Введение

Менингиомы — наиболее часто встречающиеся опухоли центральной нервной системы у взрослых. На их долю приходится 41,7% среди всех опухолей головного мозга (ГМ) и 56,8% доброкачественных опухолей ГМ [1].

Вероятность метастазирования менингиом составляет 0,18%, а причины достоверно не ясны [2]. Наиболее частыми локализациями экстракраниальных метастазов являются легкие (37,2%), кости (16,5%) и печень (9,2%), реже — плевра и лимфатические узлы шеи, что свидетельствует о преобладании гематогенного пути метастазирования при менингиомах [3]. Возникновение метастазов прогнозируется такими факторами, как высокая клеточность опухоли, клеточная гетерогенность, высокая частота митозов, ядерный плеоморфизм, некроз опухоли и инвазия прилежащих кровеносных сосудов [3]. Однако эти критерии применимы к злокачественным опухолям и не объясняют метастатическую болезнь при доброкачественных (WHO Grade I) менингиомах.

Стандарты лечения и прогноз у пациентов с единичными менингиомами хорошо известны. Пятилетняя общая выживаемость пациентов после хирургического лечения составляет 92,6% [4]. Однако прогноз у пациентов с множественными и метастатическими менингиомами не столь благоприятный [5]. На сегодняшний день не существует эффективных алгоритмов лечения данных опухолей [6]. Тактика заключается в симптоматической хирургии и лучевой терапии в попытке отсрочить прогрессирование заболевания [7].

Мы описываем 3 клинических случая метастатических менингиом.

Клинический случай №1

Пациентка А., 75 лет, поступила в клинику в январе 2024 г. с крупной экстракраниальной опухолью теменно-затылочной области и жалобами на болезненность в области образования.

В анамнезе — оперативное вмешательство по поводу парасагиттальной менингиомы средней трети фалькса и верхнего сагиттального синуса справа (документация не сохранилась).

В 2020 г. пациентка обратила внимание на деформацию мягких тканей головы в правой теменной области, в ноябре 2020 г. самостоятельно выполнила МРТ, при которой выявлены парасагиттальные менингиомы размером до 3 см средней трети верхнего сагиттального синуса справа в проекции постцентральной извилины, слева с инвазией и окклюзией верхнего сагиттального синуса, а также большая менингиома, до 6 см, в правой теменно-затылочной области с признаками деструкции теменной и затылочной кости справа. В январе 2021 г. по месту жительства выполнена блок-резекция патологически измененной кости с массивным подкожным и экстрадуральным опухолевым конгломератом. Результат гистологического исследования: менинготелиальная менингиома с вовлечением кости. На втором этапе комплексного лечения была проведена стереотаксическая радиохирургия на зоны роста фалькс-менингиом в разовой очаговой дозе (РОД) 18 Гр на каждую опухоль.

В течение года до настоящей госпитализации пациентка отмечала появление и рост образования в теменно-затылочной области (рис. 1).

Рис. 1. Объемное образование теменно-затылочной области розового цвета плотноэластической консистенции без изъязвлений размером 10×8×6 см.

При контрольной МРТ выявлен рецидив опухоли теменно-затылочной области, а также стабилизация парасагиттальных менингиом (рис. 2).

Рис. 2. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга, режим Т1 с контрастным усилением.

а — аксиальная проекция; б — сагиттальная проекция. Отмечается крупный экстракраниальный опухолевый узел, аллотрансплантат, установленный во время предыдущей операции (указан стрелкой).

При дообследовании экстракраниальных очагов выявлено не было. В январе 2024 г. проведены блок-резекция опухоли теменно-затылочной области вместе с пораженными кожными покровами и пластика дефекта перемещенным кожно-апоневротическим лоскутом на сосудистой ножке (рис. 3, 4).

Рис. 3. Зона резекции после удаления опухоли теменно-затылочной области.

Рис. 4. Перемещенный лоскут на питающей ножке из затылочной артерии.

Опухоль располагалась над костным имплантатом, установленным во время предыдущей операции. Для снижения риска инфекционных осложнений и лучшего заживления перемещенных тканей костный имплантат удален. Интраоперационно был выявлен увеличенный плотный лимфатический узел в затылочной области, который был иссечен и отправлен на гистологическое исследование.

По данным гистологического исследования, менингиома WHO Grade I менинготелиального типа с очагами синцитиального характера. Митотическая активность — 2 митоза на 10 полей зрения при ×400. Опухоль инфильтрирует всю толщу дермы и подкожную жировую клетчатку, врастает в апоневроз. В лимфатическом узле — метастаз менингиомы (рис. 5—10).

Рис. 5. Гистологический препарат опухолевого узла из кожи, представленного менингиомой солидного строения.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 6. Гистологический препарат менинготелиоматозной менингиомы, инфильтрирующей подкожную жировую клетчатку.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 7. Экспрессия рецептора прогестерона.

Коричневое окрашивание, ×200.

Рис. 8. Экспрессия эпителиального мембранного антигена.

Коричневое окрашивание, ×200.

Рис. 9. Гистологический препарат мягких тканей с периневральным и периваскулярным ростом менингиомы.

Окраска гематоксилином и эозином, ×50.

Рис. 10. Гистологический препарат представлен лимфатическим узлом с метастазом менингиомы.

Окраска гематоксилином и эозином, ×50.

Послеоперационный период протекал удовлетворительно. С учетом стабилизации по остальным очагам пациентка направлена на динамическое наблюдение. Отмечается стабилизация заболевания. Катамнез составляет 14 мес.

Клинический случай №2

Пациент О., 59 лет, поступил в клинику в мае 2024 г. с рецидивом менингиомы шейно-затылочной области.

Из анамнеза стало известно, что в ноябре 2019 г. было выполнено частичное удаление менинготелиальной менингиомы WHO Grade II в области краниовертебрального перехода. Затем был проведен курс лучевой терапии на остаточную опухоль в РОД 2 Гр до суммарной очаговой дозы 54 Гр.

Было рекомендовано динамическое наблюдение с выполнением контрольной МРТ головы с контрастным усилением каждые 3 мес. Однако пациент выполнил МРТ только в мае 2024 г., выявлен продолженный рост опухоли, преимущественно в области краниовертебрального перехода слева с распространением в заднюю черепную ямку вдоль нижней и латеральной поверхности правой гемисферы мозжечка. Опухоль вовлекала пирамиду височной кости справа, клиновидную кость и скат, пролабировала в клиновидную пазуху, обрастала правую позвоночную артерию (V3, V4), прилежала к правой внутренней сонной артерии (сегмент С6В), кровоток по ней был сохранен. Правый сигмовидный синус и проксимальный отдел правой внутренней яремной вены не прослеживались (рис. 11).

Рис. 11. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга с контрастным усилением.

а — аксиальная проекция: опухоль в области краниовертебрального перехода, мягких тканей шеи; б — сагиттальная проекция: отмечается интракраниальное распространение опухоли.

При дообследовании, по данным КТ органов грудной клетки с контрастным усилением, выявлены множественные метастатические очаги в обоих легких (рис. 12).

Рис. 12. Компьютерные томограммы легких с контрастным усилением.

Метастатические поражения легких (указаны стрелкой).

В конце мая 2024 г. проведено комплексное хирургическое лечение с целью декомпрессии позвоночного канала: первым этапом — селективная эмболизация затылочных артерий с обеих сторон, вторым — частичное микрохирургическое удаление опухоли.

С целью гистологической верификации образований в легких, учитывая крайне редкое метастазирование менингиом, выполнена торакоскопическая атипичная резекция левого легкого (рис. 13).

Рис. 13. Интраоперационная фотография во время проведения атипичной резекции.

Метастаз менингиомы в нижней доле левого легкого (обведен в круг).

По данным гистологического исследования, метастаз атипической менингиомы в ткань легкого (WHO Grade II) (см. рис. 13).

Послеоперационный период протекал без осложнений. Для выработки дальнейшей тактики лечения был проведен онкологический консилиум.

С учетом метастатического процесса было рекомендовано проведение лекарственного лечения по схеме: бевацизумаб 5—10 мг/кг в/в в 1-й и на 15-й дни, цикл 28 дней + эверолимус 5—10 мг внутрь 1 раз/сут ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности. При контрольных исследованиях через 6 мес отмечается стабилизация всех опухолевых очагов.

Клинический случай №3

Пациентка М., 45 лет, поступила в клинику в мае 2013 г. с продолженным ростом атипической петрокливальной менингиомы слева, метастатическим поражением легких.

Из анамнеза стало известно, что первая операция по поводу менингиомы была проведена в марте 2006 г. Гистологически: атипическая менингиома WHO Grade II. В 2007 г. по поводу рецидива опухоли были проведены повторная операция и адъювантный гипофракционированный курс лучевой терапии. В 2009 г. — прогрессирование опухоли в области намета мозжечка, хирургическое лечение. В 2010 г. — прогрессирование процесса в области левого мостомозжечкового угла — радиохирургическое лечение.

В 2012 г. у пациентки возник очаг в нижних отделах фалькса с компрессией мозолистого тела — радиохирургическое лечение в феврале и октябре 2012 г. Прогрессирование процесса в области краниовертебрального перехода с экстра-интракраниальным ростом — проведено субтотальное удаление опухоли. Прогрессирование процесса в 2013 г. — продолженный рост экстракраниальный части опухоли, тогда же при КТ органов грудной клетки выявлено метастатическое поражение легких. Других опухолевых очагов не было. Выполнена биопсия очагов в легких, по результатам морфологического исследования — метастазы атипичной менингиомы.

В июне 2013 г. проведено микрохирургическое удаление экстра-интракраниальной опухоли краниовертебрального перехода. По данным гистологического исследования операционного материала, подтверждена атипическая менингиома WHO Grade II с высокой митотической активностью.

С учетом генерализации опухолевого процесса пациентке рекомендована химиотерапия с использованием гидроксимочевины в дозе 20 мг/кг 1 раз/сут, длительно.

По месту жительства было проведено лекарственное лечение в течение 4 мес. При контрольной МРТ головы, шеи и КТ органов грудной клетки выявлено прогрессирование заболевания в виде продолженного роста опухоли краниовертебрального перехода и увеличения очагов в легких (рис. 14—17).

Рис. 14. Объемное образование на задней поверхности шеи костной плотности 6×11 см, не смещаемое относительно кожи и мягких тканей.

Рис. 15. Компьютерные томограммы органов грудной клетки от ноября 2013 г.

Метастатические поражения легких (обведены в круг).

Рис. 16. Магнитно-резонансные томограммы шейного отдела позвоночника.

Режим Т1 с контрастным усилением, сагиттальная проекция. Отмечается распространение опухоли в области краниовертебрального перехода и задней части шеи.

Рис. 17. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга.

Режим Т1 с контрастным усилением, аксиальная проекция. Опухоль в области мостомозжечкового угла слева с распространением на пирамиду височной кости и ткань мозжечка.

С учетом массивного экстра- и интракраниального прогрессирования от хирургического лечения по поводу продолженного роста опухоли было решено воздержаться. Ввиду исчерпанности методов лечения пациентке было рекомендовано рассмотреть возможность терапии интерфероном альфа в начальной дозе 3 млн МЕ 3 раза/нед подкожно с контролем эффекта через 2 мес. Дальнейшая судьба пациентки нам неизвестна.

Обсуждение

Единого подхода к ведению пациентов с метастатической менингиомой сегодня нет. В литературе встречаются систематические обзоры, посвященные аспектам лечения метастатических менингиом. Так, в одном из них приведена информация о методах лечения, опробованных с 2002 по 2022 г. (таблица). Наиболее часто использовались препараты гидроксимочевины, октреотид, а также ингибиторы тирозинкиназ (сунитиниб). Ни один из предложенных вариантов лекарственной терапии не предотвращал прогрессирование заболевания [8].

Исследования, посвященные лекарственной терапии и новым радиотерапевтическим подходам при метастатической менингиоме [8]

То, что менингиомы являются опухолями с интенсивным кровоснабжением, позволяет предположить, что ингибирование ангиогенеза может быть эффективным подходом к лечению. Клинические наблюдения демонстрируют, что использование бевацизумаба ассоциировано со стабилизацией заболевания [9]. Многоцентровое исследование II фазы, в котором изучалась монотерапия бевацизумабом у пациентов с прогрессирующей менингиомой, также продемонстрировало достижение стабилизации процесса у большинства больных [10]. Бевацизумаб также оказывает противоотечное действие [11]. Это может позволить снизить дозу стероидов у больных с симптомным отеком ГМ. Необходимы дальнейшие проспективные исследования по данной проблеме.

В научном сообществе растет интерес к модуляции местных иммунных реакций при менингиоме. В исследовании II фазы, включающем 25 пациентов с рецидивирующей атипичной или анапластической менингиомой, анализ показал, что ингибитор PD-1 пембролизумаб может быть применен в лечении агрессивных и прогрессирующих менингиом, в том числе с отдаленными метастазами. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,6 мес, медиана общей выживаемости — 20,2 мес [12]. В исследованиях также было показано, что некоторые менингиомы имеют признаки высокой опухолевой мутационной нагрузки, высокую частоту микросателлитной нестабильности (MSI-H) и/или дефицит системы репарации неспаренных оснований (dMMR), что может увеличить вероятность ответа на иммунотерапию [13].

В нескольких публикациях приведены клинические наблюдения отсутствия дальнейшего рецидива в первичном или метастатическом очаге после резекции метастазов: после тотальной спондилэктомии у пациента с внутрижелудочковой менингиомой WHO Grade I и метастатическим поражением XI грудного позвонка [14]; после резекции 2-го сегмента и лобэктомии средней доли правого легкого у пациентки с анапластической интракраниальной менингиомой и метастатическим поражением правого легкого [15]; после радикальной шейной лимфодиссекции у пациента с резецированной анапластической менингиомой [16]. К сожалению, катамнез пациентов после публикации неизвестен.

Гематогенный путь метастазирования через яремную вену описан как наиболее частый при менингиомах. Это подтверждается наиболее частым выявлением метастазов менингиом в легких, костях, печени и плевре [3]. Также встречается другой вариант гематогенного распространения — через паравертебральное венозное сплетение. Этот путь может играть роль при метастатическом поражении позвонков [3].

Нарушение целостности опухоли при резекции первичного очага может привести к метастатическому распространению через лимфатические пути и венозные синусы в другие ткани [3]. С большей вероятностью экстракраниальные метастазы встречаются у пациентов, раннее перенесших неоднократные хирургические вмешательства на ГМ [17].

В большинстве случаев метастатическое поражение встречается при менингиоме WHO Grade II или III. Метастазы при менингиомах WHO Grade I встречаются крайне редко [18].

В клиническом примере №1 у пациентки на момент поступления экстракраниальный очаг располагался в проекции ранее удаленной менингиомы, которая прорастала теменную кость. На наш взгляд, наиболее вероятен следующий механизм возникновения экстракраниальной опухоли: менингиома, по поводу которой было проведено хирургическое лечение в 2021 г., микроскопически распространялась в подкожную жировую клетчатку и кожу, было выполнено удаление интракраниального очага и пораженной кости без резекции мягких тканей, что и стало причиной рецидива. Таким образом, данную клиническую ситуацию можно отнести к группе вторичных экстракраниальных менингиом, поскольку опухоль находилась в зоне регионарного лимфооттока в затылочные лимфатические узлы, где и был обнаружен метастаз менингиомы.

В клиническом случае №2 у пациента не было явного прорастания опухоли в венозные синусы, однако метастазирование все равно произошло.

Клинический случай №3 сочетает в себе оба варианта вторичных экстракраниальных менингиом: у пациентки имелась внутричерепная опухоль с экстракраниальным распространением, а также метастазы менингиомы в легкие. Интракраниальная опухоль разрушала стенки синусного стока, что могло послужить причиной гематогенного метастазирования, путь которого проходил через яремные вены в малый круг кровообращения, а затем в легкие.

Заключение

Метастазы менингиом встречаются крайне редко, при таком течении заболевание характеризуется неблагоприятным прогнозом. На сегодняшний день тактика лечения заключается в локальном контроле отдельных очагов, эффективных подходов к системному лечению нет. Настороженность врачей по поводу риска метастазирования атипичных, анапластических и врастающих в венозные синусы менингиом позволит повысить качество диагностики.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Михайлов Н.И., Зайцев А.М.

Сбор и обработка материала — Петрова П.Ю., Кучерявых М.А., Кирсанова О.Н., Косумова Х.С.

Написание текста — Михайлов Н.И., Кучерявых М.А., Петрова П.Ю.

Редактирование — Зайцев А.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

В прошлом веке большинство (примерно две трети) описанных в литературе метастазов менингиом относились к «гемангиоперицитарным», затем их стали называть «гемангиоперицитомами». После дискуссии, в 2021 г., эти опухоли идентифицировали как солитарные фиброзные, и большинство описанных случаев метастазирования менингиом получило объяснение: метастазировали не менингиомы, а мезенхимальные, не менинготелиальные новообразования, подчас злокачественные. Этот факт не всегда учитывается даже в современной литературе. Так, в цитируемом авторами систематическом обзоре V. Himič и соавт. [1] приводится 161 случай метастазирования менингиом при глубине поиска с 1979 по 2022 г., но методология проведения поиска не позволила исключить солитарные фиброзные опухоли. Таким образом, число описаний метастазирования истинных менингиом в мировой литературе существенно меньше 100. Тем большую ценность представляют хорошо документированные описания таких случаев.

Авторы представили 3 наблюдения метастазов менингиом, в одном случае — доброкачественной, в двух — атипической, но формально тоже доброкачественной. Как и в других опубликованных наблюдениях, тщательное иммуногистохимическое исследование удаленных опухолей не позволило выявить молекулярно-биологический механизм, объясняющий способность некоторых менингиом метастазировать.

Большой интерес представляет проведенный авторами анализ предложенных методов лечения метастазирующих менингиом и проводимых исследований, направленных на поиск потенциальных мишеней для терапии. Требуется продолжение исследований молекулярной биологии менингиом с акцентом на генетические и эпигенетические факторы, влияющие на биологическое поведение этих опухолей.

С клинической точки зрения интерес представляет примененный авторами в каждом случае персонализированный подход к лечению пациента, включающий при необходимости сложные пластические вмешательства и индивидуальный подбор лучевых и фармакологических методов.

Понятно, что проблема окончательно не решена, но накопление информации приближает нас к ее решению.

Литература

1. Himič V, Burman RJ, Fountain DM, Hofer M, Livermore LJ, Jeyaretna DS. Metastatic meningioma: a case series and systematic review. Acta Neurochirurgica. 2023;165(10):2873-2883.

https://doi.org/10.1007/s00701-023-05687-3

А.В. Козлов (Москва)