Введение

Проблема лечения пациентов с терминальной сердечной недостаточностью, рефрактерной к консервативной терапии, не теряет своей актуальности на протяжении многих лет. Наиболее эффективным методом лечения данных больных остается трансплантация сердца (ТС), которая доказала свои эффективность и безопасность. ТС является «золотым стандартом» лечения пациентов с терминальной сердечной недостаточностью. Критический дефицит донорских органов остается краеугольным камнем, определяющим низкую доступность ТС в мире при постоянно увеличивающейся потребности в этом виде медицинской помощи.

Высокая летальность в листе ожидания ТС вследствие дефицита донорских органов вынуждает кардиохирургов все чаще использовать органы от доноров с расширенными критериями — старшего возраста, с ожидаемой длительной холодовой ишемией трансплантата и др. Известно, что использование органов от доноров старшей возрастной категории повышает риск как первичной дисфункции трансплантата, так и развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) в отдаленном периоде [1]. Так, при анализе более 2000 пациентов E. Roig и соавт. [2] выявили более высокую частоту БКАПС через 5 лет после трансплантации от доноров старше 50 лет.

По данным J. Smits и соавт. [3], 3-летняя выживаемость реципиентов сердца от доноров с нормальным коронарным руслом составила 81%, тогда как выживаемость реципиентов сердец с верифицированным поражением коронарных артерий — 50%.

Общеизвестно, что у 55% доноров старше 45 лет выявляют значимое поражение коронарного русла [1]. В связи со значительным повышением риска атеросклеротического поражения коронарных артерий у доноров старшей возрастной группы оценка коронарного русла является важным диагностическим приемом, позволяющим определить качество трансплантата и необходимость сочетанной реваскуляризации.

Российские национальные рекомендации по ТС не содержат информации о необходимости коронарографии (КАГ) возрастным донорам, но рекомендуют использовать сердца с коронарным атеросклерозом только в ургентных случаях [4]. Действующий протокол по ТС в Австралии предполагает КАГ донорам-мужчинам старше 45 лет и донорам-женщинам старше 50 лет без сердечно-сосудистых факторов риска. При наличии факторов риска возраст пациентов должен быть сокращен на 5—10 лет [5]. Международное общество трансплантации сердца и легких (ISHLT) рекомендует воздерживаться от ТС с атеросклеротическим поражением любой крупной коронарной артерии [6].

O. Grauhan и соавт. [7] продемонстрировали, что встречаемость значимого коронарного атеросклероза среди всех доноров сердца составляет около 7%, а результаты трансплантации при однососудистом поражении коронарного русла сопоставимы с исходом ТС с нормальными коронарными артериями. Однако отдаленные результаты трансплантации достоверно хуже при 2—3-сосудистом поражении.

Актуальность КАГ на донорском этапе не вызывает сомнений, однако зачастую потенциальные доноры оказываются в медицинских учреждениях, где отсутствует возможность провести КАГ. Это ставит хирурга перед непростым выбором — отказ от использования донорского сердца с неизвестным статусом коронарных артерий или ТС с возможным поражением коронарного русла и риском постимплантационных осложнений. Возможное решение проблемы — КАГ вне тела донора.

Известно, что КАГ ex vivo в настоящее время используется как диагностический прием только в условиях тепловой коронарной перфузии трансплантата устройством Organ Care System («TransMedics», Андовер, США) [8—10]. Впервые подобная КАГ выполнена в 2012 г. [8]. Впоследствии КАГ выполняется рутинно, периодически — совместно с внутрисосудистым УЗИ [10]. Однако широкое использование транспортных систем ограничено их высокой стоимостью. По данным Национального института здравоохранения Великобритании (UK NIHCE), стоимость одноразового перфузионного комплекта «TransMedics» составляет около 30 000 фунтов стерлингов [11].

Первые КАГ ex vivo провели F. Robicsek и соавт. [12] и C. Lee и соавт. [13] в 1990—1992 гг. Обе группы исследователей доказали, что высокоосмолярные рентгеноконтрастные растворы не ухудшают миокардиальную функцию при внутрикоронарном введении в постишемическом периоде. Однако в их работах дизайн экспериментов мало напоминал клинический стандарт ортотопической ТС, что не позволяет экстраполировать полученные данные на протокол, применяемый сегодня в клинике.

Таким образом, целесообразна разработка метода КАГ ex vivo, который позволит в короткие сроки безопасно выполнить исследование в центре трансплантации непосредственно перед этапом имплантации.

Ранее в НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешалкина первым этапом выполнена оценка безопасности селективного введения йодсодержащего контраста (иопромид) в коронарное русло в условиях «пустого сердца» на модели сердца лабораторного животного (свиньи). Выполняли КАГ ex vivo с последующей трансплантацией в сравнении с ТС без КАГ. Оставалось неясным — удастся ли удалить (вымыть) вязкий контраст из коронарных артерий в условиях отсутствия постоянного кровотока, и не окажет ли контраст повреждающего влияния на функцию миокарда? Выявлено, что иопромид при болюсном введении в коронарные артерии не оказывает повреждающего действия на кардиомиоциты и метаболизм, а также не изменяет гистологическую структуру. Восстановление насосной функции донорских сердец в посттрансплантационном периоде в обеих группах было однотипным, достоверной разницы выявлено не было [14]. Следующий этап — разработка технологии КАГ ex vivo.

Материал и методы

Целью являлась разработка удобного способа КАГ ex vivo для быстрого выполнения до этапа имплантации. Для ее реализации мы выделили следующие задачи:

1. Разработка резервуара-контейнера для позиционирования сердца, контрастирования коронарного русла, обеспечения оттока.

2. Отработка технологии в эксперименте, оценка выполнимости и визуализации ангиографии.

Первым этапом выполняли подготовку чертежей (STL) с последующей 3D-печатью контейнера на принтере CreatBot F430. Экспериментальный образец испытывали на сердцах животных до достижения удовлетворительной визуализации каждого сегмента коронарного русла.

Пилотное исследование выполнено на сердцах нелабораторных животных (свиньи), перерабатываемых на мясокомбинате, что определялось схожестью анатомии и размеров сердца с сердцем человека. Получено одобрение локального Этического комитета на проведение исследования (протокол №7 от 16.02.2022). Так как эксперимент не являлся поводом для содержания и умерщвления животных, получение разрешения комитета по биоэтике не требовалось. Целью эксперимента являлось достижение качественного признака, статистическая обработка параметров визуализации ангиографии не выполнялась, как и определение размера выборки. Ангиографию выполняли при помощи С-дуги General Electric OEC 9900 Elite. В качестве контрастного вещества использовали иопромид в разведении 1:1.

Результаты

На начальном этапе рассматривали способ неселективной КАГ. Был разработан и распечатан (3D) контейнер с коннектором для восходящей аорты, введения контраста и промывочного раствора (рис. 1). Инфузионная линия представляла собой магистраль диаметром ¹/₄ дюйма, соединяющую резервуар с разведенным контрастным веществом, помещенным в манжету с манометром, с контейнером для сердца. Аналогичная магистраль соединяла контейнер с пакетом физиологического раствора для промывания. Таким образом, предполагалось, что неселективное заполнение правой и левой коронарных артерий контрастом при использовании различных проекций позволит добиться удовлетворительной визуализации. После каждого введения контраста под давлением выполнялась промывка физиологическим раствором. Стоит отметить выраженную задержку контраста в трупном миокарде, что периодически требовало повторного промывания. Ось сердца в контейнере была расположена под углом 60°, поскольку при горизонтальном положении сердца при введении контраста он частично попадал в полость левого желудочка вследствие открытых створок аортального клапана. В итоге после многократных попыток были разработаны необходимые проекции (см. таблицу), но получить достаточно детальную визуализацию каждого бассейна не удалось вследствие пересечения ветвей правой и левой коронарных артерий.

Рис. 1. Контейнер для неселективной КАГ и вариант фиксации сердца.

Проекции, использованные для визуализации коронарных артерий при неселективной КАГ

Примечание. ПКА — правая коронарная артерия, ЗМЖВ — задняя межжелудочковая ветвь, ВТК — ветвь тупого края, ПНА — передняя нисходящая артерия, стЛКА — ствол левой коронарной артерии, ДА — диагональная артерия, ОА — огибающая артерия.

Следующим этапом контейнер был несколько модернизирован для селективной КАГ (рис. 2). Через коннектор устанавливали интродьюсер 7 Fr.

Рис. 2. Схема и фотография контейнера для селективной КАГ и метод позиционирования сердца.

После фиксации свиного сердца по аналогии со стандартной КАГ выполнялись селективная катетеризация устьев коронарных артерий и ангиография (рис. 3). Использовали стандартные катетеры Jadkins для левой и правой катетеризации, а также иопромид в разведении 1:1. После каждого болюса контраста через отдельный патрубок выполнялась промывка коронарного русла от контрастного вещества. В итоге удалось получить ангиограммы с визуализацией всех сегментов артерий. Использовали проекции, стандартные для обычной КАГ (см. таблицу).

Рис. 3. Селективная ангиография правой коронарной (а) и левой коронарной (б) артерий.

В сумме были проведены 6 экспериментов на свиных сердцах. Во время эксперимента выполняли селективную КАГ левой и правой коронарных артерий.

КАГ ex vivo на модели свиного сердца позволила детально визуализировать коронарные артерии со всеми сегментами с использованием стандартных проекций.

Обсуждение

Расширение критериев донорства при ТС уже долгое время является предметом повышенного интереса среди кардиохирургов. Постоянно увеличивающийся дисбаланс между количеством доступных органов и потребностью в ТС заставляет рассматривать так называемых неидеальных доноров — старшего возраста, с сопутствующей кардиальной и некардиальной патологией, с предположительной длительной холодовой ишемией и др. Помимо этого, общеизвестен факт повышения среднего возраста в общей когорте органных доноров. По данным Б.Л. Миронкова и соавт. [15], сердца от возрастных доноров (старше 50 лет) могут быть с достаточной степенью безопасности использованы для трансплантации. Ввиду высокого риска значимого коронарного атеросклероза использование таких трансплантатов предпочтительно при выполнении ургентных трансплантаций у реципиентов статуса 1 A–B (UNOS). Целесообразно при проведении ТС от доноров старше 50 лет информировать о предстоящей трансплантации бригаду эндоваскулярных хирургов и при развитии первичной дисфункции трансплантата в ургентном порядке выполнять КАГ, а при наличии показаний — ангиопластику. Наиболее эффективной мерой оценки коронарного статуса трансплантата является КАГ на донорском этапе.

O. Grauhan и соавт. [1] доказали, что при реваскуляризации миокарда маргинального донорского сердца (ангиографически подтвержденная коронарная патология) до начала этапа реперфузии показатели сократительной функции миокарда сопоставимы с пересаженными донорскими сердцами без коронарной патологии. Выживаемость реципиентов от маргинальных доноров от 40 лет и старше, у которых не проводилась предварительная оценка коронарных сосудов посредством ангиографии, значительно ниже по сравнению с донорами, которым была проведена предварительная оценка коронарных сосудов [16].

Однако существует мнение, что факт значимого коронарного атеросклероза донорского сердца никаким образом не влияет на риск первичной дисфункции миокарда и послеоперационный период. Напротив, поражение коронарного русла способствует пре- и посткондиционированию миокарда, тем самым защищая сердце от ишемически-реперфузионного повреждения. Так, O. Grauhan и соавт. [1] показали, что атеросклеротическое поражение не более 1 коронарной артерии без последующей реваскуляризации не влияет на раннюю и отдаленную выживаемость по сравнению с пациентами без атеросклероза коронарных артерий донорского сердца.

В серии экспериментов на сердцах лабораторных животных нам удалось доказать безопасность ангиографии, простоту выполнения и эффективность, т.е. способность обеспечить достаточную визуализацию всех сегментов коронарного русла.

R. Mendirichaga и соавт. [9] во время выполнения КАГ ex vivo в системе TransMedics доложили о проблемах визуализации передней нисходящей артерии из-за ограниченных возможностей для использования проекций внутри аппарата для перфузии. Нами же использовался максимально простой, нерентгеноконтрастный контейнер, фиксирующийся к операционному столу. Он позволяет снять любую проекцию, аналогичную стандартным проекциям при КАГ у человека.

Таким образом, предполагаемый порядок действий при использовании донорского сердца от донора старше 40 лет следующий: изъятие сердца, транспортировка в центр трансплантации в предварительно развернутую рентгеноперационную, расположенную в непосредственной близости с операционной, где будет выполняться имплантация (либо подготовка С-дуги непосредственно в операционной), позиционирование сердца в стерильном боксе для ангиографии, выполнение ангиографии. При выявлении значимого поражения коронарного русла необходимо аутовенозное коронарное шунтирование ex vivo на этапе back-table. Возможны вариант позиционирования сердца в контейнере непосредственно после изъятия и транспортировка в контейнере с целью уменьшения времени холодовой ишемии трансплантата. По предварительной оценке, длительность холодовой ишемии за счет исследования увеличится не более чем на 30 мин, что включает в себя время транспортировки в рентгеноперационную, позиционирование в боксе и выполнение ангиографии. Среднее время консервации донорского сердца в НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешалкина при изъятии в пределах региона составляет около 150 мин. При выполнении ангиографии донорского сердца ex vivo длительность консервации не будет превышать оптимальное время холодовой ишемии (240 мин), указанное в клинических рекомендациях [17].

При планировании клинического внедрения метода не менее важным вопросом является источник финансирования исследования, поскольку обследования органа ex vivo нельзя отнести ни к обследованию донора, ни к обследованию реципиента. Возможно, этот вопрос требует локальных административных решений в Центре трансплантации.

Несомненно, ограничением этой работы является отсутствие определенного опытным путем тайминга каждого этапа процесса до имплантации, имеются лишь приблизительные расчеты. Также ограничением является недостаток объективных критериев эффективности метода, которые возможно оценить при помощи статистического анализа.

Заключение

Принимая во внимание тенденцию повышения среднего возраста посмертных доноров и особенности организации органного донорства в стране, актуальность оценки коронарного статуса донора не вызывает сомнений. Показана техническая выполнимость КАГ донорского сердца, а предполагаемое время исследования потенциально не является фактором риска осложнений, связанных с длительной ишемией. В дальнейшем планируются серия клинических испытаний метода и клиническое внедрение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.