Введение

Саркомы мягких тканей (СМТ) — обширная группа сравнительно редких мезенхимальных новообразований с вариабельным потенциалом злокачественности. Ретроперитонеальную локализацию СМТ отмечают в 10—15% случаев [1]. Наиболее часто встречающейся забрюшинной мезенхимальной опухолью является липосаркома, доля которой превышает 50% общего числа сарком [2]. Забрюшинные неорганные липосаркомы (ЗНЛ) подразделяются на 4 гистологических типа: высокодифференцированные, дедифференцированные, миксоидные липосаркомы, плеоморфные, — у каждого из них особенности в клиническом течении и разный прогноз [3]. ЗНЛ ввиду длительного бессимптомного течения, связанного с локализацией и биологическими особенностями опухоли, способны достигать больших размеров. Так, по данным ряда авторов, средний размер ЗНЛ на момент первичного выявления составляет 15—25 см. Кроме того, в части случаев ЗНЛ демонстрирует инвазию соседних органов и структур. Хирургический метод по-прежнему единственный потенциально радикальный способ лечения больных ЗНЛ. Из-за анатомических особенностей расположения ЗНЛ выполнение широкого иссечения опухоли затруднено или невозможно, в связи с чем частота локального рецидива наиболее высока [1, 3—11]. До сих пор проблема необходимого объема операции при ЗНЛ окончательно не решена и представляет особый интерес. Данные литературы противоречивы. Одни исследования демонстрируют необходимость комбинированных операций с удалением прилежащих органов с целью достижения максимального радикализма и улучшения отдаленных результатов [8, 12—15]. В других работах показано, что комбинированные операции на фоне возможного увеличения послеоперационных осложнений не улучшают выживаемость [9, 16, 17]. Ряд исследователей при определении хирургической стратегии акцентируют внимание на биологии опухоли, увязывая эффективность комбинированных вмешательств со степенью злокачественности или гистологическим типом СМТ. Так, A. Gronchi и соавт. сообщают об улучшении общей выживаемости после применения расширенного хирургического лечения у пациентов с низкой и средней степенью злокачественности СМТ [18]. Вместе с тем многие исследования показали, что при менее агрессивных гистологических типах СМТ, при технических возможностях целесообразно выполнение радикальных органосохраняющих операций [2, 4, 19—27].

Цель исследования — определить показания к комбинированным и органосохраняющим операциям при ЗНЛ с учетом степени злокачественности опухоли.

Материал и методы

В исследование вошли 190 пациентов, радикально оперированных по поводу первичной ЗНЛ в 2004—2018 гг. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Пациентов с первично-множественными злокачественными опухолями в исследование не включали. У всех больных отсутствовали отдаленные метастазы (М0). После пересмотра гистологических препаратов операционного материала патоморфологом определены гистологические типы липосаркомы в соответствии с требованиями классификации опухолей костей и мягких тканей ВОЗ [3]. Определена гистологическая степень злокачественности в соответствии с критериями FNCLCC/ВОЗ [3]. Стадия болезни установлена согласно TNM-классификации 8-го издания [28]. Изучено влияние на отдаленные результаты хирургического лечения следующих факторов: степени злокачественности опухоли, комбинированного метода лечения, вовлечения прилежащих органов в опухоль, резекции/удаления прилежащих органов. Отдельно рассмотрен вопрос о целесообразности нефросохраняющих операций и нефрэктомии при ЗНЛ. Проанализированы также клинические данные (пол, возраст, выраженность сопутствующих заболеваний и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, размер, локализация и частота врастания в прилежащие органы первичной ЗНЛ). Статистический анализ выполнен с помощью программы IBM SPSS Statistics v23. Графики общей и безрецидивной выживаемости построены по методу Kaplan—Meier. Достоверность различий между группами определяли по логарифмическому ранговому (log-rank) критерию.

Результаты

В основной анализ радикально оперированных по поводу первичной ЗНЛ в период с 2004 по 2018 г. вошли 190 пациентов: 64 (34%) мужчины и 126 (66%) женщин. Возраст пациентов варьировал от 17 до 80 лет: до 40 лет — 31 (16%), от 41 года до 60 лет — 127 (67%), более 61 года — 32 (17%). ЗНЛ представлены следующими гистологическими типами: высокодифференцированная липосаркома low grade (G1) — 111 (58,5%) больных; дедифференцированная липосаркома high grade (G2—3) — 74 (39%), при этом в 49 (66%) случаях дедифференцированная липосаркома соответствовали grade 2 (FNCLCC), в 25 (34%) — grade 3 (FNCLCC); миксоидная липосаркома high grade (G2—3) — 4 (2%), при этом в 3 случаях миксоидная липосаркома соответствовали grade 2 (FNCLCC), в 1 случае — grade 3 (FNCLCC); плеоморфная липосаркома grade 3 (FNCLCC) выявлена в 1 (0,5%) случае. Частота встречаемости каждого гистологического типа ЗНЛ была сопоставима с мировыми статистическими данными [1, 3, 5, 10, 29, 30]. Первичная опухоль представлена 1 узлом в 178 (94%) случаях, 2 и более отдельно расположенными узлами — в 12 (6%) случаях. Размер первичной опухоли low grade (G1) в наибольшем измерении варьировал от 5 до 65 см, медиана 27 см. Размер первичной опухоли high grade (G2—3) в наибольшем измерении варьировал от 15 до 60 см, медиана 28 см. Первичная опухоль исходила из жировой ткани забрюшинного пространства слева относительно позвоночного столба в 103 (54%) случаях, в 70 (37%) случаях справа, в 17 (9%) случаях из жировой ткани малого таза. При этом в 174 (92%) случаях опухоль занимала более одной анатомической зоны забрюшинного пространства по В.В. Цвиркуну. Статус «T» первичной опухоли следующий: T1 в 1 (0,5%) случае, T2 в 5 (2,5%), T3 в 8 (4%), Т4 в 176 (93%). Метастатическое поражение лимфатических узлов не выявлено ни в одном случае (статус N0 в 100% случаев). По степени злокачественности ЗНЛ low grade (G1) составили 111 (58%) случаев, ЗНЛ high grade (G2—3) — 79 (42%). Проведено стадирование заболевания по TNM-классификации 8-го издания: стадия IA выявлена в 1 (0,5%) случае, IB — в 110 (57,5%), IIIB в 79 (42%).

Проведен анализ общей (ОВ) и безрецидивной (БВ) с учетом степени злокачественности ЗНЛ. ОВ и БВ статистически значимо хуже при ЗНЛ high grade (G2—3) по сравнению с ЗНЛ low grade (G1) (p=0,0001; log-rank test). Медиана ОВ в группе low grade составила 136 мес (95% ДИ 120, 152), в группе high grade — 50 мес (95% ДИ 41, 59), 5-летняя ОВ — 73 и 28% соответственно. Медиана БВ в группе low grade составила 52 мес (95% ДИ 39, 65), в группе high grade — 18 мес (95% ДИ 13, 23), 2-летняя БВ — 73 и 23% соответственно.

Проведен внутригрупповой анализ у больных ЗНЛ high grade (G2—3) с целью поиска различий в показателях выживаемости при опухолях G2 и G3. В 1-ю подгруппу вошли 52 (66%) пациента с ЗНЛ G2, во 2-ю 27 (34%) больных с ЗНЛ G3. Выраженность сопутствующих заболеваний и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размер опухоли в сравниваемых группах не различались. С учетом групповой принадлежности выполнен анализ ОВ и БВ, по данным которого статистически значимой разницы между подгруппами не выявлено (p=0,067, p=0,103, log-rank test).

Ввиду неоспоримого влияния степени злокачественности ЗНЛ на отдаленные результаты дальнейшие исследования проводили отдельно при low grade (G1) и high grade (G2—3).

Проведен анализ частоты врастания в прилежащие органы ЗНЛ low grade (G1) и high grade (G2—3). Факт врастания в соседние органы устанавливали с учетом объема выполненного хирургического вмешательства и результатов морфологического исследования операционного материала. По данным гистологического заключения при low grade (G1) в 86 (77%) случаях висцеральная инвазия отсутствовала, в 25 (23%) случаях морфологом подтверждено врастание ЗНЛ в прилежащие органы, при high grade (G2—3) соответсвенно в 37 (47%) и 42 (53%) случаях. Опухоль достоверно чаще врастала в прилежащие органы при липосаркомах high grade (G2—3), чем при low grade (G1), — 23% против 53% (p=0,000).

Следующим этапом изучено влияние на отдаленные результаты факта врастания опухоли в прилежащие органы и объема операции отдельно при опухолях low grade (G1) и high grade (G2—3). Наиболее часто при первичной ЗНЛ удаляли почку (в 52% случаев), реже удаляли/резецировали другие органы и структуры (тонкую или толстую кишку, поджелудочную железу, печень, диафрагму, желудок, легкое, аорту, нижнюю полую вену, подвздошные сосуды и др.) Послеоперационная летальность отсутствовала, все пациенты пережили 90 дней после хирургического вмешательства.

Больных с опухолями low grade (n=111) разделили на группы сравнения. В 1-ю группу «операция без удаления органов» вошли 52 (47%) больных, во 2-ю группу «комбинированная операция без гистологически подтвержденного врастания липосаркомы в органы» — 34 (31%) больных, в 3-ю группу «комбинированная операция с гистологически доказанным врастанием липосаркомы в органы» — 25 (22%) больных. Выраженность сопутствующих заболеваний и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размер опухоли в сравниваемых группах не различались.

Результаты сравнительного межгруппового анализа ОВ и БВ представлены на рис. 1. ОВ статистически значимо хуже в группе пациентов, у которых при морфологическом исследовании выявлено врастание ЗНЛ в прилежащие органы, чем в группах без врастания (p=0,0001, log-rank test). Статистически значимая разница выявлена между 1-й и 3-й группами (p=0,010, log-rank test), между 2-й и 3-й (p=0,002, log-rank test). Статистически значимая разница между 1-й и 2-й группами не достигнута (p=0,222, log-rank test). Медиана ОВ в 1-й группе составила 146 мес (95% ДИ 92, 200), во 2-й группе — 136 мес (95% ДИ 120, 152), в 3-й — 85 мес (95% ДИ 84, 86). Показатели 10-летней ОВ в 1, 2 и 3-й группах составили соответственно 32, 47 и 4%.

Рис. 1. а — ОВ пациентов в зависимости от вида операции и наличия или отсутствия врастания в прилежащие органы при ЗНЛ low grade. Метод Kaplan—Meier; б — БРВ пациентов в зависимости от вида операции и наличия или отсутствия врастания в прилежащие органы при ЗНЛ low grade. Метод Kaplan—Meier.

БВ статистически значимо хуже отмечена в группе пациентов, у которых при морфологическом исследовании выявлено врастание ЗНЛ в прилежащие органы, чем в группах без врастания (p=0,0001, log-rank test). Статистически значимая разница достигнута между 1-й и 3-й и (p=0,047, log-rank test), 2-й и 3-й (p=0,0001, log-rank test) группами. Статистически значимая разница между 1-й и 2-й группами не достигнута (p=0,080, log-rank test). Медиана БВ в 1-й группе составила 44 мес (95% ДИ, 29, 59), во 2-й — 77 мес (95% ДИ 65, 89), в 3-й — 26 мес (95% ДИ 20, 32). Показатели 5-летней БВ в 1, 2 и 3-й группах составили соответственно 31, 66 и 4%.

Затем 79 пациентов со ЗНЛ high grade (G2—3) разделили на группы сравнения. В 1-ю группу «операция без удаления органов» вошли 22 (28%) больных, во 2-ю группу «комбинированная операция без гистологически подтвержденного врастания липосаркомы в органы» — 15 (19%) больных, в третью группу «комбинированная операция с гистологически доказанным врастанием липосаркомы в органы» — 42 (53%) больных. Выраженность сопутствующих заболеваний и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размеры опухоли в сравниваемых группах не различались. Результаты сравнительного межгруппового анализа ОВ и БВ представлены на рис. 2. ОВ статистически значимо хуже выглядит в группе пациентов, у которых при морфологическом исследовании выявлено врастание ЗНЛ в прилежащие органы, чем в группах без врастания (p=0,0001, log-rank test). Необходимо отметить, что ОВ достоверно выше в группе больных, перенесших комбинированную операцию без врастания ЗНЛ в органы, чем в группе больных, которым удалена только злокачественная липосаркома — ЗЛПС (p=0,006, log-rank test). Статистически значимая разница достигнута между 1-й и 3-й (p=0,017, log-rank test), 2-й и 3-й (p=0,0001, log-rank test) группами. Медиана ОВ в 1-й группе составила 59 мес (95% ДИ 46, 72), во 2-й — 103 мес (95% ДИ 76, 130), в 3-й — 29 мес (95% ДИ 6, 40). Показатели 5-летней ОВ в 1, 2 и 3-й группах составили соответственно 43, 54 и 11%.

Рис. 2. а — ОВ пациентов в зависимости от вида операции и наличия или отсутствия врастания в прилежащие органы при ЗНЛ high grade. Метод Kaplan—Meier; б — БРВ пациентов в зависимости от вида операции и наличия или отсутствия врастания в прилежащие органы при ЗНЛ high grade. Метод Kaplan—Meier.

БВ статистически значимо хуже в группе пациентов, у которых при морфологическом исследовании выявлено врастание ЗНЛ в прилежащие органы, чем в группах без врастания (p=0,0001, log-rank test). Необходимо отметить, что достоверно БВ выше в группе больных, перенесших комбинированную операцию без врастания ЗНЛ в органы, чем в группе больных, которым удалена только ЗЛПС (p=0,053, log-rank test). Статистически значимая разница также достигнута между 2-й и 3-й группами (p=0,0001, log-rank test). Статистически значимая разница между 1-й и 3-й группами не достигнута (p=0,108, log-rank test). Медиана БВ в 1-й группе составила 21 мес (95% ДИ 14, 28), во 2-й — 28 мес (95% ДИ 20, 36), в 3-й — 14 мес (95% ДИ 11, 17). Показатели 2-летней БВ в 1, 2 и 3 группах составили соответсвенно 29, 54 и 8%.

Нефрэктомия или нефросохраняющая операция?

С целью рассмотрения вопроса о целесообразности нефрэктомии при технически возможном выполнении нефросохраняющей операции проведен сравнительный межгрупповой анализ БВ отдельно при опухолях low grade (G1) и high grade (G2—3). В анализ вошли пациенты, у которых по данным предоперационной оценки распространенности опухолевого процесса с использованием спиральной компьютерной томографии с болюсным усилением, прямой ангиографии и магнитно-резонансной томографии по показаниям выявлено муфтообразное (опухоль охватывает почку со всех сторон, рис. 3, а) или зональное (опухоль охватывает только полюс(ы) почки с почечной ножкой или без нее, рис. 3, б) вовлечение почки в ЗНЛ. В 1-ю группу (нефросохраняющая операция) вошли пациенты, радикально оперированные без удаления прилежащих органов, но с удалением околопочечной жировой клетчатки с удалением или с сохранением фиброзной капсулы почки. В группу сравнения (удаление опухоли с нефрэктомией) вошли пациенты, которым выполнили радикальную операцию в объеме удаления опухоли с нефрэктомией с адреналэктомией или без нее, но у которых при гистологическом исследовании операционного материала органную инвазию не подтвердили.

Рис. 3. а — муфтообразное вовлечение правой почки в ЗНЛ; б — зональное вовлечение правой почки (задняя поверхность) в ЗНЛ.

Больных с ЗНЛ low grade (n=56) разделили на группы сравнения. В 1-ю группу (нефросохраняющая операция) вошли 38 (68%) больных, во 2-ю группу (удаление опухоли с нефрэктомией) — 18 (32%) больных. Выраженность сопутствующих заболеваний и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размеры опухоли в сравниваемых группах не различались. Статистически значимая разница между 1-й и 2-й группами не достигнута (p=0,456, log-rank test). Медиана БВ в 1-й группе составила 49 мес (95% ДИ 29, 69), во 2-й — 57 мес (95% ДИ 42, 71). Показатели 5-летней БВ в 1-й и 2-й группах составили 32 и 44% соответственно.

Затем 24 пациента с ЗНЛ high grade разделили на группы сравнения. В 1-ю группу «нефросохраняющая операция» вошли 16 (67%) больных, во 2-ю группу «удаление опухоли с нефрэктомией» — 8 (33%) больных. Выраженность сопутствующих заболеваний и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размеры опухоли в сравниваемых группах не различались. БВ статистически значимо хуже в 1-й группе пациентов, чем во 2-й группе (p=0,039, log-rank test). Медиана БВ в 1-й группе составила 21 мес (95% ДИ 11, 31), во 2-й группе — 24 мес (95% ДИ 16, 32). Показатели двухлетней БВ в 1-й и 2-й группах составили 19 и 50% соответственно.

Декапсуляция почки (удаление фиброзной капсулы почки)

С целью оценки целесообразности непосредственно декапсуляции почки (удаление фиброзной капсулы) проанализирована БВ в 3 группах при ЗЛПС low grade. Случаев с гистологически подтвержденной инвазией ЗЛПС удаленной фиброзной капсулы почки не было. Провести подобный анализ при ЗЛПС high grade не представляется возможным, поскольку декапсуляция выполнена в одном случае.

В анализ вошли 56 больных с ЗЛПС low grade. В 1-ю группу «нефросохраняющая операция» с удалением околопочечной жировой клетчатки, но с сохранением фиброзной капсулы почки включен 31 (55%) больной, во 2-ю группу «удаление опухоли с нефрэктомией» — 18 (32%) больных, в 3-ю группу «нефросохраняющая операция» с удалением околопочечной жировой клетчатки и фиброзной капсулы почки вошли 7 (13%) больных (рис. 4). Выраженность сопутствующих заболеваний и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размеры опухоли в сравниваемых группах не различались. Статистически значимая разница между группами не достигнута (p от 0,124 до 0,417, log-rank test). Показатели пятилетней БВ в 1, 2 и 3-й группах составили 37; 44 и 29% соответственно.

Рис. 4. а — завершенный вид «нефросохранной операции». ЗНЛ удалена с фиброзной капсулой почки, мобилизованы аорта, нижняя полая вена, мочеточник, ножка почки; б — ложе удаленной ЗНЛ, правая почка отведена влево.

Комбинированное лечение

Послеоперационную химиотерапию получили 23 (62%) пациента, из них 13 пациентов с опухолями high grade и 10 пациентов с опухолями low grade; количество курсов от 3 до 8, медиана 6 курсов. Схемы терапии представлены преимущественно в 2 вариантах: 1) ифосфомид и доксорубицин и 2) монотерапия доксорубицином. При оценке эффективности дополнительной химиотерапии нас в первую очередь интересовал показатель БВ, поскольку в случае рецидива больных чаще всего оперировали повторно, что, несомненно, сказывалось на ОВ. В анализ БВ больных с опухолями low grade (G1) вошли 108 пациентов. В группу «только операция» включили 98 (91%) пациентов, в группу «операция + химиотерапия» — 10 (9%). Статистически значимой разницы между группами пациентов не достигнуто (p=0,072, log-rank test). Медиана БВ в группе «только операция» составила 54 мес (95% ДИ 40, 68), в группе «операция + химиотерапия» — 38 мес (95% ДИ 32, 43), двухлетняя БВ — 72 и 70% соответственно. В анализ БВ больных с ЗЛН high grade (G2—3) вошли 70 пациентов, в том числе в группу «только операция» — 57 (11%) пациентов, в группу «операция + химиотерапия» — 13 (19%). Статистически значимой разницы между группами пациентов не достигнуто (p=0,589, log-rank test). Медиана БВ в группе «только операция» составила 18 мес (95% ДИ 13, 23), в группе «операция + химиотерапия» — 22 мес (95% ДИ 7, 42), двухлетняя БВ — 23 и 30% соответственно.

Обсуждение

Проведено ретроспективное исследование с целью определения показаний к комбинированным и органосохраняющим операциям при ЗНЛ. Продемонстрировано, что отдаленные результаты хирургического лечения (ОВ и БВ) статистически значимо хуже при ЗНЛ high grade (G2—3) по сравнению с low grade (G1) (p=0,0001, log-rank test). При этом необходимо отметить отсутствие достоверно значимой разницы в ОВ и БВ в зависимости от степени злокачественности при ЗНЛ grade2 и grade3. Этот факт согласуется с TNM-классификацией 8-го издания при стадировании забрюшинных сарком, объединяющей саркомы G2 и G3 в единую группу опухолей высокой степени злокачественности [28].

Особого внимания заслуживает факт частоты гистологически подтвержденного врастания ЗНЛ в прилежащие органы при low grade (G1) — 23% случаев, при high grade (G2—3) — 53% случаев.

При анализе влияния на отдаленные результаты степени вовлечения в опухолевый конгломерат прилежащих органов и объема операции выяснилось, что ОВ и БВ статистически значимо хуже при гистологически подтвержденном врастании ЗНЛ в прилежащие органы как при low grade (G1), так и при high grade (G2—3) опухолях (p=0,0001, log-rank test). При этом отдельное внимание заслуживает отсутствие статистически значимой разницы в ОВ и БВ при сравнении групп больных с ЗНЛ low grade (G1), которым выполнили комбинированную операцию и органосохраняющую. Напротив, при ЗНЛ high grade (G2—3) достоверно ОВ и БВ выше в группе больных, перенесших комбинированную операцию без врастания ЗНЛ в органы (по данным гистологического исследования), чем в группе больных, у которых удалили только ЗНЛ (p=0,006, p=0,053, log-rank test). Проведя сравнительный анализ целесообразности выполнения нефросохраняющих операций и нефрэктомии при ЗНЛ, исключив пациентов с гистологически подтвержденным врастанием ЗНЛ в почку, мы получили аналогичные результаты. Так, при ЗНЛ low grade (G1) статистически значимая разница в БВ между группами «нефросохраняющая операция» и «нефрэктомия» не достигнута (p=0,456, log-rank test) в том числе и при более углубленном анализе с выделением в отдельную группу больных, которым прецизионно выполняли декапсуляцию почки (p от 0,124 до 0,417, log-rank test). В то время как при ЗНЛ high grade (G2—3) БВ статистически значимо хуже в группе пациентов с «нефросохраняющей операцией», чем в группе «удаление опухоли с нефрэктомией» (p=0,039, log-rank test). Принимая во внимание полученные результаты, можно сделать вывод: при опухолях low grade (G1) целесообразно выполнение органосохраняющих операций, в том числе нефросохраняющих (при технически возможных случаях), т.е. вовлечение в опухолевый процесс почки и ее капсулы (жировой, а также фиброзной) не является абсолютным показанием к нефрэктомии. Напротив, при ЗНЛ high grade (G2—3) оправданы комбинированные операции, в том числе нефрэктомия (при вовлечении в опухоль жировой, а также фиброзной капсулы почки).

Заключение

Таким образом, единственным потенциально радикальным методом лечения больных с ЗНЛ является хирургический. При ЗНЛ low grade (G1) целесообразно выполнение органосохраняющих операций, в том числе нефросохраняющих. Напротив, при ЗНЛ high grade (G2—3) органосохраняющие операции ухудшают отдаленные результаты (ОВ и БВ) и прогноз. При ЗНЛ high grade (G2—3) оправданы комбинированные операции, в том числе нефрэктомия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.