Введение

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является генетически детерминированным заболеванием миокарда с частотой диагностики на современном уровне 1:200 [1]. Характерными особенностями у большинства пациентов признаны избыточная первичная гипертрофия миокарда и гиперкинетическая функция левого желудочка [2]. Однако при целом ряде условий (особенности генотипа и прогредиентного фенотипического ремоделирования) возможна трансформация гипертрофической стадии заболевания в дилатационную гипокинетическую [3, 4]. Указанные состояния являются жизнеугрожающими и обусловливают необходимость особой лечебной тактики, вплоть до ортотопической трасплантации сердца [5]. С учетом относительно редких клинических наблюдений описание и анализ дилатационной стадии ГКМП несут важную информацию о вариантах и всей патологии в целом. В настоящей статье представляем наш опыт, основанный на диагностике и хирургическом лечении 5 пациентов.

К апрелю 2021 г. выполнено 187 операций по поводу ГКМП в условиях искусственного кровообращения. У 5 (2,7%) пациентов состояние расценено как дилатационная стадия ремоделирования гипертрофированного миокарда.

Клиническое обследование всех пациентов включало общий осмотр, стандартные биохимические тесты, определение уровня мозгового натрийуретического гормона (proBNP) иммунохимическим методом (для оценки выраженности сердечной недостаточности). На дооперационном этапе всем пациентам выполнено развернутое инструментальное обследование, включавшее разовую ЭКГ покоя и 24-часовое холтеровское мониторирование, магнитно-резонансную томографию сердца с гадолинием. Всем пациентам с дилатационной стадией ГКМП на дооперационном этапе выполнено расширенное генетическое обследование — полноэкзомное секвенирование на платформе Illumina, Inc. (США) с использованием набора для приготовления библиотек SureSelect All Exons V7 library preparation kit (Agilent Technologies, США). Подтверждающее секвенирование генетических вариантов, выявленных методом полноэкзомного секвенирования, выполнено капиллярным секвенированием по Сенгеру (ABI 3730XL DNA Analyzer, Thermo Fisher Scientific, США). Интраоперационно выполнена трансторакальная и транспищеводная эхокардиография (ЭхоКГ), отобраны образцы удаленного миокарда и соединительнотканных структур (створок, аномальных хорд) для гистологической оценки.

Всем пациентам выполнены реконструктивные операции в условиях искусственного кровообращения при нормотермии и холодовой кардиоплегии раствором «Кустодиол». У трех пациентов расширенная миоэктомия перегородки и субмитральные реконструкции (мобилизация папиллярных мышц, резекция дополнительных аномальных трабекул и пересечение дополнительных поперечных хорд) выполнены с чрезаортальным доступом, а пластика левого предсердия — с доступом по Carpenter. У двух пациентов в связи с множественным отрывом хорд задней створки митрального клапана, формирующейся аневризмой левого желудочка и атриомегалией внутрижелудочковая реконструкция выполнена через два доступа (аортальный и левопредсердный) с заменой митрального клапана механическим двухстворчатым протезом по методике универсального хордосохраняющего протезирования [6]. Трем пациентам имплантирован кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) для первичной профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС) на основании общепринятых критериев оценки риска ВСС (https://doc2do.com/hcm/webHCM.html).

Результаты предоперационной диагностики и описание объема выполненного хирургического вмешательства приведены в табл. 1. Незначительное число наблюдений не позволяет делать статистически обоснованные заключения или проводить сравнительное сопоставление с данными других авторов (в силу редкости таких описаний), поэтому приводим наши предварительные замечания.

Таблица 1. Дилатационная стадия гипертрофической кардиомиопатии: диагностика и хирургическое лечение

Примечание. ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки; ФП — фибрилляция предсердий; КДР — конечный диастолический размер; ЛЖ — левый желудочек; МЖП — межжелудочковая перегородка; МН — недостаточность митрального клапана; ФИ — фракция изгнания; ФК — функциональный класс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ЛП — левое предсердие; ПП — правое предсердие; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии; ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; ЛА — легочная артерия; proBNP — мозговой натрийуретический гормон; ТН — недостаточность трикуспидального клапана; ЖТ — желудочковая тахикардия; МК — митральный клапан.

Для всех пациентов характерна клиническая картина сердечной недостаточности по большому и малому кругам кровообращения с высоким уровнем proBNP, отмечено значительное увеличение предсердий (вплоть до атриомегалии), субмитральный фенотип ГКМП с выраженной диффузно-генерализованной гипертрофией и ранним (в подростковом возрасте) проявлением клинической симптоматики. В четырех из пяти случаев семейный анамнез отягощен случаями ВСС в молодом возрасте у родственников 1—3-й степени родства. Во всех случаях выявлены патогенные генетические варианты (табл. 2).

Таблица 2. Результаты ДНК-диагностики у пациентов с дилатационной стадией гипертрофической кардиомиопатии

Примечание. Зиготность: hetero — в гетерозиготном состоянии; homo — в гомозиготном состоянии; ВСС — внезапная сердечная смерть; ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия.

Обращает на себя внимание возможное наличие двухуровневого перепада давления и характерная (в разной степени выраженности) форма полости левого желудочка в виде песочных часов (см. рисунок). Среднеуровневые перепады давления не превышали 15—30 мм рт.ст. и определялись на уровне папиллярных мышц. Последние выглядели как «конгломерат» в виде пучка, связанного аномальными трабекулами и хордами. Нередко папиллярные мышцы (как передняя, так и задняя) были на большом протяжении плотно фиксированы к перегородке или переднебоковой стенке левого желудочка.

Рис. Фрагмент трансторакальной эхокардиографии пациента HCM146, 26 лет.

Особенности фенотипа дилатационной стадии гипертрофической кардиомиопатии: а — систола; б — диастола.

Очень важными общими чертами всех пяти пациентов, на наш взгляд, наряду со специфической субмитральной анатомией явились раннее проявление клиники ГКМП и позднее принятие решения о необходимости хирургического лечения. Все оперированные пациенты были молодого, активного возраста (35—42 года).

Все пациенты успешно перенесли оперативное вмешательство и выписаны из клиники в удовлетворительном состоянии со значительным улучшением клинической симптоматики по сравнению с дооперационными показателями. Максимальное время наблюдения — 5 лет.

Один пациент (HCM146; 26 лет) умер по месту жительства через 30 дней после выписки в результате остро развившегося тромбоза искусственного протеза ЗАО НПП «МедИнж» (Россия). Кроме наличия двух мутаций (вероятно, патогенный вариант p.Ala57Asp в гене MYL3 в гомозиготном состоянии), что самостоятельно рассматривается как независимый предиктор быстрого прогрессирования ГКМП и высокого риска ВСС, этот пациент был также носителем лейденовской мутации в гене F5, хорошо известного генетического фактора предрасположенности к тромбофилии. В отношении соблюдения этим пациентом схемы антикоагулянтной терапии убедительных данных от родственников получить не удалось.

Остальные 4 пациентов каждые 6 мес наблюдаются амбулаторно и демонстрируют значительное улучшение клинической симптоматики, их текущее состояние соответствует I—II классу сердечной недостаточности по NYHA.

У всех представленных пациентов с дилатационной стадией ГКМП выявлены причины заболевания, причем в двух из пяти случаев генотип был достаточно необычным.

В одном случае (NMD25; 30 лет) выраженная гипертрофия миокарда была частью симптомокомплекса системного заболевания — прогрессирующей миопатии, диагностированной в детском возрасте и расцененной клинически как миотоническая дистрофия. Пациент был единственным больным в семье, и с учетом сложности выявленной хромосомной перестройки (несбалансированная транслокация seq[GRCh37] der(4)t(4;18)(q21.3;p11.31) g.[chr4:176891827_qterdelinschr18: pter_5293406]) наиболее вероятным представляется ее возникновение de novo. В другом случае (HCM146; 26 лет) пациент был носителем более одной генетической причины заболевания — двух мутаций в гене MYL3 и фактора тромбофилии F5 Leiden, что также ассоциировано с утяжелением прогноза. У трех пациентов выявлены мутации в генах MyBPC3 и MYH7 в гетерозиготном состоянии (см. табл. 2), что является наиболее частой «классической» находкой у пациентов с ГКМП.

Приводим подробное описание клинического наблюдения с наиболее характерными симптомами дилатационной стадии ремоделирования миокарда при ГКМП, которые воспроизводились у всех пациентов.

Клиническое наблюдение

Пациентка HCM325, 42 года, оперирована 24.01.19 с диагнозом «Гипертрофическая кардиомиопатия (субмитральный диффузно-генерализованный фенотип) в стадии дилатации: недостаточность митрального клапана IV степени, недостаточность трикуспидального клапана III степени, тяжелая легочная гипертензия, недостаточность кровообращения II А, функциональный класс III—IV по NYHA.

Из анамнеза. Шумы в сердце выявлялись с 11-летнего возраста, физические нагрузки переносила плохо. Диагноз ГКМП установлен в возрасте 22 лет. Отец и бабушка по линии отца умерли внезапно в возрасте 36 и 42 лет. С диагнозом ГКМП пациентка с 1998 по 2016 г. наблюдалась в специализированном кардиохирургическом центре, получала терапию бета-блокаторами, оперативное лечение не рекомендовали. Значительное ухудшение развилось в 2016 г. При обследовании выявлены нарушения ритма сердца, недостаточность митрального клапана III степени, недостаточность трикуспидального клапана II степени, перепад давления в выходном тракте 55 мм рт.ст.; при зондировании выявлено повышение уровня давления в легочной артерии до 84/36 мм рт.ст., хирургическое лечение не предлагали. В 2018 г. пациентка вновь обследована в центре сердечно-сосудистой хирургии, где предложена операция: ортотопическая пересадка комплекса «сердце — легкие». Пациентка по собственной инициативе прошла обследование в отделении легочной гипертензии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, где признана рискованной специфическая легочная терапия с учетом основного заболевания — ГКМП. Пациентка направлена на консультацию в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», где ей предложена реконструктивная хирургия субмитрального варианта ГКМП, осложненного высокой легочной гипертензией.

Предоперационное обследование. В результате предоперационного обследования, проведенного в ФГБУ «ФЦССХ» Минздрава России (Астрахань), выявлено следующее: гипертрофическая кардиомиопатия, субмитральный фенотип с толщиной межжелудочковой перегородки (МЖП) в средних отделах до 27 мм, перепадом давления 84 мм рт.ст., тяжелая недостаточность митрального (IV степени) и трикуспидального (III степени) клапанов, атриомегалия (левое предсердие (ЛП) — 7,5/5,4 см; правое предсердие (ПП) — 6,9/5,7 см), легочная гипертензия (уровень давления в легочной артерии (ДЛА) — 95 мм рт.ст.) при диаметре ствола легочной артерии 3,3 см, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) — 52%, при холтеровском мониторировании выявлены эпизоды желудочковой тахикардии, пароксизмы фибрилляции предсердий. Сердечная недостаточность II А, proBNP — 3229 нг/мл.

Операция. 24.01.19 выполнена операция: расширенная миоэктомия, мобилизация и реконструкция подклапанных структур, объемредуцирующая пластика предсердий. После операции по данным ЭхоКГ: толщина МЖП — 10 мм, SAM-синдром отсутствует, недостаточность митрального клапана I степени, перепад давления — 9 мм рт.ст., размер ЛП — 6/3,8 см, ДЛА — 49 мм рт.ст. Послеоперационный период протекал без осложнений с контролируемой клиникой умеренной сердечной недостаточности. Перед выпиской выполнена имплантация ИКД.

Через 12 мес после операции пациентка обследована в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»: жалоб не предъявляет, в медикаментозной терапии не нуждается, ФК I—II по NYHA, ФВ — 61%, недостаточность митрального клапана I степени, недостаточность трикуспидального клапана I степени, перепад давления — 5 мм рт.ст. при частоте пульса 72 уд/мин, ритм синусовый. За время наблюдения срабатываний ИКД не отмечено. В госпитализации не нуждалась.

В приведенном описании необходимо выделить и в дальнейшем учитывать следующие факты, которые могут иметь существенное значение в природе возможного дилатационного ремоделирования миокарда при ГКМП: отягощенный семейный анамнез, раннее проявление симптоматики, субмитральный диффузно-генерализованный фенотип патологии, длительный (многолетний) период малоэффективной медикаментозной терапии.

Обсуждение

Несмотря на тот факт, что большинство пациентов с ГКМП имеют классическую субаортальную (базальную) анатомию зоны гипертрофии, следует помнить, что эта патология очень гетерогенна по фенотипу и с функциональной точки зрения не укладывается в представление о только обструктивном варианте выходного отдела левого желудочка (ВОЛЖ). Наш опыт полностью совпадает с мнением большинства хирургов, длительно работающих с данной проблемой [2]. К сожалению, нередко кардиологи, терапевты, эндоваскулярные хирурги, равно как и кардиохирурги, рассматривают диагноз ГКМП как относительно однородный фенотип, требующий лишь стандартного, протокольного, формализованного подхода к лечебной тактике.

Между тем именно пациенты с субмитральным и верхушечным фенотипом нуждаются в специальной оценке и нестандартной лечебной и хирургической тактике [6, 7]. К этой особой группе пациентов следует отнести и редко выявляемую ГКМП в дилатационной стадии прогрессирования: причины этого состояния на сегодня не определены.

Можно предположить, что чем ниже уровень специфической патологии ГКМП (субмитрально, апикально, диффузно), тем более рестриктивна внутрисердечная морфология и тем тяжелее системное нарушение кровообращения. Именно эта группа с дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью составляет 2—3% среди пациентов, направляемых на ортотопическую пересадку сердца [5]. Необычное (с точки зрения протокола) исследование опубликовано E. Biagini и соавт. (2005) [3]. Авторы наблюдали (без хирургического лечения) за 222 пациентами с ГКМП и в течение примерно 10 лет у 12 (5,4%) выявили дилатационное ремоделирование с гипокинезом. Всего в общей наблюдаемой группе умерли 50 пациентов: 13 — от прогрессирующей сердечной недостаточности, 20 — от ВСС, у 3 развились системные тромбоэмболии, 14 — от других причин. Авторы выделяют основные угрозы такого ремоделирования при хроническом существовании ГКМП: мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия. Несложно заметить, что все пациенты, описанные в этой статье и в нашем опыте, точно соответствуют и по фенотипу (у нас — диффузно-генерализованный, у E. Biagini и соавт. — генерализованный, widespread HCM), и по клинической картине [3]. Является ли это дилатационной стадией ГКМП в результате редкого специфического ремоделирования или конечной стадией длительно существующей патологии? Ответа на этот вопрос сегодня нет. Во всяком случае, варианты тяжелой дилатации со значительным снижением систолической функции левого желудочка, описанные A. Sato и соавт. (2012), крайне редки [4]. Критическим снижением ФВ при ГКМП принято считать 50%, что существенно отличает эту форму от классической дилатационной кардиомиопатии. Такое критическое падение систолической функции — редкое явление, но сердечная недостаточность может развиваться и при ФВ=60% из-за наличия значительной рестрикции в диастолу (гипертрофия, фиброз, избыточное число плотно фиксированных гипертрофированных папиллярных мышц). Поэтому в термине «дилатационная стадия ГКМП» есть некоторая условность: иными словами, речь идет о медикаментозно не контролируемой сердечной недостаточности, в основе которой лежит тяжелая диастолическая и умеренная систолическая дисфункция левого желудочка при умеренном увеличении его полости, выраженной атриомегалии и прогрессирующей легочной гипертензии. Учитывая тот факт, что, по данным B. Maron (2002), отдаленная летальность в этой группе в 10 раз превышает таковую среди стандартной когорты пациентов с ГКМП, следует своевременно решать вопрос о хирургическом лечении, не доводя дело до показаний к пересадке сердца. Результаты таких органосохраняющих реконструкций в экспертных кардиохирургических центрах могут быть вполне обнадеживающими [8]. Особенное внимание следует обратить на генетическую диагностику у детей и других родственников в семьях пробандов и осуществлять ежегодный мониторинг состояния, так как уже в подростковом возрасте может проявиться классический фенотип ГКМП и при необоснованном откладывании хирургического лечения ситуация может неуклонно и быстро прогрессировать [9].

Заключение

По нашему мнению, особенности фенотипа и клиническое состояние пациента должны определять стратегию и тактику лечения. Фенотип, генотип и семейную историю следует учитывать при принятии решений о способах профилактики внезапной сердечной смерти; характер ремоделирования и дисфункции левого желудочка в сочетании с оценкой выраженности фиброза миокарда может служить основой прогноза отдаленных результатов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.