Введение
Несмотря на развитие современных методов асептики и антисептики, инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ) по-прежнему входят в число наиболее распространенных нежелательных явлений после операций на позвоночном столбе [1, 2]. По данным различных исследований [3, 4], распространенность ИОХВ в спинальной хирургии варьирует от 2 до 13%. ИОХВ требуют проведения системной противомикробной терапии, а в ряде случаев и повторных ревизионных хирургических вмешательств, что приводит к увеличению продолжительности госпитализации пациентов, длительности их послеоперационной реабилитации и снижению качества жизни [5]. Кроме того, диагностированные случаи ИОХВ служат причиной снижения качества оказания специализированной медицинской помощи и значительного увеличения финансовых затрат практического здравоохранения [6, 7].
Различными хирургическими обществами и ассоциациями разработаны клинические рекомендации и протоколы, направленные на снижение частоты встречаемости ИОХВ после оперативных вмешательств на позвоночнике [8—10]. С учетом того что основными этиологическими агентами ИОХВ выступают S.epidermidis и S.aureus, обладающие высокой чувствительностью к ванкомицину, в большинство указанных клинических рекомендаций внесены результаты ретроспективных и проспективных когортных исследований, подтверждающих высокую эффективность местного применения порошка ванкомицина в профилактике развития ИОХВ после операций на позвоночнике. Тем не менее российские клинические рекомендации по профилактике ИОХВ не обозначают место локального применения порошка ванкомицина у пациентов хирургического профиля.
Цель исследования — метаанализ исследований, изучающих эффективность локального применения порошка ванкомицина с целью профилактики ИОХВ в спинальной хирургии.
Материал и методы
Стратегия поиска и отбора данных литературы
Выполнен поиск в базах данных Pubmed, EMBASE, Cochrane Library и еLibrary ретроспективных когортных и проспективных рандомизированных клинических исследований, опубликованных в период с 2008 г. по декабрь 2018 г., которые изучали эффективность местного применения порошка ванкомицина в профилактике развития ИОХВ у пациентов после операций на позвоночнике. Поиск данных литературы вели 2 исследователя. При возникновении разногласий относительно включения исследований в метаанализ решение принимали коллегиально при участии всего авторского коллектива. Исследование выполнено в соответствии с международными рекомендациями по написанию систематических обзоров и метаанализов PRISMA [11].
На первом этапе проводили поиск источников с использованием ключевых слов «vancomycin /vancomycin powder», «local/topical/intrawound», «spine/spinal», «cervical/thoracic/thoracolumbar/lumbar surgery», «surgical site infections» для англоязычных систем и «ванкомицин/порошок ванкомицина», «локальное/местное/топическое применение», «спинальная хирургия», «шейный/грудной/грудопоясничный/пояснично-крестцовый отделы позвоночника», «оперативные вмешательства» для системы eLibrary, выполнен также ручной отбор статей по названиям на соответствие критериям исследования. На втором этапе просматривали анотации статей и исключали публикации, не соответствующие критериям исследования. На третьем этапе просматривали полный текст отобранных статей на соответствие критериям включения и список литературы на наличие релевантных исследований (рис. 1).
Критерии соответствия
С целью изучения эффективности местного применения порошка ванкомицина в профилактике развития ИОХВ после операций на позвоночнике определены следующие критерии соответствия источников литературы:
1) включенные исследования — ретроспективные и проспективные когортные клинические исследования, изучающие эффективность локального применения порошка ванкомицина с целью профилактики развития ИОХВ после выполнения операций на позвоночном столбе;
2) виды оперативных вмешательств — оперативные вмешательства на шейном/грудном/пояснично-крестцовом отделах позвоночника по поводу различных патологических состояний;
3) исходы — 1. общее число респондентов, включенных в исследование; 2. число пациентов, у которых местно применяли порошок ванкомицина; 3. число пациентов, у которых не применяли этот антибактериальный препарат; 4. количество верифицированных случаев ИОХВ после оперативных вмешательств на позвоночнике;
4) дизайн исследований — ретроспективные когортные и проспективные рандомизированные клинические исследования.
Оценка риска предвзятости и систематической ошибки исследований
Проспективные рандомизированные клинические исследования, включенные в метаанализ, оценены с помощью опции «Оценка риска предвзятости исследования» программного обеспечения Review Manager 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014, Копенгаген, Дания) по следующим параметрам: 1) генерация последовательности данных, 2) сокрытие данных исследования, 3) использование процедуры ослепления, 4) неполный перечень полученных данных исследования, 5) выборочное представление результатов исследования и 6) иные параметры предвзятости (рис. 2a). Суммарные оцененные риски предвзятости для всех исследований разделены на низкие, неопределенные и высокие (см. рис. 2б). Методологический уровень качества рандомизированных клинических исследований оценен с помощью шкалы Jadad [12].
а — для каждого проспективного рандомизированного исследования, б — для всех проспективных рандомизированных исследований.
Нерандомизированные ретроспективные клинические исследования оценены на риск систематических ошибок с помощью шкалы Newcastle-Ottawa [13].
Статистический анализ данных
Для полученных переменных рассчитаны отношение шансов (OШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) с использованием моделей случайных и фиксированных эффектов. Оценка степени гетерогенности оценена с помощью коэффициента I2. При I2 менее 25% исследования считали гомогенными, при I2 от 25 до 50% — низкой степени, при I2 от 50 до 75% — умеренной степени, при I2 более 75% — высокой степени гетерогенности. Построение древовидных диаграмм выполнено с помощью программного обеспечения Review Manager 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014, Копенгаген, Дания). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
Поиск данных литературы
Согласно критериям соответствия в метаанализ вошли 28 клинических исследований, включающих результаты локального применения порошка ванкомицина у 17 469 пациентов после различных оперативных вмешательств на позвоночном столбе [14—41]. Общая характеристика исследований, включенных в метаанализ, представлена в таблице.
Примечание. РКИ — рандомизированное контролируемое клиническое исследование.
Необходимо отметить, что в общей когорте местно применяли порошок ванкомицина с целью профилактики развития ИОХВ у 7 536 пациентов. Проспективный рандомизированный контролируемый дизайн был лишь у 2 исследований [32, 41].
Распространенность ИОХВ в группах с учетом всех исследований, включенных в метаанализ
Объединенный анализ полученных данных показал, что частота встречаемости ИОХВ в контрольной группе пациентов достоверно выше. чем в экспериментальной (ОШ 0,37, 95% ДИ 0,25, 0,54; р<0,0001; I2=61%; рис. 3а).
а — с учетом всех исследований, включенных в метаанализ, б — только нерандомизированных исследований, в — только рандомизированных контролируемых исследований.
Примечание. Здесь и на рис. 4—6: Events — количество случаев; Total — общее количество пациентов; Weight — взвешенный размер эффекта; Odds Ratio — отношение шансов; M-H — критерий Мантеля—Хензеля; Random — модель случайных эффектов; Fixed — модель фиксированных эффектов; 95% CI — 95% доверительный интервал.
Распространенность ИОХВ в группах в зависимости от дизайна исследований
В метаанализ включено 25 ретроспективных [15—31, 33—39], 1 проспективное нерандомизированное исследование [14], а также 2 рандомизированных контролируемых клинических исследования [32, 41], изучающих эффективность локального применения порошка ванкомицина в профилактике развития ИОХВ у пациентов после операций на позвоночном столбе. Результаты метаанализа нерандомизированных исследований продемонстрировали наличие статистически значимых различий по частоте встречаемости ИОХВ в экспериментальной и контрольной группах (ОШ 0,33, 95% ДИ 0,22, 0,48; р=0,0002; I2=58%; см. рис. 3а). При этом объединенный анализ результатов 2 рандомизированных контролируемых клинических исследований показал отсутствие достоверных различий в распространенности ИОХВ между группами (ОШ 1,36, 95% ДИ 0,65, 2,83; р=0,34; I2=0; см. рис. 3б).
Распространенность ИОХВ в группах в зависимости от применения инструментальной стабилизации позвоночника
Метаанализ исследований, в которых применяли инструментальную стабилизацию позвоночного столба, показал наличие достоверных различий в распространенности ИОХВ между группами пациентов (ОШ 0,30, 95% ДИ 0,18, 0,48; р=0,004; I2=53%; рис. 4а). В то же время статистически значимых различий по частоте встречаемости ИОХВ в контрольной и экспериментальной группах пациентов, у которых не применяли инструментальную стабилизацию позвоночника, не выявлено (ОШ 0,19, 95% ДИ 0,02, 2,03; р=0,12; I2=53%; см. рис. 4б).
Распространенность ИОХВ в группах в зависимости от показаний к оперативному вмешательству на позвоночнике
Объединенный анализ полученных данных продемонстрировал, что частота встречаемости ИОХВ в сравниваемых группах пациентов, которым выполнены оперативные вмешательства на позвоночнике по поводу его деформаций, не имеет статистически значимых различий (ОШ 0,59, 95% ДИ 0,24, 1,43; р=0,06; I2=61%; рис. 5а). Тем не менее при сравнении распространенности ИОХВ в исследуемых группах пациентов, которым выполнены операции на позвоночнике по поводу прочих его патологических состояний, отмечены достоверные различия (ОШ 0,33, 95% ДИ 0,22, 0,51; р<0,0001; I2=62%; см. рис. 5б).
а — с деформациями позвоночника, б — с прочими заболеваниями позвоночника.
Распространенность ИОХВ в группах в зависимости от оперированного отдела позвоночника
Метаанализ исследований, в которых пациентам выполнены оперативные вмешательства на шейном отделе позвоночника, показал наличие достоверных различий в распространенности ИОХВ в экспериментальной и контрольной группах (ОШ 0,33, 95% ДИ 0,16, 0,69; р=0,003; I2=28%; рис. 6а). Аналогичные данные получены для групп пациентов, оперированных на грудном и поясничном отделах позвоночника (ОШ 0,27, 95% ДИ 0,11, 0,62; р=0,04; I2=60%; см. рис. 6б).
Распространенность видов ИОХВ в группах
Объединенный анализ полученных данных продемонстрировал, что частота встречаемости поверхностных ИОХВ в сравниваемых группах не имеет достоверных различий (ОШ 0,94, 95% ДИ 0,39, 2,24; р=0,33; I2=13%; см. рис. 6в). Однако выявлены статистически значимые различия между экспериментальной и контрольной группами в распространенности глубоких ИОХВ (ОШ 0,39, 95% ДИ 0,16, 0,98; р=0,02; I2=59%; см. рис. 6г).
Обсуждение
С развитием и совершенствованием методов асептики и антисептики частота развития ИОХВ у пациентов хирургического профиля снизилась. Однако ИОХВ по-прежнему представляет собой одно из самых распространенных и грозных нежелательных явлений после оперативных вмешательств на позвоночнике [42].
Доказано, что основными факторами риска развития ИОХВ у пациентов после выполненных операций на позвоночном столбе выступают избыточная масса тела, курение, сахарный диабет, прочие тяжелые сопутствующие нозологические формы, применение имплантатов, длительная продолжительность оперативного вмешательства и большой объем кровопотери [43].
В метаанализе A. Saleh и соавт. [44] показано, что местное применение порошка ванкомицина является эффективным способом профилактики развития ИОХВ у пациентов после эндопротезирования крупных суставов. По мнению N. Evaniew и соавт. [45], локальное применение порошка ванкомицина — наиболее безопасный и эффективный способ профилактики ИОХВ. Это объясняется тем, что при местном применении этого антибактериального препарата достигаются высокие концентрации в полости хирургической раны и нивелируются его системные нежелательные лекарственные реакции [46]. В последние 20 лет эффективность локального применения порошка ванкомицина оценена в нескольких ретроспективных когортных исследованиях и двух рандомизированных клинических исследованиях. Тем не менее результаты данных исследований оказались неоднозначными и во многом противоречивыми, что и побудило нас выполнить данный метаанализ.
Согласно нашим данным, местное применение порошка ванкомицина позволяет достоверно снизить частоту развития ИОХВ после оперативных вмешательств на позвоночнике (р<0,0001). Кроме того, локальное применение порошка ванкомицина также статистически значимо снижает частоту развития ИОХВ у пациентов, оперированных с применением стабилизирующих имплантатов. В то же время местное применение этого антибактериального препарата достоверно не влияло на распространенность ИОХВ у респондентов, оперированных без применения стабилизирующих имплантатов (р=0,004) и по поводу деформаций позвоночного столба (р=0,06). Наши данные во многом согласуются с результатами метаанализа A. Tailaiti и соавт. [47].
Другой немаловажной проблемой современной спинальной хирургии являются финансовые затраты практического здравоохранения на лечение и реабилитацию пациентов с ИОХВ после оперативных вмешательств на позвоночнике. Так, в исследовании G. de Lissovoy и соавт. [48] отмечено, что стоимость лечения и последующей реабилитации 1 случая ИОХВ варьирует от $20 тыс. до $100 тыс. S. Godil и соавт. [22] провели клинико-экономический анализ результатов местного применения порошка ванкомицина с целью профилактики развития ИОХВ после операции заднего спондилодеза по поводу травматических повреждений позвоночника. Авторы доказали, что локальное применение порошка ванкомицина позволяет сэкономить более $430 тыс. на каждые 100 выполненных оперативных вмешательств. В исследовании A. Theologis и соавт. [38] получены аналогичные результаты. К сожалению, подобные исследования в Российской Федерации отсутствуют, несмотря на активное применение ванкомицина в спинальной хирургии, кардиохирургии, торакальной хирургии и травматологии-ортопедии.
Ограничения исследования
Настоящий метаанализ имеет ряд недостатков, которые необходимо обозначить. Во-первых, в метаанализ включено лишь 2 проспективных рандомизированных клинических исследования с незначительным количеством респондентов, что не могло не отразиться на результатах статистической обработки данных. Во-вторых, у большинства включенных в метаанализ исследований ретроспективный дизайн и краткосрочный период послеоперационного наблюдения, что значительно снижает доказательность полученных результатов. И в-третьих, у включенных в метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований высокий риск предвзятости по параметру «применение процедуры ослепления», что также могло повлиять на методологическое качество последних и, как следствие, на результаты метаанализа.
Заключение
Таким образом, местное применение порошка ванкомицина высокоэффективно в профилактике развития ИОХВ у пациентов после оперативных вмешательств на позвоночнике. Необходимо дальнейшее проведение метаанализов, включающих методологически качественные рандомизированные клинические исследования с длительным послеоперационным наблюдением за пациентами. Подробное изучение проблемы позволит рассмотреть вопрос о включении данного антибактериального лекарственного средства в клинические рекомендации по профилактике ИОХВ у указанной группы пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.