Введение

Рак щитовидной железы (РЩЖ) в основном представлен папиллярной карциномой, который характеризуется низкой летальностью и благоприятным прогнозом [1, 2]. После публикации рекомендаций Американской тиреодологической ассоциацит (ATA) в 2015 г. стала актуальной гемитиреоидэктомия у больных РЩЖ, за исключением пациентов с запущенной стадией. В некоторых случаях после выполнения гемитиреоидэктомии требовалась тиреоидэктомия в зависимости от риска рецидива при окончательной верификации после патологоанатомического исследования (ПГИ) [3]. По сравнению с гемитиреоидэктомией при тиреоидэктомии отмечается более высокая частота развития послеоперационных осложнений, таких как парез возвратных гортанных нервов (ВГН), гипопаратиреоз, а также непреднамеренное повреждение окружающих органов [4]. Следовательно, у пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы (ПКЩЖ) необходимо определить объем операции во время первого вмешательства за исключением пациентов с запущенной стадией [3]. В некоторых случаях после выполнения гемитиреоидэктомии может потребоваться повторная операция (тиреоидэктомия) при подтвержденном метастазировании в центральные лимфатические узлы (ЦЛУ), следовательно, объем операции определялся во время первой операции. При метастазировании в ЦЛУ и скрытом поражении метастазы были обнаружены в 20—90% и 41—52,4% случаев соответственно [5, 6]. Профилактическая центральная лимфаденэктомия (ЦЛЭ) проводится пациентам с подозрением на метастазирование в ЦЛУ во время тиреоидэктомии [7, 8]. Согласно рекомендациям ATA 2015 г. профилактическая ЦЛЭ рассматривается в случае, если первичная опухоль больше 4 см или имеет признаки экстратиреоидной инвазии в окружающие ткани [3]. Однако необходимость профилактической ЦЛЭ остается спорной [9, 10]. В некоторых исследованиях сообщалось, что профилактическая ЦЛЭ позволяет снизить частоту рецидива и назначить радиойодтерапию, в то время как в других исследованиях сообщалось, что профилактическая ЦЛЭ может увеличить частоту развития осложнений при расширенном вмешательстве [11]. Подтвержденное метастазирования в ЦЛУ до операции необходимо для определения объема операции. Однако, несмотря на достижения в области диагностических технологий, оценка характеристики узла до операции остается сложной задачей даже после того, как в рекомендациях Американской ассоциации эндокринных хирургов 2020 г. была рекомендована профилактическая ЦЛЭ. Обсуждение необходимости профилактической ЦЛЭ продолжается без достаточных доказательств [12]. Таким образом, целью данного исследования был анализ точности и безопасности интраоперационной визуализации (ИВ) для определения объема операции при одностороннем папиллярном РЩЖ без признаков метастазирования в ЦЛУ (N0).

Материал и методы

Исследуемая группа. Ретроспективно проанализированы 227 историй болезней у пациентов с ПКЩЖ без метастазирования в ЦЛУ, которым была запланирована гемитиреоидэктомия и профилактическая ЦЛЭ в Межтерриториальном центре эндокринной хирургии г. Краснодар в период с 1 января 2018 по 31 декабря 2018 г. Исключение в исследовании для ИВ составили пациенты с метастатическим поражением ЛУ после предыдущих операций на шее или с подозрением на экстратиреоидную инвазию (ЭИ) при запущенной форме РЩЖ (см. рисунок). Всем пациентам был поставлен диагноз ПКЩЖ или подозрения на папиллярную карциному, подтвержденной результатами тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) и предварительно выполненных ультразвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ) шеи в предоперационном периоде. Все пациенты в соответствии с системой визуализаций щитовидной железы были отнесены к группам с низкой, промежуточной и высокой подозрительностью [13].

Дизайн исследования.

ИВ — интраоперационная визуализация; ЦЛЭ — центральная лимфаденэктомия.

Интраоперационная визуализация во время хирургического вмешательства. Пациентам была выполнена гемитиреоидэктомия и ипсилатеральная лимфаденэктомия. В отсутствие метастазирования в ЦЛУ операцию завершали гемитиреоидэктомией и ипсилатеральной ЦЛЭ. При окончательном подтверждении метастазирования в ЦЛУ после гемитиреоидэктомии и ПГИ при плановом гистологическом исследовании выполняли тиреоидэктомию через 3—6 мес после первой операции в соответствии со стратификацией риска на основе размера и числа метастатических ЛУ [3].

Первичная конечная точка и вторичные конечные точки при интраоперационной визуализации. Первичной конечной точкой была точность ИВ. Для оценки точности ИВ сравнивали результаты ИВ и заключительный диагноз. Для анализа использовали параметры, включая чувствительность, специфичность, частоту ложноотрицательных результатов и ложноположительных результатов. Для ложноотрицательных случаев был проведен качественный анализ. Вторичными конечными точками были безопасность ЦЛЭ для ИВ, факторы риска ЦЛЭ и онкологические исходы. В целях определения безопасности ЦЛЭ при ИВ проанализирована частота развития таких осложнений, как ВГН и снижение уровня кальция в крови. Парез ВГН обычно оценивали с помощью УЗИ гортани. Гипопаратиреоз определяли уровнем паратгормона в сыворотке крови <15,0 пг/мл или потребностью в пероральном приеме препарата кальция для снижения выраженности симптомов, включая покалывание в руках, ступнях и лице. Осложнения были либо преходящими (≤6 мес после операции) либо постоянными (>6 мес после операции). Для изучения факторов риска ЦЛЭ проведены одно- и многофакторный анализы корреляцией между клинико-патологическими характеристиками.

В целях оценки онкологического исхода пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия метастазов в ЦЛУ при ИВ. Затем каждую из этих двух групп были разделены на 2 подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия метастатических ЛУ в центральной зоне. Результаты анализировали в соответствии с результатами ЦЛУ у пациентов с идентичными результатами ЦЛУ при ИВ. Для подтверждения результатов использовали стратификацию риска и соответствующую терапию согласно рекомендациям ATA 2015 г. Затем оценивали частоту рецидивов и время до рецидива.

Исследование одобрено этическим комитетом Межтерриториального центра эндокринной хирургии ГБУЗ «Краевая Клиническая больница №2» г. Краснодар.

Результаты

Клинико-патологические характеристики групп. Общий период наблюдения составил 47,6±10,6 мес. Среди 227 пациентов, участвовавших в этом исследовании, были 171 (75,3%) женщина и 56 (24,7%) мужчин, клинико-патологические характеристики которых обобщены в табл. 1. В исследовании приняли участие 164 (72,2%) пациента в возрасте <55 лет и 63 (27,8%) в возрасте ≥55 лет. По данным ТАБ у 65 (28,6%) имелась подозрительная и у 162 (71,4%) — подтвержденная ПКЩЖ. В общей сложности у 152 (67,0%) пациентов размер опухоли достигал <1,0 см по данным УЗИ. Результаты предоперационного УЗИ выявили низкий онкологический риск у 11 (4,8%), промежуточный у 50 (22,0%) и высокий у 166 (73,1%) пациентов. При предоперационном УЗИ эхогенные очаги и увеличение ЛУ обнаружены у 113 (49,8%) и 30 (13,2%) пациентов соответственно. ЛУ при КТ обнаружен у 22 (9,7%) пациентов. Микроскопические мутации при ЭИ и BRAF обнаружены у 99 (43,6%) и 178 (78,4%) пациентов соответственно.

Метастазирование в ЦЛУ при заключительном ПГИ (pN1a) подтверждено у 31,7% (72/227) пациентов. Различия между переменными для pN0 и pN1a проанализированы и обобщены в табл. 1. У 122 (78,7%) женщин и 33 (21,3%) мужчин результат был отрицательным (pN0). У 49 (68,1%) женщин и 23 (31,9%) мужчин выявлена pN1a (p=0,083). Среди пациентов в возрасте 55 лет и старше 12 (16,7%) были в группе pN1a, что значительно меньше, чем в группе pN0a (n=51, 32,9%; p=0,011). Достоверные различия по результатам ТАБ [категория VI, pN0, n=107 (69,0%) по сравнению с pN1a, n=55 (67,4%), p=0,254] между двумя группами отсутствовали. По результатам системы описания и обработки данных лучевых исследований щитовидной железы (TIRADS) у пациентов с pN1a (n=60, 83,3%) поражение TIRADS 5 — высока вероятность злокачественного узла по данным предоперационного УЗИ выявлялось достоверно чаще, чем в группе pN0 (n=106, 68,4%; p=0,043). При предоперационном УЗИ эхогенные очаги чаще наблюдались в группе pN1a (p=0,001), хотя статистически значимые различия по ЛУ между pN0 и pN1a отсутствовали (p=0,059). ЛУ на предоперационной КТ наблюдался в 139 (89,7%) случаях при pN0 и 66 (91,7%) случаях при pN1a (p=0,637). Не было различий по размеру опухоли (p=0,114), локализации (p=0,250) или мультифокальности (p=0,314) между группами pN0 и pN1a. В группе pN1a (n=49, 68,1%) пациентов с ТЭ было значительно больше, чем в группе pN0 (n=50, 32,3%; p <0,001). Кроме того, у 35 (23,3%) пациентов с pN0 и у 8 (11,3%) с pN1a (p=0,034) имелась мутация BRAF. При оценке риска рецидива высокий риск не был выявлен ни в одной из групп. Пациентов с промежуточным риском в группе pN1a было достоверно больше, чем в группе pN0 (n=48, 66,7% против n=48, 31,0%; p<0,001).

Таблица 1. Клинико-патологические характеристики исследуемой когорты

Примечание. Данные представлены как n (%) или среднее значение±стандартное отклонение. p†— описаны значения статистического анализа между группами pN0 и pN1a. ЛУ— увеличение лимфатических узлов, ЭИ— экстратиреоидная инвазия. ¹ — pN0 — случай без метастазирования в центральные лимфатические узлы, pN1a — случай с подтвержденным метастазированием в лимфатические узлы в окончательном патологоанатомическом отчете. * — тонкоигольная аспирационная цитология классифицирована в соответствии с системой категорий Bethesda. ** — предоперационные ультразвуковые изображения классифицированы с использованием классификации TIRADS. *** — стратификация риска проведена в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации щитовидной железы 2015 г.

Первичная и конечная точка: точность ИВ. Точность определения ИВ описана в табл. 2. Чувствительность, специфичность и ТАБ при ИВ составили 76,4, 98,7 и 10,0% соответственно. Из 170 пациентов без метастазов в ЦЛУ по данным ИВ у 153 (90%) отсутствовало метастазирование, в то время как у 17 (10%) отмечено метастазирование. Стратификация риска в соответствии с рекомендациями ATA 2015 г. выявила 4 пациентов со средним риском среди ложноотрицательных случаев [10]. У всех 17 пациентов с ложноотрицательным результатом диагностирована стадия Т1 (диапазон размеров 0,4—1,5 см). Число метастатических ЛУ у всех пациентов было менее 5. Число пациентов с микрометастазами в ЦЛУ (диаметр метастатического ЛУ менее 0,2 см) составило 13 (76,5%). У 3 пациентов с ложноотрицательным результатом выполнена тиреоидэктомия в течение 6 мес после первой операции, при окончательном ПГИ выявлены поражение ЛУ до 0,3 см (n=1) и отсутствие опухоли (n=2).

Таблица 2. Диагностическая точность интраоперационной визуализации метастазирования в центральные лимфатические узлы во время гемитиреоидэктомии

Примечание. Метастазирование в центральные лимфатические узлы; ИВ — интраоперационная визуализация. pN0 — отсутствие метастазирования в ЦЛУ при окончательном ПГИ; pN1a — метастазирование в ЦЛУ при окончательном ПГИ.

Вторичная конечная точка: безопасность при ИВ, факторы риска метастазирования в ЦЛУ и онкологические исходы. Значение p демонстрирует результаты одно- и многофакторного логистического регрессионного анализа для выявления факторов риска метастазирования в ЦЛУ. Однофакторный анализ показал, что эхогенные очаги при дооперационном УЗИ (отношение шансов — ОШ 2,769; 95% доверительный интервал — ДИ 1,543—4,969; p<0,001), микроскопическая ЭИ (ОШ 4,431; 95% ДИ 2,433—8,069; p<0,001) и мутация BRAF (ОШ 2,328; 95% ДИ 1,016—5,335; p=0,046) достоверно коррелировали с метастазированием в ЦЛУ (табл. 3). У пациентов старше 55 лет выявлена обратная корреляция с ЦЛУ (ОШ 0,408; 95% ДИ 0,202—0,825; p=0,013). При многофакторном анализе возраст ≥55 лет (ОШ 0,320; 95% ДИ 0,147—0,696; p=0,004) обратно коррелировал с метастазированием ЦЛУ, в то время как эхогенные очаги при предоперационном УЗИ (ОШ 3,080; 95% ДИ 1,609—5,897; p=0,001) и микроскопическая ЭИ (ОШ 5,068; 95% ДИ 2,661—9,653; p<0,001) были связаны с повышенным риском метастазирования в ЦЛУ.

Таблица 3. Клинико-патологические характеристики исследуемой когорты

Примечание. ДИ — доверительный интервал; ЛУ— увеличение лимфатических узлов; ЭИ — экстратиреоидная инвазия. * — тонкоигольная аспирационная цитология классифицирована с использованием системы категорий Bethesda. ** — результаты предоперационного ультразвукового исследования классифицированы в соответствии с TIRADS.

После гемитиреоидэктомии в группе pN1 не выявлено достоверных различий по стратификации риска или реакции на лечение по сравнению с группой пациентов pN0 (p=0,234 и p=0,867 соответственно). Среди пациентов, перенесших гемитиреоидэктомию, у 5 (3,3%) произошел рецидив в группе pN0 и у одного (5,9%) — рецидив в группе pN1 (p=0,867). Время, необходимое для рецидива после операции, составило 41,8±7,2 мес для pN0 и 26 мес для pN1. Достоверных различий по частоте рецидивов истинно отрицательных и ложноотрицательных результатов не было (p=0,474). У пациентов в группе pN0 рецидив возник в контралатеральной доле (n=4, 2,6%), контралатеральных ЛУ центрального компартмента (n=1,07%) и ипсилатеральных ЛУ латерального компартмента (n=1,07%). У одного (5,9%) пациента в группе pN1 имелся рецидив в ЛУ ипсилатерального латерального компартмента (табл. 4).

Таблица 4. Онкологические исходы у пациентов после тиреоидэктомии с отрицательной интраоперационной визуализацией

Примечание. ЦЛУ — метастазирование в центральные лимфатические узлы; ИВ — интраоперационная визуализация; Радиоаблация — RAI; аблация радиоактивным йодом; ЛУ — лимфатический узел. ^a — pN0 — случай без метастазирования в лимфатический узел центрального компартмента при заключительном ПГИ, pN1a — случай с подтвержденным метастазированием в лимфатический узел центрального компартмента при заключительном ПГИ; ^b — стратификация риска и ответ на терапию были классифицированы в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации щитовидной железы 2015 г.; ^с — у одного из 5 пациентов с рецидивом были метастазы, как в контралатеральной доле, так и в контралатеральном лимфатическом узле центрального отдела.

Среди пациентов с подтвержденным метастазированием в ЦЛУ в группе ИВ 2 пациента отнесены к категории pN0, на что указывает ложноположительный результат. Из группы pN1a у 11 пациентов был низкий риск развития ПРЩЖ (20,0%), у 44 (80,0%) — средний риск (p=0,049). Среди них 35 (63,6%) пациентов получили терапию радиоактивным йодом. После тиреоидэктомии ответы на терапию достоверно не различались между группами pN0 и pN1 (p=0,963). У одного (1,8%) пациента pN1 после тиреоидэктомии метастазирование в контралатеральные ЛУ центрального отдела подтверждено через 41 мес после операции.

Обсуждение

Многие исследования показали, что метастазирование в ЛУ взаимосвязано с рецидивированием в местные ткани, которое может привести к повторной операции и увеличить риск развития осложнений при повторной операции [14—16]. Так как у больных ПКЩЖ благоприятный прогноз, метастазирование в ЦЛУ является наиболее распространенным его видом [17, 18]. Следовательно, точное выявление метастазов в ЦЛУ является важной прогностической процедурой для пациентов с ПКЩЖ. Целью нашего исследования были оценка точности ИВ при ЦЛЭ и определение безопасности ИВ при ПКЩЖ с N0. В нашем исследовании специфичность ИВ составила 98,7%, что аналогично таковой в предыдущих исследованиях [5, 19]. Результат означает, что ИВ может предоставить очень достоверную информацию о ЦЛУ даже в отсутствие пред- или интраоперационной оценки ЦЛУ. Однако чувствительность ИВ в этом исследовании составила 76,4%, что уступало результатам предыдущих исследований (80—92%) [5, 19]. Низкая чувствительность в нашем исследовании может быть связана с большим числом случаев микрометастазирования, которые могли привести к большому количеству ложноотрицательных результатов. Согласно результатам этого исследования микрометастазы выявлены в 50,7% случаев в ЦЛУ. В предыдущих исследованиях сообщалось, что микрометастазирование оказывает незначительное влияние на частоту рецидива [20—22]. Кроме того, по данным гистологического исследования, не выявлено существенных различий в стратификации риска или реакции на лечение между истинно отрицательными и ложноотрицательными показателями при ИВ. Хотя ИВ предоставляет высокоспецифичную информацию для интраоперационной ревизии ЦЛУ, стратификация риска метастатических ЛУ, такая как их количество или размер, необходима для более точной и ориентированной операции у пациентов с ПКЩЖ. Необходимы дальнейшие исследования по этой проблеме. Частота ложных результатов при ИВ в нашем исследовании составила 10%. У 4 пациентов был средний риск, но только у 2 из них выполнена тиреоидэктомия. Тем не менее во время всего периода наблюдения отсутствовали случаи рецидива в группах среднего риска [20—22]. Однако зарегистрирован один случай ложноотрицательного результата у 25-летнего пациента. Примечательно, что у пациента из группы низкого риска возник рецидив. Размер опухоли составил 0,9 см, число пораженных ЛУ — 3, а размер самого крупного метастатического ЛУ составил 0,5 мм. Спустя 2,5 года выявлено метастазирование в латеральные ЛУ и выполнена тиреоидэктомия с боковой лимфаденэктомией. Даже при ретроспективном анализе дальнейшее лечение пациенту не требовалось при первоначальной операции. Сообщалось, что рецидивы встречаются менее чем у 5% больных РЩЖ даже в группе низкого риска [23]. Кроме того, случай показал, что на рецидив могли повлиять клинические характеристики, такие как молодой возраст и пол, в дополнение к патологической оценке стратификации риска [24, 25]. Следовательно, даже пациентам, отнесенным к группе низкого риска, требуется периодическое наблюдение для мониторинга возникновения рецидива с учетом клинических характеристик.

Частота пареза ВГН в этом исследовании была аналогична таковой в предыдущих исследованиях, в то время как частота развития транзиторного/постоянного гипопаратиреоза была ниже, чем сообщалось в других исследованиях (28,2—36,7% и 1,6—3,7% соответственно) [21, 26, 27]. Низкую частоту развития послеоперационных осложнений можно объяснить тем, что операции выполнялись высококвалифицированными хирургами. Ранее сообщалось о положительной корреляции между компетентностью хирургов в центрах специализированной хирургии и улучшением результатов операции [28]. Для высококвалифицированных хирургов профилактические ЦЛЭ и ИВ могут быть способом предоставления точной информации о пациенте во время операции и безопасного подбора дальнейшего лечения. Логистический регрессионный анализ показал, что риск метастазирования в ЦЛУ был выше у пациентов моложе 55 лет, у пациентов с эхогенными очагами по данным предоперационного УЗИ и у пациентов с признаками ЭИ. В этом исследовании обнаружено, что риск метастазирования в ЦЛУ в 0,3 раза ниже у пациентов в возрасте ≥55 лет, что совпадает с результатами предыдущих исследований [29, 30]. Следовательно, у более молодых пациентов может возникнуть необходимость более тщательного обследования в целях выявления метастазов в ЦЛУ на УЗИ и КТ перед операцией. ИВ может быть более информативной у молодых пациентов при определении объема операции. В нашем исследовании эхогенные очаги, выявленные при предоперационном УЗИ, увеличивали риск метастазирования в ЦЛУ в 2,9 раза. Эхогенные очаги служат характерными признаками злокачественных узлов при УЗИ с более высокими, чем широкими, и дольчатыми/неправильными, краями [13]. В дополнение к поиску эхогенных очагов следует систематически проводить дополнительные исследования для анализа корреляции между ультразвуковыми характеристиками узлов щитовидной железы и метастазами в ЦЛУ [30].

Заключение

Таким образом, интраоперационная визуализация может быть безопасным и эффективным методом прогнозирования метастазирования в центральные лимфатические узлы и определения соответствующего объема операции. Необходимо систематическое исследование, которое может предоставить доказательства для клинической практики, такое как исследование, определяющее стратификацию риска метастазирования в центральные лимфатические узлы при интраоперационной визуализации в зависимости от размера и количества метастатических ЛУ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.