несколькими факторами. Во-первых, существующие шкалы разрабатывались на гетерогенных выборках, без учета принципиальных анатомических различий между центральными и периферическими опухолями [3, 5, 6]. Во-вторых, центральный рак легкого нередко требует реконструктивных бронхопластических вмешательств, что принципиально изменяет хирургическую сложность операции и, соответственно, профиль риска [17]. В-третьих, высокая чувствительность шкал при низкой специфичности (38—62%) в данной группе свидетельствует о систематической переоценке риска, ведущей к ложноположительным прогнозам и потенциально необоснованному отказу от хирургического лечения.

Принципиальным результатом настоящего исследования является доказательство независимой прогностической роли центральной локализации опухоли в отношении 30-дневной летальности. Это наблюдение не нашло отражения ни в одной из изученных прогностических шкал. Между тем данный показатель легко верифицируется на дооперационном этапе по данным КТ и фибробронхоскопии и не требует дополнительных ресурсов.

Значимость снижения ОФВ₁ как предиктора послеоперационных осложнений и летальности находит подтверждение в литературе [4]. Пороговое значение 65% от должного, оптимальное в данной выборке, несколько ниже принятых в большинстве шкал значений, что подчеркивает клиническую неоднородность когорты с центральными опухолями и может служить основанием для отдельной функциональной оценки в этой группе.

Для шкал риска осложнений (Eurolung I) закономерность аналогична: снижение AUC при центральной локализации до 0,645 при специфичности 18,5% означает, что шкала фактически относит большинство пациентов к группе высокого риска, независимо от их реальных функциональных показателей. Шкала риска осложнений для пациентов ≥75 лет с центральными опухолями оказалась полностью несостоятельной (AUC=0,413), что исключает ее применение в данной субпопуляции.

Представленная двухфакторная модель обладает очевидными практическими преимуществами: оба предиктора доступны на этапе предоперационного планирования, не требуют специальных методов исследования и легко интерпретируются клиницистами. Ограничением модели является ее разработка на одноцентровой ретроспективной выборке, что диктует необходимость внешней проспективной валидации. Малое абсолютное число летальных исходов (n=12) ограничивает статистическую мощность многофакторного анализа и обусловливает широкие доверительные интервалы для некоторых предикторов.

С практической точки зрения полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с центральными злокачественными опухолями легкого и ОФВ₁ <65% от должного предоперационное планирование требует мультидисциплинарного обсуждения с детальной оценкой функциональных резервов и возможности выполнения органосохраняющей бронхопластической резекции.

Прогностическая эффективность шкал Eurolung II, Modified Eurolung II, Thoracoscore, SABCIP и ESOS существенно снижается у пациентов с центральными опухолями легкого (AUC=0,581—0,729) по сравнению с периферическими (AUC=0,690—0,918). Шкала SABCIP при центральной локализации опухоли практически утрачивает дискриминационную способность (AUC=0,581).

Снижение эффективности шкал обусловлено систематической гипердиагностикой риска: специфичность при центральных опухолях составляет лишь 38—62%, что ведет к преобладанию ложноположительных заключений.

Центральная локализация опухоли демонстрирует градацию прогностической роли по мере нарастания тяжести исхода: незначима для малых осложнений (ОШ=1,249; p=0,289), значима для больших осложнений (ОШ=2,604; 95% ДИ 1,209—5,609; p=0,014) и является ведущим предиктором 30-дневной летальности (ОШ=5,129; 95% ДИ 1,520—17,302; p=0,008) — факт, не отраженный ни в одной из исследованных шкал.

Независимыми дооперационными предикторами 30-дневной летальности, по результатам многофакторного анализа, явились центральная локализация опухоли (ОШ=3,593; 95% ДИ 1,024—12,602; p=0,046) и снижение ОФВ₁ <65% от должного (ОШ=7,286; 95% ДИ 2,179—24,364; p=0,001).

Разработанная двухфакторная модель стратифицирует пациентов на четыре группы риска с вероятностью летального исхода от 0,71% до 15,8% и требует внешней проспективной валидации.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Земцова И.Ю., Атюков М.А., Пищик В.Г., Яблонский П.П., Яблонский П.К.

Сбор и обработка материала — Земцова И.Ю., Атюков М.А.

Написание текста — Земцова И.Ю., Атюков М.А.

Редактирование — Земцова И.Ю., Атюков М.А., Пищик В.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.