Предикторы возникновения наружных панкреатических свищей после резекции поджелудочной железы

Несмотря на существенное снижение в последние годы послеоперационной летальности после резекций поджелудочной железы — ПЖ (5,2—15% при панкреатодуоденальных резекциях (ПДР) и около 5% после дистальных резекций), частота послеоперационных осложнений остается значительной — 30—50 и 22—50% соответственно [1, 2].

Послеоперационные панкреатические фистулы (ППФ) до сих пор остаются причиной большинства тяжелых хирургических осложнений (внутрибрюшная инфекция, тяжелый сепсис и массивные кровотечение) и летальности после ПДР [3—5]. Частота развития ППФ после ПДР в среднем составляет 16% [3], после дистальных резекций — от 5 до 60% [6].

В настоящее время большинство авторов используют классификацию, предложенную Международной рабочей группой по изучению панкреатических фистул (International Study Group on Pancreatic Fistula — ISGPF) [7] (табл. 1). Клинически значимыми считаются фистулы типа B и C.

Таблица 1. Классификация послеоперационных панкреатических фистул (ISGPF, 2017)

Примечание. БН — биохимическая несостоятельность; ППФ — послеоперационная панкреатическая фистула; * — для свищей типа В без органной недостаточности, для свищей типа С с органной недостаточностью.

Основными факторами риска возникновения ППФ являются пожилой возраст [8], мужской пол [8, 9], ожирение и высокий индекс массы тела (ИМТ) [10, 11], сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания [12, 13], отсутствие неоадъювантной химиолучевой терапии [14, 15], мягкая текстура ПЖ [8, 16, 17], узкий панкреатический проток [18, 19], отсутствие фиброзных изменений в паренхиме [20], жировая инфильтрация ткани ПЖ [21], большой объем остающейся после резекции ПЖ [22], длительное время операции [23], большая интраоперационная кровопотеря [21], отказ от применения оптического увеличения при формировании панкреатического анастомоза [24], а также опыт центра, в котором выполняют оперативное вмешательство [25]. Однако корреляция части вышеперечисленных факторов риска с развитием ППФ является спорной [4].

Тем не менее прогнозирование развития ППФ — сложная и до конца не решенная проблема современной хирургической панкреатологии. Возможность точной и объективной оценки риска развития ППФ позволит разделять пациентов по данному параметру на группы риска (высокий, низкий) и, как следствие, планировать индивидуальную стратегию периоперационного ведения пациентов, при необходимости выбирать различные модификации оперативных вмешательств, а также концентрировать пациентов высокого риска в центрах, специализирующихся на хирургии ПЖ [26].

Цель статьи — обзор работ, изучающих факторы риска развития ППФ, а также методики диагностики, которые могут применяться для оценки риска развития ППФ.

При проведении поиска установлено, что для оценки риска развития ППФ наиболее часто использовали данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) [20, 27—32], компьютерной томографии (КТ) [11, 21, 22, 33—38], ультразвуковой эластографии: трансабдоминальной [39—41] и эндосонографической [42], а также различные мультифакторные системы оценки риска развития ППФ [43—48]. В части работ оценивали значимость саркопении как показателя, ассоциированного с развитием ППФ [49—55].

В ряде работ основным параметром, используемым для оценки риска развития ППФ, была интенсивность сигнала ПЖ на T1-взвешенных изображениях (T1ВИ), измеренная относительно паренхиматозных органов (селезенка, печень) [27] или скелетных мышц [28].

В исследовании, проведенном Kim и соавт., отношение интенсивности сигнала (ОИС) ПЖ — печень на T1ВИ между группами пациентов с наличием и без ППФ составило –0,0009±0,2 и –0,1297±0,2 соответственно (p=0,0004), а ОИС ПЖ — селезенка — 0,423±0,25 и 0,288±0,32 соответственно (p=0,014) [27].

Watanabe и соавт. определили, что ОИС ПЖ к скелетным мышцам на T1ВИ (без контрастного усиления и жироподавления) имеет связь с риском возникновения ППФ. Среднее значение ОИС ПЖ к мышце на T1ВИ у пациентов с ППФ было достоверно выше (1,6±0,2 против 1,2±0,2; p=0,0029) [28]. Y. Noda и соавт. в ретроспективном исследовании, включившем 40 пациентов, перенесших ПДР (31 пациент оперирован по поводу рака ПЖ и 9 пациентов оперированы не по поводу рака ПЖ), оценивали ОИС ПЖ — скелетная мышца на 3D FFE T1 (трехмерное быстрое некогерентное гридиентное спинэхо T1). Установлено, что оптимальное ОИС на 3D FFE T1 в прогнозировании развития клинически значимых ППФ составляет 1,11 и менее (чувствительность 91%, специфичность 55%, площадь под ROC-кривой (AUROC) 0,75; p=0,017) [29].

Lee и соавт. [30] сравнили 20 пациентов с ППФ и 20 пациентов из группы контроля. Отмечено, что уменьшение ОИС паренхимы ПЖ на изображениях T1ВИ в противофазе (out-phase) по сравнению с изображениями T1ВИ в фазе (in-phase) было значительно выше в группе пациентов с ППФ (p<0,01). При проведении ROC-анализа оптимальное значение критерия уменьшения ОИС составило более 7,032. (чувствительность и специфичность критерия в прогнозировании ППФ 72,7 и 75,9% соответственно).

Tajima и соавт. [20] оценили кривые интенсивности сигнал — время (КСВ) ПЖ, полученные в результате динамического контрастного МРТ. КСВ ПЖ классифицированы по следующим типам: I тип — быстрый подъем до пика (25 с после введения контрастного вещества) с последующим быстрым снижением; II тип — медленный подъем до пика (1 мин после введение контрастного вещества) с последующим медленным снижением; III тип — еще более медленный подъем до пика (через 2 мин после введения контрастного вещества) с последующим медленным снижением или плато. Тип I характерен для нормальной паренхимы ПЖ, тогда как II и III типы соответствуют фиброзным изменениям в ткани ПЖ. Данные подтверждены гистологическим исследованием удаленных препаратов, рассчитан коэффициент фиброза (площадь ПЖ, окрашенная на коллаген, в процентном отношении от общей площади, измеренная в области среза культи ПЖ): –3,5±1,5% при I типе, 15,9±6,5% при II типе и 22,6±3,6% при III типе КСВ [31]. Отмечены статистически значимые различия в частоте развития ППФ между различными типами КСВ: при II и III типе 3%, при I типе 25% (p=0,006). Кроме того, по данным авторов, КСВ могут быть более точными в оценке риска развития ППФ по сравнению с интраоперационной пальпаторной оценкой жесткости, особенно при средней жесткости ткани ПЖ [20].

Miyamoto и соавт. оценили измеряемый коэффициент диффузии (ИКД). Используя оценку 2 независимых рентгенологов, они обнаружили, что ИКД >1,50∙10^–3 мм²/с (AUROC 0,719, рентгенолог 1) или ИКД >1,35∙10^–3 мм²/с (AUROC 0,752, рентгенолог 2) были оптимальными для прогнозирования развития ППФ (чувствительность и специфичность 78,6 и 78,5% соответственно) [32].

Y. Shi и соавт. провели ретроспективное исследование, включившее 112 пациентов. Авторы использовали МР-эластометрию, а также измеряли диаметр главного панкреатического протока (ГПП) и площадь среза культи ПЖ. Логистический регрессионный анализ установил, что малая жесткость ПЖ (менее 1,43 кПа, ОШ 9,196; 95% ДИ 1,92—43,98), диаметр ГПП менее 3 мм (ОШ 7,298; 95% ДИ 1,51—35,34) и большая площадь среза культи ПЖ 211 мм² и более (ОШ 9,210; 95% ДИ 1,53—55,26) являлись факторами риска развития ППФ. При этом единственным независимым фактором риска развития ППФ была жесткость ПЖ — 1,27 кПа и менее (ОШ 8,389; 95% ДИ 1,88—37,41) [56].

W. Hong и соавт. использовали нативное КТ-исследование, а именно анализ гистограмм единиц Хаунсфилда (HU) (Hounsfield unit histogram analysis — HUHA) в оценке риска возникновения ППФ. Два рентгенолога проводили независимое измерение среднего значения плотности паренхимы ПЖ в области будущего панкреатоеюноанастомоза на предоперационных нативных изображениях. Авторы произвольно разделили значения HUHA на 3 категории: HUHA-A≤0 HU, 0 HUp<0,01, AUROC 0,86) [33].

Коллектив авторов из университета Цукубы (Япония) с целью оценки риска развития ППФ рассчитывали объем остающейся части ПЖ в ретроспективном исследовании, включившем 91 пациента. Пациентам выполняли МСКТ брюшной полости, 3D-реконструкцию, рассчитывали объем остающейся после резекции ПЖ. Установлено, что объем остающейся ПЖ менее 31,5 см³, а также диаметр ГПП 3 мм и менее являются независимыми факторами риска развития ППФ (отношение риска (ОР) 8,41, p=0,01) [11].

Y. Kirihara и соавт. в своем исследовании определили остаточный объем ПЖ 34 см³ и более как независимый фактор риска развития ППФ (p=0,0012) [34]. Схожее исследование провели M. Kanda и соавт., однако они использовали предполагаемый объем остатка паренхимы ПЖ (его рассчитывали как разницу между предполагаемым объемом всей остающейся ПЖ и объемом ГПП, определенных по данным КТ) как фактор риска развития ППФ. Значение данного показателя 25,5 см³ и более определено авторами как независимый фактор риска развития ППФ (ОШ 11,1; 95% ДИ 3,41—43,2; p<0,001) [22].

Y. Fukuda и соавт. использовали КТ в оценке риска возникновения ППФ после дистальных резекций ПЖ. Авторы рассчитывали отношение толщины ПЖ к панкреатическому индексу (отношение плотности ПЖ к плотности селезенки по данным КТ). При проведении ROC-анализа оптимальная точка отсечения данного показателя в оценке риска развития ППФ составляла более 17 (чувствительность 0,78%, специфичность 0,83%, AUROC 0,8) [35].

Часть исследований, использующих КТ в прогнозировании риска развития ППФ, сосредоточены на предоперационном измерении степени жировой инфильтрации ПЖ, поскольку, по данным литературы, выраженная жировая инфильтрация ПЖ, выявленная в ходе гистологического исследования, ассоциирована с более высоким риском ППФ [21, 36].

Tranchart и соавт. выполнили МСКТ у 103 пациентов, перенесших ПДР, и оценили распределение жировой клетчатки в организме (общая площадь жировой клетчатки, площадь висцерального жира и площадь подкожного жира). Перечисленные показатели рассчитывали на уровне пупка и сопоставляли со степенью жировой инфильтрации ПЖ в области культи ПЖ, измеренной на гистологических препаратах, а также с риском развития клинически значимых ППФ. Установлено, что среди различных возможных факторов риска площадь висцерального жира более 84 см² была единственным независимым фактором, связанным с жировой инфильтрацией ПЖ, а также единственным независимым предиктором клинически значимых ППФ [37].

Коллектив авторов из Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова провел анализ англоязычных публикаций, оценивающих возможность предоперационной количественной оценки плотности ПЖ с помощью КТ, а также сопоставил эти данные с результатами гистологического исследования ткани ПЖ и риском развития ППФ. Сделан вывод, что современные возможности КТ позволяют объективно судить о риске развития панкреатических фистул и предоставляют хирургам возможность подобрать наиболее подходящую периоперационную тактику ведения пациентов [38].

Lee и соавт. использовали эластометрию сдвиговой волны (acoustic radiation force impulse (ARFI) — фокусированный акустический импульс) в исследовании, включившем 25 пациентов. ARFI-эластограмма представляет собой качественное изображение относительной жесткости тканей в выбранной зоне интереса — чем эластичнее ткань, тем больше его смещение. И хотя, по данным исследования, скорость сдвиговой волны (ССВ) оказалась ниже у пациентов с ППФ по сравнению с пациентами без ППФ (медиана 1,45 м/с, диапазон 0,80—1,98 м/с против медианы 1,54 м/с, диапазон 0,98—3,40 м/с), разница показателей была статистически незначимой (p=0,1374) [39].

Harada и соавт. использовали ARFI-эластографию у 35 пациентов с ПДР и 27 пациентов, перенесших дистальную резекцию, у которых развились ППФ, и определили, что ССВ коррелирует со степенью фиброза ПЖ (коэффициент корреляции Спирмена (ρ) 0,660, p<0,001). ROC-анализ установил, что оптимальным значением для ССВ в дифференциации «мягкая» и «жесткая» ПЖ является значение 1,54 м/с. По данным авторов, частота развития ППФ значительно выше у пациентов с мягкой ПЖ (ССВ<1,54 м/с) по сравнению с плотной (ССВ≥1,54 м/с) (63% против 17%, p<0,001). Установлено также, что ССВ<1,54 м/с является независимым предиктором развития ППФ (ОШ 38,3; 95% ДИ 5,82— 445; p=0,001) [40].

Роль ССВ в качестве дополнительного маркера прогнозирования развития ППФ также изучена в работе D’Onofrio и соавт. По данным исследования, общая точность ССВ (менее 1,40 или 1,40 м/с и более) в сочетании с интраоперационной оценкой хирургом структуры ПЖ путем прямой пальпации (мягкая, средняя или плотная ПЖ) в оценке риска развития ППФ составила 74% [41].

T. Kuwahara и соавт. в исследовании, включившем 59 пациентов, использовали эндоскопическую ультрасонографическую эластографию (ЭУС ЭГ) для оценки риска развития ППФ. Авторы оценивали среднюю эластичность ПЖ, измеренной на ЭУСЭГ. ROC-анализ установил, что средняя эластичность (>70) ассоциирована с риском развития ППФ (AUROC 0,846, общая точность 81,4%) [42].

В ряде исследований авторы использовали клинические факторы или мультифакторные балльные системы для оценки риска развития ППФ.

A. Zarzavadjian Le Bian и соавт. в ретроспективном исследовании, включившем 277 пациентов, показали, что периоперационная гемотрансфузия и ИМТ>25 кг/м² являются независимыми факторами риска развития клинически значимых ППФ [43].

В ретроспективном когортном исследовании, включившем 15 033 пациента, выделены следующие факторы риска развития ППФ: мужской пол (ОШ 1,51); ожирение (ИМТ>30 кг/м², ОШ 1,97);минимальная предоперационная потеря массы тела (ОШ, 1,25); узкий проток ПЖ (ОШ 1,81); отсутствие диабета (ОШ 1,80); отсутствие неоадъювантной терапии (ОШ 1,78); отсутствие признаков билиарной обструкции (ОШ 1,18); гистологическая форма, отличная от аденокарциномы (ОШ 1,96; все p<0,01). У пациентов с 3 факторами риска вероятность возникновения ППФ составляет 7,1%, в то время как при 6 факторах или более — 26,3% (p<0,001) [44].

M. Callery и соавт. провели двухэтапное исследование среди 445 пациентов, перенесших ПДР. На первом этапе на основе ретроспективного анализа (n=233) отобрано 4 независимых фактора риска ППФ. Далее разработана балльная система оценки риска ППФ (табл. 2). Соответственно количеству баллов пациенты разделены на группы риска: 0 баллов — незначительный риск, от 1 до 2 баллов — низкий риск, от 3 до 6 баллов — промежуточный риск, от 7 до 10 баллов — высокий риск. Проведена проспективная оценка (n=212) эффективности разработанной балльной системы (AUROC 0,942), разработанная модель имеет высокую корреляцию с риском возникновения ППФ (p<0,001) [45].

Таблица 2. Система оценки риска развития послеоперационной панкреатической фистулы, предложенная M. Callery и соавт. (2013)

Y. Li и соавт. на основании ретроспективного анализа лечения 298 пациентов, перенесших ПДР, разработали систему оценки риска развития ППФ, включающую оценку следующих показателей: текстура ПЖ, диаметр ГПП, уровень альбумина в крови, объем интраоперационной кровопотери (табл. 3) [46]. При оценке 0—3 балла риск развития ППФ оценивается как низкий, 4—10 баллов — как высокий.

Таблица 3. Модель оценки риска развития послеоперационной панкреатической фистулы, предложенная Y. Li и соавт. (2019)

G. Xingjun и соавт. [47] на основании анализа данных 609 пациентов, перенесших ПДР, разработали систему оценки риска ППФ, включающую следующие факторы: диаметр ГПП, степень панкреатического стеатоза и фиброза в срезе удаленного препарата. Степень стеатоза и фиброза оценивали при изучении гистологических препаратов, окрашенных гематоксилин-эозином, на основании критериев Klopper и Maillet [48]. Степень внутрилобулярного и межлобулярного фиброза оценивали от 0 до 6 баллов, далее рассчитывали общий балл — от 0 до 12. По общему баллу степень фиброза классифицировали следующим образом: нормальный уровень (степень 0, 0—3 балла), легкий фиброз (степень 1, 4—6 баллов), умеренный фиброз (степень 2, 7—9 баллов) и тяжелый фиброз (степень 3, 10—12 баллов). Степень жировой инфильтрации ПЖ оценивали на основе отношения процентного содержания межлобулярного жира к общему межлобулярному пространству и процентного содержания внутрилобулярного жира к общему внутрилобулярном пространству. Далее рассчитывали сумму процентного содержания внутри- и межлобулярного жира.

Панкреатический стеатоз разделен на 4 степени: нормальный (степень 0, 0—10%), легкий липоматоз (степень 1, 11—0%), умеренный липоматоз (степень 2, 41—70%) и тяжелый липоматоз (степень 3: 71—100%). Согласно разработанной системе, пациенты разделены по группам высокого риска (22— 28 баллов), среднего риска (15—21 баллов) и низкого риска (8—14 баллов) (AUROC 0,868) (табл. 4) [47].

Таблица 4. Модель оценки риска послеоперационной панкреатической фистулы, предложенная G. Xingjun и соавт. (2019)

В ряде исследований изучена связь саркопении с риском развития ППФ. Nishida и соавт. оценивали индекс скелетных мышц (площадь скелетных мышц на уровне L_III/(рост)²) у 266 пациентов после ПДР (61,3% пациента со злокачественными опухолями ПЖ). Авторы сообщают о значительно более высокой частоте тяжелых послеоперационных осложнений (класс III и выше по шкале Clavien—Dindo) и, в частности, о более высокой частоте панкреатических свищей у больных с саркопенией — 22% против 10,4% у пациентов без таковой (p=0,011).

Саркопения была независимым фактором риска развития клинически значимых ППФ (ОШ 2,869; 95% ДИ 1,329—6,197; p=0,007) при проведении мультивариантного анализа с учетом факторов, включающих индекс массы тела, наличие опухоли ПЖ, резекцию воротной или верхней брыжеечной вены, диаметр ГПП и консистенцию ПЖ [49].

В исследовании Pecorelli и соавт., включившем 202 пациента, которым была выполнена ПДР, авторы измеряли площадь висцерального жира (ПВЖ) и общую площадь мышц живота (ОПМЖ) на уровне L_III, по данным КТ. Установлено, что только высокий показатель ПВЖ, но не ОПМЖ или отношение ПВЖ к ОПМЖ ассоциирован с клинически значимыми ППФ (ОШ 4,05; 95% ДИ 1,85—8,84; p<0,001). И хотя по данным исследования не установлена корреляция между ОПМЖ и ППФ, авторы установили, что отношение ПВЖ к ОПМЖ более 3,2 является фактором более высокого риска летальности (ОШ 6,33, 95% ДИ 1,37—29,21; p=0,018) в подгруппе пациентов с тяжелыми осложнениями [50].

N. Linder и соавт. показали, что ПВЖ была достоверно выше в группе пациентов с ППФ (120 см² против 180,1 см²; p<0,01), также показана корреляция между саркопенией и риском развития ППФ (p<0,01) [51].

Однако, по данным метаанализа, проведенного Ratnayake и соавт., который включал 13 исследований и 3608 пациентов, не выявлено различий в частоте ППФ между группами пациентов с наличием и без саркопении (ОР 1,05, 95% ДИ 0,68—1,61; p=0,843) [52].

В 2 из 13 исследований, включенных в данный метаанализ, проводили анализ пациентов с саркопеническим ожирением. Yamane и соавт. проанализировали отношение ПВЖ к индексу скелетных мышц у 99 пациентов, перенесших ПДР. Многофакторный анализ показал, что отношение 2 и более является одним из независимых факторов риска, связанных с клинически значимыми ППФ (тип B или C) [53]. В другом исследовании, проведенном Sandini и соавт., отношение ПВЖ к ОПМЖ измеряли у 124 пациентов. Показано, что частота ППФ была несколько выше у пациентов с саркопеническим ожирением без статистической значимости (46,7% против 32,3%; p=0,103). Это может означать, что сама по себе саркопения не связана с ППФ, но у пациентов с саркопеническим ожирением риск ППФ может быть более высоким [54]. Эти данные подтверждаются исследованием M. Jang и соавт. В проспективном исследовании, включившем 284 пациента, перенесших ПДР, установлено, что саркопеническое ожирение является независимым предиктором развития ППФ (ОШ 2,65; 95% ДИ 1,43—4,93) [55].

Таким образом, точная предоперационная оценка риска ППФ у пациентов, перенесших резекционные вмешательства на ПЖ, имеет важное значение, поскольку данное осложнение остается одним из наиболее грозных в хирургической панкреатологии. Благодаря современным способам предоперационной диагностики в настоящее время разработаны достаточно информативные способы оценка риска развития ППФ, однако данная проблема далека от своего разрешения. И хотя существует большое количество факторов, которые могут влиять на риск возникновения ППФ, наиболее значимыми из них, по данным литературы, являются структура ПЖ (мягкая или твердая), а также диаметр ГПП. Очевидно, что необходимо дальнейшее изучение этой проблемы, с разработкой стандартизованных систем оценки риска ППФ, что позволит предупреждать и уменьшить частоту данного осложнения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.С. Дроздов, А.П. Кошель

Сбор и обработка материала — Е.С. Дроздов, О. В. Родионова, Т.В. Дибина

Статистическая обработка — Е.С. Дроздов

Написание текста — Е.С. Дроздов, С.С. Клоков

Редактирование — А.П. Кошель, О. В. Родионова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.