Введение

Частота возникновения панкреатогенных церебральных расстройств, по данным зарубежных и отечественных авторов, составляет 9—35% [1—4], а летальность в случае развития этого осложнения возрастает до 57—70% [5—8]. Панкреатогенная энцефалопатия (ПЭП) может развиться у любого пациента с деструктивным панкреатитом независимо от этиологии. Она характеризуется различной неврологической симптоматикой, что свидетельствует не только о выраженной интоксикации, которая всегда сопровождает некроз поджелудочной железы, но и о вовлечении в патологический процесс различных структур центральной и периферической нервной системы. Для ПЭП также характерно быстрое возникновение деменции [3, 4, 9, 10].

Различная этиология острого деструктивного панкреатита (ОДП) и недостаточно изученный патогенез панкреатогенных церебральных нарушений затрудняют диагностику и прогнозирование развития этого тяжелого осложнения [9, 11—13]. И все же знание отдельных этиологических, патогенетических и клинических аспектов ОДП помогает клиницистам в диагностике и прогнозировании ПЭП. Вместе с тем на данный момент не существует специальных методов обследования и единых стандартов диагностики и прогнозирования ПЭП, в доступной литературе недостаточно освещены вопросы патогенеза и клинических проявлений психоневрологических расстройств при ОДП [9].

Цель исследования — изучение доказательной базы по тематике ПЭП при деструктивном панкреатите.

Материал и методы

Поиск источников литературы проведен в электронных базах данных: elibrary, PubMed, the Cochrane Library. Ключевые слова для поиска оригинальных статей на русском и английском языке: панкреатит (pancreatitis) и энцефалопатия (encephalopathy). Поиск первоисточников выполнили 2 автора независимо друг от друга. При выявлении исследований, соответствующих уровню достоверности доказательств 1 и 2 (УДД1 и УДД2), планировали провести систематический обзор [14, 15]. В случае отсутствия таковых рассмотрена возможность описательного обзора литературы.

Результаты

Среди отобранных в ходе электронного поиска публикаций научных исследований, соответствующих УДД1 и УДД2, не найдено. Исходя из недостаточного уровня доказательной базы, проведен не систематический, а описательный обзор литературы.

Прогнозирование развития панкреатогенной энцефалопатии у больных панкреонекрозом

Некоторые авторы считают, что любые заболевания поджелудочной железы, которые сопровождаются выбросом в кровь панкреатических ферментов вследствие повреждения ацинусов и вторичным выбросом провоспалительных цитокинов, могут быть причиной ПЭП [4, 9, 16]. Например, при деструктивном панкреатите, вызванном длительным голоданием или эксикозом, можно предположить развитие фульминантной формы панкреатической энцефалопатии, проявляющейся острой деменцией. Травматическое повреждение поджелудочной железы и ее протоков, в том числе артифициальное, во время оперативных вмешательств, лекарственный, ишемический и другие виды панкреатита могут быть причинами развития ПЭП [9]. При алкогольной этиологии ОДП, как правило, развивается на фоне хронической алкогольной интоксикации, которая приводит к нарушению всех систем организма, а также практически всех нейромедиаторных процессов [17]. Это дает серьезные предпосылки к развитию ПЭП, порой смешанной с алкогольным делирием, что значительно усугубляет тяжесть течения панкреонекроза.

Сочетание ферментативной и гормональный дисфункции поджелудочной железы, которая приводит к выбросу в кровь значительного количества активных энзимов, а также активации провоспалительных цитокинов — ведущий механизм в патогенезе развития ПЭП [4, 9, 12]. В связи с этим гиперферментемия сама по себе является предиктором развития психоза. Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин), кинин, калликреин, липаза, амилаза оказывают патологическое действие на миелиновую оболочку белого вещества головного мозга посредством нарушения целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [7, 16, 18, 19]. При наличии длительной гиперферментемии с высокой вероятностью можно предположить развитие энцефалопатии. Выброс ферментов поджелудочной железы и вторичный выброс провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления в кровь приводит к повреждению структур центральной и периферической нервной системы. Помимо демиелинизации белого вещества, возможно развитие цитотоксического отека головного мозга [19—21].

В прогнозировании церебральной недостаточности при ОДП значимую роль играет определение уровня фосфолипазы А2, которая принимает непосредственное участие в патогенезе как деструктивного панкреатита в целом, так и ряда его осложнений в частности, в том числе ПЭП. Активация фосфолипазы А2 нарушает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических мембран вследствие повреждения ацетилхолиновой везикулы, что приводит к нарушениям проводимости нервных импульсов. Повышение активации этого фермента также может приводить к снижению выработки сурфактанта и респираторным нарушениям, вплоть до острого респираторного дистресс синдрома, что, в свою очередь, вызывает гипоксемию и усугубляет ишемию тканей, в том числе центральной нервной системы. Посредством повреждения эндотелия и активизации тромбоцитов и лейкоцитов фосфолипаза А2 участвует в формировании капилляростаза и микротромбозов, таким образом отрицательно влияя на оксигенацию тканей [19—21].

Помимо повышения уровня фосфолипазы, важными предикторами развития панкреатогенных психозов является массивный выброс в кровь провоспалительных цитокинов, особенно ФНО-α и интерлейкина-1β, которые участвуют в процессе демиелинизации головного мозга. Поэтому контроль над повышением уровня этих медиаторов воспаления является перспективным методом в прогнозировании развития психоза [16, 19, 20, 22].

Вместе с тем проведенный в 2019 г. Katharina Toft и соавт. обзор индексируемых в базах данных PubMed, Cochrane, Embase, MEDLINE публикаций, оценивающий базовый уровень и/или изменения продольного уровня биомаркеров у пациентов, страдающих от делирия в какой-либо момент времени их пребывания в больнице, показал ограниченную клиническую полезность этого способа прогнозирования или диагностики делирия. Обзор охватил данные о 7610 пациентах в возрасте 60 лет и старше, включенных в 32 исследования из различных когорт (хирургическая, терапевтическая, смешанная). Изучали множество различных провоспалительных медиаторов, однако в выводах нет никаких принципиальных рекомендаций по внедрению конкретного биомаркера делирия [23].

В проспективном обсервационном исследовании Wen-Bin Xu и соавт. (2019) количественно определяли сывороточные концентрации растворимого фибриноген-подобного белка 2 (ФПБ-2) у пациентов с тяжелым острым панкреатитом. Этот белок является модулятором иммунного ответа и биомаркером повреждения головного мозга. В исследовании авторы показали, что уровень ФПБ-2 был выше у пациентов с острым панкреатитом по сравнению с контрольной группой и коррелировал с тяжестью острого панкреатита и с увеличением тяжести по интегральным шкалам APACHE II, Ranson, MODS, SOFA. Было также доказано, что концентрация ФПБ-2 была выше у больных, течение заболевания которых осложнилось ПЭП, по сравнению с остальными пациентами в когорте, страдающими острым панкреатитом (чувствительность теста 79,6%, специфичность 66,7%). Таким образом, ФПБ-2 является потенциальным биомаркером делирия при остром панкреатите, а также мишенью для медикаментозного воздействия на тяжесть острого панкреатита [2].

Строгий контроль гликемии может способствовать предотвращению развития неврологической симптоматики при ОДП. Сочетание гиперферментемии и дисинсулинемии приводит к нарушениям водно-электролитного баланса и углеводного обмена [4, 9]. При повреждении островкового аппарата поджелудочной железы появляется недостаток инсулина, что может приводить к гипергликемии, водно-электролитным нарушениям, лактатацидозу и, как следствие, к респираторному алкалозу посредством компенсаторной гипервентиляции, что проявляется нарушением проницаемости ГЭБ и вторичным повреждением головного мозга [4, 19, 20, 22].

Появление клинических и лабораторно-инструментальных признаков гепатоцеллюлярной недостаточности дает повод ожидать в дальнейшем развития церебральных нарушений. Комплексное вовлечение органов панкреатогепатобилиарной системы в патологический процесс вызывает развитие как панкреатической, так и печеночной энцефалопатии [1, 9]. Эти 2 синдрома при схожей клинической картине имеют различный патогенез и могут, дополняя друг друга, сочетанно воздействовать на центральную нервную систему. На фоне развития ОДП цитокины и активные формы кислорода запускают процессы свободнорадикального действия на гепатоциты, что проявляется цитолитическим синдромом [24]. В дополнение к ферментному повреждению миелина головного мозга на фоне печеночной недостаточности происходит нарушение метаболизма глюкозы, глюкогенной функции печени, что приводит к нарушению клиренса инсулина и последующему дополнительному повреждению головного мозга на фоне дисгликемии [4, 9]. Следовательно, при первых проявлениях печеночной недостаточности необходимо принять немедленные меры для купирования этого осложнения.

Важнейшим дифференциально-диагностическим признаком ПЭП является повышение уровня гематокрита. Гиповолемия и сгущение крови, которые могут развиться после многократной рвоты, экссудации жидкости в ткани поджелудочной железы, миграции жидкости в «третье пространство», приводит к системной гипоксии, вследствие нарушения органной перфузии, и провоцирует развитие энцефалопатии. Перераспределение и истощение водных секторов может привести к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая тоже играет важную роль в развитии и прогрессировании ПЭП. У 58% пациентов с ОДП в течение 48 ч от первых проявлений болезни развивается артериальная гипоксемия из-за появления вентиляционных нарушений на фоне системного воспалительного ответа и острого легочного повреждения. Сердечно-сосудистая недостаточность, вызванная снижением объема циркулирующей крови или панкреато-токсическим шоком, из-за увеличения гипоксии тканей, в свою очередь, может усугублять церебральную недостаточность [1, 4, 19].

Во вторую фазу ОДП увеличение интоксикации бактериальными токсинами зачастую провоцирует манифестацию либо персистирование ПЭП. Поэтому при появлении симптомов присоединения инфекции клиницист всегда должен помнить о возможности развития такого грозного осложнения, как ПЭП [18, 22, 25].

Как в первую, так и во вторую фазу развития панкреонекроза многим пациентам требуются различные хирургические вмешательства. С учетом выраженной нейротоксичности всех анестетиков и наличия операционного стресса можно предположить, что у оперированных пациентов вероятность развития когнитивных нарушений значительно возрастает [19].

Резюмируя приведенные выше данные, можно предположить, что практически каждый больной с ОДП подвержен риску развития ПЭП, которая утяжеляет течение болезни и ухудшает прогноз.

Диагностика панкреатогенной энцефалопатии

Специфических методов диагностики панкреатогенных церебральных нарушений пока не разработано. Однако существует ряд исследований, помогающих подтвердить или опровергнуть наличие этого состояния. Полиэтиологичность развития острого панкреатита предполагает тщательный сбор анамнеза при поступлении больного в стационар. По современным стандартам диагноз острого панкреатита должен быть установлен в течение первых 48 ч [1]. ОДП имеет характерную клиническую картину и симптоматику, которая, не являясь специфичной, все же в большинстве случаев дает повод предположить наличие этой формы заболевания [26]. Во время сбора анамнеза, в ходе осмотра определяют уровень сознания пациента. На фоне типичных абдоминальных симптомов острого панкреатита наличие каких-либо неврологических отклонений позволяет заподозрить у пациента развитие ПЭП [1, 11, 21]. Иногда при безболевой форме панкреатита единственным симптомом могут быть церебральные нарушения, что приводит к затруднениям в диагностике, недооценке состояния и потере времени [11]. Выраженность церебральной симптоматики имеет прямую корреляцию со степенью интоксикации [1]. Для оценки психического статуса пациента и тяжести делирия применяют специальные интегральные шкалы — CAM и CAM-ICU [3, 25].

Существует определенный набор симптомов развития ПЭП, которые чаще других встречаются при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы: неврастенический синдром, дезориентация, беспокойство, бред, бессознательное состояние, замедление реакции, апатия, депрессия, энцефаломиелопатия, расстройства понимания, мышления и сна [3, 21]. Клиническое проявление этих нарушений, как правило, наступает в первые 2 нед от начала заболевания [9]. Своевременное выявление специфической семиотики позволяет корригировать тактику и улучшить прогноз ОДП. Наличие у больного галлюцинаций, делириозного состояния заставляет заподозрить алкогольный генез психоза, а наличие триады симптомов, включающих спутанность сознания, судороги и слепоту, характерно для такого редкого осложнения ОДП, как синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) [27]. Наличие симптоматики, характерной для энцефалопатии Вернике — Корсакова, которая встречается в 0,8% случаев всех неалкогольных случаев острого панкреатита, включающую спутанность сознания, офтальмоплегию и атаксию, в свою очередь, затрудняет скорейшую постанову диагноза [4, 11, 28].

Одним из основных диагностическими приемов при ОДП является определение ферментной активности поджелудочной железы. Гиперферментемия — обязательное лабораторное проявление первой фазы ОДП. Основными биохимическими маркерами, используемыми в клинической практике, являются уровень показателей альфа-амилазы и липазы крови. При наличии у больного признаков церебральных нарушений и отсутствии каких-либо иных симптомов, характерных для ОДП, измерение уровня панкреатических ферментов играет определяющую роль в дифференциальной диагностике как ПЭП, так и ОДП в целом [29—32].

Об обширном поражении поджелудочной железы свидетельствует стойкая гипергликемия более 7 ммоль/л, которая, в свою очередь, является неблагоприятным прогностическим признаком. Частота нарушения эндокринной функции поджелудочной железы, по некоторым данным, достигает 65%. Таким образом, гипергликемия сама по себе увеличивает риск инфицирования у тяжелых больных и может быть причиной развития церебральных нарушений [19].

Люмбальная пункция помогает в дифференциальной диагностике ПЭП с такими заболеваниями, как острое нарушение мозгового кровообращения, субарахноидальное кровоизлияние, менингит, менингоэнцефалит. При ПЭП в ликворе определяются липаза, повышение количества белка за счет β-2-микроглобулина и миелина, плеоцитоз. Все это говорит о демиелинизации и повышении проницаемости ГЭБ. Иногда изменений в ликворе не выявляют [4, 11, 20].

Особый белок нервной ткани и основного элемента миелина — миелиновый базовый белок может быть использован для ранней диагностики панкреатогенных церебральных нарушений [19].

Магниторезонансная томография в режиме FLAIR позволяет выявить грубое двустороннее поражение белого вещества головного мозга в сочетании с диффузной церебральной атрофией, которое происходит при панкреатической церебральной недостаточности [4, 19, 21]. Эти изменения связывают с прямым воздействием ферментов поджелудочной железы и цитокинов на белое вещество, а также с жировой эмболией, характерной для некроза поджелудочной железы. При этом отсутствие рентгенологических нарушений не исключает наличие ПЭП [19]. Гистологическое исследование ткани головного мозга на секции демонстрирует периваскулярную демиелинизацию и наличие диффузных петехий, токсического отека нейронов, очагов маляции. В клетках также определяется повышенный уровень кальция, который способствует активации апоптоза [4, 19, 20, 33].

МРТ позволяет провести дифференциальную диагностику с энцефалопатией Вернике—Корсакова (чувствительность 53%, специфичность 93%), которая развивается вследствие дефицита тиамина и может сопровождать ПЭП при ОДП независимо от наличия алкогольного генеза заболевания [4, 11, 20, 27], а также при синдроме задней обратимой энцефалопатии [34].

Позитронная эмиссионная томография при ПЭП выявляет нарушение утилизации глюкозы в некоторых отделах головного мозга, что проявляется определенными клиническими неврологическими отклонениями. Еще одним дифференциальным методом исследования при ПЭП может служить ЭЭГ, которая не является высокоинформативной, но с ее помощью можно оценивать динамику течения ПЭП [4]. При выполнении ЭЭГ возможна верификация не очень специфических признаков ПЭП — θ- и δ-волн [21]. В связи с затруднениями при контакте с пациентами на фоне психомоторного возбуждения или сонливости и оглушения проведение нейропсихологических тестов в большинстве случаев не представляется возможным [11].

Заключение

Появление неврологической семиотики на фоне изменений в лабораторных показателях и данных инструментальных исследованиий, указывающих на наличие ОДП, предполагает наличие ПЭП. Развитие ПЭП значительно усиливает тяжесть течения острого панкреатита, а также увеличивает летальность. Дальнейший поиск специфических маркеров повреждения центральной нервной системы при панкреонекрозе представляет значительный практический интерес для клиницистов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.