Введение

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — редкие мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта с частотой встречаемости 10—15 случаев на 1 млн населения [1]. До 2002 г. частота рецидива после радикальной резекции ГИСО превышала 40%, а выживаемость больных не превышала 2 лет [2]. Так что же изменилось в подходах к ГИСО, что позволило кардинально изменить ситуацию? Ответ кроется, прежде всего, в фундаментальных исследованиях и понимании биологической сути этих опухолей. Установлено, что молекулярным механизмом онкогенеза ГИСО являются спорадические мутации в рецепторах тирозинкиназы интерстициальных клеток Кахаля, индуцирующие лиганд-независимую нерегулируемую активность с нарушением клеточной адгезии, дифференцировки и пролиферации, инициирующей онкогенез [3, 4]. Именно с разработкой ингибиторов тирозинкиназы появилась возможность проводить эффективную таргетную терапию [2]. Примером другой локализации злокачественной опухоли с успешным применением таргетной терапии является колоректальный рак [5].

Если лекарственная терапия при ГИСО в настоящее время вопросов не вызывает, то относительно доступа оперативных вмешательств единства в подходах не существует. Так, роль лапароскопических резекций при ГИСО расширяется, особенно при благоприятной анатомической локализации (большая кривизна или передняя стенка желудка, тонкая кишка) и соблюдении онкологических принципов, включая удаление препарата в пластиковом пакете. Не рекомендуется мини-доступ при большой опухоли в связи с высокой вероятностью нарушения ее целостности [6, 7]. M. Ballesteros и соавт. проанализировали результаты 5 исследований, сравнивающих результаты лапароскопического и открытого доступов [8]. В 2 из них выявлены очевидные преимущества лапароскопии, в остальных — вероятные. Однако рандомизированных исследований по этой проблеме пока нет. Американские клинические рекомендации допускают мини-доступ при ГИСО <5 см, отсутствии необходимости мультивисцеральных резекций, хотя в последние годы увеличилось количество сообщений о лапароскопии и при ГИСО больших размеров [7].

Цель исследования — изучить состояние проблемы ГИСО и возможности малоинвазивных оперативных вмешательств.

Материал и методы

Проанализированы данные о 4714 больных со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), получавших лечение в НМИЦ онкологии в 2015—2020 гг. У 97 (2,06%) из них были ГИСО. Женщин было 62 (63,9%), мужчин — 35 (36,1%). Средний возраст пациентов 59,5 года. Опухоли веретеноклеточного типа были у 70 (72,2%) больных, эпителиоидно-клеточного — у 21 (21,6%), смешанного — у 6 (6,2%). В 94 (96,9%) случаев установлена экспрессия CD117. У 91 (93,8%) больного выявлены онкогенетические мутации тирозинкиназы гена KIT, у 3 (3,09%) — мутации в KIT-гомологичной тирозинкиназе PDGFRA, у 2 (2,06%) — дикий тип ГИСО.

Получали лечение по поводу злокачественных опухолей желудка 1975 больных. У 81 (4,1%) больного были ГИСО, причем у 8 (9,9%) из них их выявили при других операциях. Клиническая характеристика больных ГИСО желудка представлена в табл. 1, из которой следует, что среди больных ГИСО желудка преобладали женщины среднего возраста (61 год) с размером опухоли >2 см, которым выполнили в основном резекцию желудка.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных с ГИСО желудка

По поводу злокачественных опухолей кишки получали лечение 2739 больных. Из них у 14 (0,5%) были ГИСО тонкой кишки, у 2 (14,3%) опухоль выявлена при другой операции, у 2 (0,07%) были ГИСО прямой кишки. Следовательно, на нашем материале ГИСО кишки являются статистически значимо более редкой локализацией поражения по сравнению с ГИСО желудка (p<0,0001). ГИСО ободочной кишки мы не встречали. Клиническая характеристика больных ГИСО тонкой и прямой кишки представлена в табл. 2, из которой следует, что больные с ГИСО кишечника были моложе, чем больные с ГИСО желудка, размер ГИСО >5 см при локализации в тонкой кишке наблюдали в 2,5 раза чаще.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных ГИСО кишки

Для диагностики ГИСО применяли различные методы визуализации (КТ с контрастированием или МРТ органов брюшной полости) (рис. 1, 2), эндоскопию (рис. 3), эндоскопическое УЗИ, которое позволяло определить поражение слоев стенки желудка (рис. 4). Для установления окончательного диагноза выполняли гистологическое исследование с определением митотического индекса, иммуногистохимическое исследование и исследование мутаций. Материал для исследования получали при эндоскопии (опухоли желудка и прямой кишки) или чрескожной трепанобиопсии (опухоли тонкой кишки).

Рис. 1. Компьютерная томограмма органов брюшной полости. ГИСО желудка выделена красным овалом.

Здесь и на рис. 2: ГИСО — гастроинтестинальная стромальная опухоль.

Рис. 2. Магнитно-резонансная томограмма органов брюшной полости.

ГИСО тонкой кишки выделена красным овалом.

Рис. 3. Эндофотография ГИСО желудка.

Рис. 4. Эндосонограмма ГИСО желудка (размер опухоли выделен пунктриром).

При оперативном лечении ГИСО мы основывались на следующих принципах [6—10].

1. Стандартным объемом при локализованных ГИСО является полное удаление опухоли в объеме R0: клиновидные или сегментарные (парциальные) резекции с отступом от опухоли на 1—2 см. Обширные анатомические резекции (такие как субтотальная резекция или гастрэктомия) применимы при больших ГИСО, поражающих значительную часть желудка.

2. При удалении опухоли необходимо избегать нарушения целостности капсулы, так как это ассоциировано с высоким риском диссеминации.

3. Лимфодиссекция не является стандартной процедурой, однако необходима при патологически измененных лимфатических узлах.

При оперативном лечении ГИСО выбор объема оперативного вмешательства был обусловлен размером и локализацией опухоли. При возможности выполняли органосохраняющие вмешательства, показаний для лимфодиссекции у наших пациентов не было.

Послеоперационное патоморфологическое исследование установило, что во всех случаях оперативные вмешательства выполнены в объеме R0. Дальнейшее лечение пациентов зависело от степени риска рецидива. У 47 (48,5%) пациентов определены высокий и средний риски (опухоли >5 см, митотический индекс более 5 митозов на 50 полей зрения или риск метастазирования >50%), поэтому они получали адъювантную терапию иматинибом в течение 36 мес — в связи с увеличением выживаемости, как показывают данные исследований. Остальным больным с низким риском рецидива адъювантную терапию не назначали, так как в этом случае она не улучшает результаты лечения [2].

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета Statistica 12.0 («StatSoft Inc.», США). Количественные показатели в работе представлены медианой (Me) или средним значением (M) и значениями квартилей Q1 и Q3 в формате Me (Q1; Q3) или M (Q1; Q3). Сравнение показателей двух групп проводили с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни. Категориальные данные представлены в виде абсолютной и относительной частот. Сопоставление частот признаков осуществляли с использованием точного двустороннего критерия Фишера, пороговый уровень значимости p принимали равным 0,05.

Результаты

При ГИСО ЖКТ ¹/₃ (27 (27,8%) больных) оперативных вмешательств выполнили из малоинвазивного доступа (табл. 3). Так, при ГИСО желудка 20 (24,7%) вмешательств выполнили лапароскопически (парциальные и дистальные резекции желудка). При этом доля парциальных резекций желудка при использовании малоинвазивного доступа (17 (63,0%)) была почти в 2 раза больше, чем при открытой операции (p=0,013). При лапароскопической парциальной резекции желудка препарат отсекали линейным степлером с последующим укреплением линии степлерного шва узловыми швами (рис. 5). При ГИСО тонкой кишки из малоинвазивного доступа выполнили 5 (35,7%) сегментарных резекций тонкой кишки. При этом после визуализации опухоли (рис. 6) и мобилизации петли тонкой кишки препарат извлекали из брюшной полости через мини-лапаротомный доступ с наложением экстракорпорального тонкокишечного анастомоза (рис. 7). При ГИСО прямой кишки выполнены только мини-инвазивные вмешательства: трансанальная эндоскопическая резекция прямой кишки (рис. 8) и лапароскопическая брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки.

Таблица 3. Виды оперативных вмешательств при ГИСО желудочно-кишечного тракта

Примечание. p — значимость различий между группами, точный двусторонний критерий Фишера.

Рис. 5. Эндофотографии этапов парциальной резекции желудка при ГИСО.

а — отсечение препарата линейным степлером, б — укрепление линии степлерного шва узловыми швами.

Рис. 6. Эндофотография ГИСО тонкой кишки.

Рис. 8. Эндофотографии этапов трансанальной эндоскопической резекции прямой кишки при ГИСО прямой кишки.

а — мобилизация ГИСО, б — ушивание стенки прямой кишки в поперечном направлении.

Проведен сравнительный анализ лапароскопических и открытых операций при ГИСО ЖКТ (табл. 4). Оказалось, что при малоинвазивном доступе средняя продолжительность парциальной резекции желудка в 1,3 раза меньше без достижения порога статистической значимости (p=0,14), а средняя кровопотеря в 4 раза ниже (p=0,049), чем при открытой операции. Средняя продолжительность лапароскопической дистальной резекции желудка была в 1,5 раза больше, а средняя кровопотеря — в 2,6 раза ниже, чем при открытой операции. Однако эти различия не являются статистически значимыми, что, возможно, обусловлено малой численностью пациентов в группах. При резекции тонкой кишки средняя продолжительность операции и кровопотеря при разных видах доступа были сравнимы.

Таблица 4. Характеристика оперативных вмешательств при ГИСО желудочно-кишечного тракта

Примечание. p — значимость различий между группами, критерий Манна—Уитни.

Особенности оперативного вмешательства принято оценивать и по особенностям течения послеоперационного периода. Результаты исследования показали (табл. 5), что при лапароскопических оперативных вмешательствах 51,9% больных не нуждаются в установке назогастрального зонда (12,9% — при открытых операциях; p<0,001), 63% — не нуждаются в установке дренажей в брюшную полость (по сравнению с отсутствием бездренажных операций при открытых вмешательствах; p<0,001). Срок удаления установленных при лапароскопических вмешательствах назогастрального зонда и дренажных трубок в 2 раза короче, чем при открытых операциях (p<0,001). При лапароскопических оперативных вмешательствах возобновление перистальтики и перорального кормления пациентов происходит в среднем на 2 сут раньше, чем при открытых вмешательствах. Двигательная активность пациентов после малоинвазивных вмешательств восстанавливается на 1,8 сут быстрее, чем при открытых вмешательствах (p<0,001). Частота послеоперационных осложнений статистически значимо ниже (p=0,036) при лапароскопии, а время нахождения в стационаре после операции в 2 раза меньше (p<0,001), по сравнению с открытыми оперативными вмешательствами. Несомненным преимуществом мини-инвазивных вмешательств являлся и косметический эффект, обусловленный отсутствием больших разрезов передней брюшной стенки. Все эти данные свидетельствуют о преимуществах мини-инвазивного доступа вмешательств в послеоперационном периоде.

Таблица 5. Характеристика послеоперационного периода при ГИСО желудочно-кишечного тракта

Примечание. * — p<0,05 — значимость различий между группами, критерий Манна—Уитни; ** — p<0,05 — значимость различий между группами, точный двусторонний критерий Фишера.

Онкологические результаты лечения мы не оценивали в связи с неоднородностью и небольшой численностью групп пациентов.

Обсуждение

По данным литературы [1], из всех злокачественных опухолей ЖКТ ГИСО составляют <1%. Это соответствует результатам нашего исследования, в котором среди злокачественных опухолей ЖКТ ГИСО наблюдали у 2,06% пациентов.

ГИСО могут встречаться в любых отделах ЖКТ, но чаще в желудке (50%), тонкой (25%), прямой (10%) кишке, пищеводе (5%). Средний возраст пациентов 60—69 лет, мужчины составляют 54%, женщины — 46%. По мере роста опухоль приобретает способность метастазировать, чаще в печень и брюшину. Поражение лимфатических узлов нехарактерно [1]. Средний возраст пациентов в нашем исследовании составил 59,5 года, незначительно чаще болели женщины (63,9%).

Многие ГИСО протекают бессимптомно, причем этот период может составлять 10 лет [4]. Клинические проявления ГИСО чаще неспецифичны [13]. ГИСО могут выявляться несколькими путями [1, 2]: как находки при других операциях или исследованиях, при подозрении на ГИСО, при экстренных осложнениях. Даже в нашем специализированном учреждении в среднем у 12% пациентов ГИСО были выявлены как находки при других операциях. В стационарах общелечебной сети этот показатель должен быть выше. В связи с этим важным является знание хирургами проблемы ГИСО и особенностей лечебной тактики.

ГИСО могут также наблюдаться в рамках некоторых синдромов: 1) триады Карнея, связанной с дефицитом фермента сукцинатдегидрогеназы и проявляющаяся ГИСО желудка, параганглиомами и хондромами легких; 2) синдрома Карнея—Стратакиса, связанного с дефицитом сукцинатдегидрогеназы, проявляющегося сочетанием ГИСО и параганглиом; 3) нейрофиброматоза I типа, при котором встречаются мультицентричные ГИСО, чаще в тонкой кишке [1]. Выявление этих синдромов является важным, так как иной патогенез опухоли обусловливает неэффективность ингибиторов тирозинкиназы и соответственно другой подход к терапии.

По результатам гистологического исследования, выделяют следующие типы ГИСО [4]: веретеноклеточные (70%), эпителиоидно-клеточные (20%) и смешанные (10%). ГИСО имеют характерный иммуногистохимический профиль: в 95—97% случаев выявляется экспрессия CD117, в 99% — DOG1 и в 60—80% — CD34 [2, 4]. Около 80—90% ГИСО имеют онкогенетические мутации тирозинкиназы гена KIT, 5—7% — мутации в KIT-гомологичной тирозинкиназе PDGFRA; 10—15% ГИСО не имеют мутаций KIT и PDGFRA, их относят к дикому типу, при котором идентифицировать ГИСО помогают мутации SDHB, BRAF, SDH [2, 11]. В нашем исследовании опухоли гистологически были преимущественно веретеноклеточного типа (72,2%), с экспрессией CD117 (96,9%) и мутациями гена KIT (93,8%), что соответствует данным литературы.

Выявлено некоторое прогностическое значение мутационного статуса. Так, мутации в экзоне 11 гена KIT ассоциированы с лучшими онкологическими результатами. Мутации в экзоне 9 чаще выявляются при опухолях кишки и более агрессивны. Опухоли с мутациями PDGFRA менее агрессивны, чем с мутациями KIT. Однако эти данные не имеют сильных корреляций и недостаточны для включения в рутинную практику [12]. Тем не менее мутационный статус имеет значение в прогнозировании эффективности таргетной терапии: при мутациях гена KIT ГИСО чувствительны к терапии ингибиторами тирозинкиназы, при мутациях PDGFRA — резистентны. Опухоли с мутациями в экзоне 11 лучше отвечают на терапию иматинибом. При мутациях в экзоне 9 KIT EORTC-австралийское исследование выявило лучшие результаты при увеличении дозы до 800 мг/сут [2, 12]. Однако контролируемых исследований по отдаленным результатам пока нет.

В настоящее время главными прогностическими факторами при ГИСО являются митотический индекс, размер опухоли и ее локализация. Так, опухоли диаметром 2 см и менее имеют меньший риск прогрессирования; ГИСО желудка имеют лучший прогноз; ГИСО толстой кишки более агрессивны. Нарушение целостности капсулы опухоли во время операции является дополнительным неблагоприятным фактором. На основе этого разработаны предикторные таблицы биологического поведения опухоли (риска метастазирования) [2, 12, 13].

Эти данные свидетельствуют о важности проведения иммуногистохимического и генетического исследований при ГИСО. Следовательно, при удалении опухоли в общелечебной сети пациента и биологический материал необходимо направлять в референсный центр.

Тактика при случайно выявленных опухолях размером до 2 см дискутабельна, а эндоскопическая биопсия затруднена [3]. Многие из них являются опухолями с неясным клиническим значением. Исследование K. Kawanowa [14] установило, что частота субклинических ГИСО выше ожидаемой. Так, при исследовании с интервалом 5 мм 100 желудков, удаленных по поводу рака, обнаружено 50 ГИСО размером <5 мм на 35 желудков. В Германии ГИСО выявляют в 22,5% аутопсий у пациентов в возрасте старше 50 лет. Следовательно, ГИСО широко распространены и могут быстро не прогрессировать [1].

В Европе и США стандартом при маленьких ГИСО желудка (до 1 см) без факторов риска при эндоУЗИ (нечеткие границы, наличие кистозных полостей, изъязвление слизистой оболочки, эхогенные фокусы или гетерогенность) является эндоскопический контроль (первый интервал через 6—12 нед, затем ежегодное наблюдение). При росте опухоли, появлении УЗ-изменений или клиники показано ее удаление. Применение эндоскопической резекции дискутабельно из-за рисков положительного края резекции и нарушения капсулы. При ГИСО прямой кишки вне зависимости от размеров показано удаление, поскольку при местном распространении ГИСО требуют обширных вмешательств с нарушением качества жизни [15].

При локализованных опухолях размером 2 см и более стандартным подходом является хирургическое вмешательство [15]. Неоадъювантная терапия иматинибом показана при [12]: 1) местнораспространенных опухолях; 2) необходимости обширной (например, панкреатодуоденальной резекции или гастрэктомии) или мультивисцеральной резекции для возможности выполнения экономной резекции; 3) ГИСО пищевода, прямой кишки. Следовательно, в вышеперечисленных ситуациях даже при случайно выявленной интраоперационно резектабельной опухоли лечение необходимо начинать с предоперационной лекарственной терапии, а для этого при отсутствии морфологической верификации опухоли необходимо интраоперационно взять материал для патоморфологического исследования. Оперативное вмешательство выполняют при максимальном ответе опухоли на лекарственную терапию (обычно через 6—12 мес).

Малоинвазивные вмешательства при ГИСО желудка включают [6, 10]: 1) лапароскопические трансгастральные резекции; 2) лапароскопические клиновидные или парциальные резекции; 3) комбинированные лапаро- и эндоскопические резекции, особенно полезные при опухолях вблизи желудочно-пищеводного перехода. В нашем исследовании пациентам с ГИСО желудка выполняли только лапароскопические парциальные и дистальные резекции желудка.

Сравнительный анализ лапароскопических и открытых операций при ГИСО желудка и тонкой кишки выявил очевидные преимущества мини-инвазивного доступа относительно характеристик послеоперационного периода (отсутствие необходимости установки назогастрального зонда и дренажей у ¹/₂ больных, ранние восстановление перистальтики кишечника и начало перорального кормления, малое количество послеоперационных осложнений, быстрое восстановление двигательной активности, короткий послеоперационный период), что делает перспективным их применение. Сходные данные относительно преимуществ малоинвазивного доступа получены и в других исследованиях [6, 10].

Заключение

Несмотря на редкую встречаемость, ГИСО являются сложной проблемой современной онкологии, для их диагностики и лечения необходимо наличие мультидисциплинарной команды врачей (включающей патоморфологов, генетиков, радиологов, хирургов, химиотерапевтов, гастроэнтерологов и других специалистов), что возможно в референсном центре. Малоинвазивные вмешательства при ГИСО желудка, тонкой и прямой кишки улучшают течение послеоперационного периода и являются перспективным направлением при соблюдении онкологических принципов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Кит О.И.

Сбор и обработка материала — Геворкян Ю.А., Колесников Е.Н.

Статистическая обработка — Колесников В.Е.

Написание текста — Солдаткина Н.В.

Редактирование — Дашков А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.