Современные подходы к компонентам терапии больных сахарным диабетом, оперируемых по поводу злокачественных новообразований органов малого таза

Сахарный диабет остается одной из ведущих проблем здравоохранения в мире и в России. По данным ряда авторов, в 2013—2016 гг. сохраняется тенденция к росту распространенности этой патологии в стране по большей части за счет сахарного диабета 2-го типа (СД2). По данным 2016 г. среди причин смерти пациентов с СД второй по частоте признана онкологическая патология (10%), и ее доля в структуре смертности продолжает расти (в 2015 г. — 8,42%) преимущественно за счет пациентов с СД2 [1—3]. Это обусловлено тем, что риск развития онкологических заболеваний у больных СД высок и связан как с нарушениями метаболических процессов (спектр характерных особенностей, выражающихся в лимитировании метаболизма жирных кислот, превалирующем участии углеводов, формирующих в итоге энергодефицит и гипоксию), так и с тем, что в уже раннем периоде своего формирования онкологическая патология инициирует в организме больных патофизиологические сдвиги, способствующие эндогенной интоксикации, метаболическому и водно-электролитному дисбалансу и характеризующиеся активацией гликолиза и пентозного шунта, уменьшением активности окислительного фосфорилирования в цикле трикарбоновых кислот [4]. Все это позволяет предположить наличие связи между нарушением энергетического и углеводного обмена, которая в условиях энергодефицита, гиперинсулинемии и дислипопротеинемии способствует формированию макро- и микроангиопатии, приводит к изменению структурной целостности и функциональных возможностей основных органов и систем. В свою очередь хирургическое вмешательство вызывает дополнительный расход энергии, что проявляется уменьшением уровня трансмембранного потенциала клетки. Описанные выше процессы морфофункциональных трансформаций у пациентов с СД и онкологической патологией следует рассматривать с учетом предстоящего хирургического лечения и преморбидного энергетического потенциала самих пациентов. Картина патогенеза у этих больных была бы неполной без исследования взаимосвязи с адаптационными возможностями организма. Поскольку энергетический обмен охватывает все стороны жизнедеятельности больных, в том числе адаптацию к патологическому процессу, то исследование этих реакций может послужить основанием для дифференцированного подбора препарата и/или дозы энергосинтезирующих компонентов патогенетической терапии, направленной на обеспечение безопасности при хирургическом лечении больных, страдающих СД и злокачественными новообразованиями, а также расширить показания к их использованию. Такие препараты метаболической направленности позволяют действенно влиять на энергетический обмен в клетках. Они все обширнее применяются при разнообразной патологии как полноправные ингредиенты патогенетического воздействия [5, 6]. Одним из таких препаратов является цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) — энерготропный комбинированный антигипоксант, способный устранить митохондриальную дисфункцию и воссоздать потерянную при различных видах гипоксии энергосинтезирующую функцию клеток [6, 7].

Цель исследования — оценка включения цитофлавина в схемы медикаментозного сопровождения хирургического лечения пациентов с СД и злокачественными новообразованиями органов малого таза.

Проанализированы результаты комплексного лечения 51 пациента с СД и злокачественными новообразованиями органов малого таза в возрасте от 56 до 76 лет. Нозологическая структура основной патологии была однотипной у всех больных. Исследование носило проспективный характер. Критериям исключения были: отказ от участия в исследовании, больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации. Пациенты были сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим данным, физическому статусу по классификации ASA. Всем пациентам проведены однотипные мероприятия: предоперационная подготовка сахароснижающими средствами под контролем эндокринолога, одинаковое хирургическое лечение с учетом его длительности, тяжести общего состояния, травматичности. Анестезиологическое обеспечение — многокомпонентная сочетанная анестезия.

У всех больных за 1 сут до хирургического вмешательства определяли адаптационный потенциал (АП) по индексу функциональных изменений (ИФИ) в условных единицах (баллах) [8]. Это было обусловлено тем, что ИФИ, являясь интегративным показателем, одновременно отражает системный подход к количественному измерению уровня адаптации и многогранную структуру внутрисистемных взаимосвязей [8]. По уровню АП пациенты были разделены на две группы: 1-ю составили 27 больных, у которых показатель находился в диапазоне от 2,60 до 3,09 балла, а состояние интерпретировалось как напряжение механизмов адаптации. Во 2-ю группу вошли 24 пациента с неудовлетворительной адаптацией (значения АП колебались от 3,10 до 3,49 балла).

Каждая группа была разделена на подгруппы в зависимости от схемы медикаментозной терапии: в основной подгруппе 1-й группы 14 больных 2 раза в день получали цитофлавин в объеме 10 мл на 200 мл 0,9% натрия хлорида В контрольной подгруппе 1-й группы препарат в программу лечения не входил. Во 2-й группе в основной подгруппе у 13 больных терапия была дополнена цитофлавином в объеме 20 мл на 200 мл 0,9% натрия хлорида 2 раза в день, увеличение дозы препарата продиктовано состоянием неудовлетворительной адаптации у этих больных. В контрольной подгруппе 2-й группы (11 больных) цитофлавин не использовали.

С целью определения уровня стрессорного воздействия и формирования адаптационных реакций исследовали лейкоцитарную формулу крови. Количественный и качественный состав периферической крови изучали на гематологическом анализаторе LH-500 («Beckman Coulter», США) с использованием VCS-технологии. В связи с невозможностью измерить потребности организма больного в энергии о ее адекватности судили по изменениям кислородного бюджета. Интегральной системой оценки его интенсивности является кислородный транспорт, трактовка параметров обеспечивает диагностику разновидностей гипоэргоза — энергетической недостаточности организма, характеризующей несоответствие между потребностью организма или органа-мишени в энергии и количеством аденозинтрифосфата, которое может в данный момент использоваться для поддержания структурной целостности и функциональной активности органа [9]. Состояние энергообмена и тип энергодефицита оценивали по газовому составу крови на анализаторе Cobas b 221 («Roche», Швейцария). Определяли уровень метгемоглобина (metHb), карбогемоглобина (COHb), сродство гемоглобина к кислороду и смещение кривой диссоциации гемоглобина (КДО) по уровню Р₅₀, а также кислородную емкость артериальной (CaO₂) и венозной (CvO₂) крови. Доставку (DO₂), потребление (VO₂) и экстракцию кислорода (ЕО₂) рассчитывали на основании общепринятых формул [10]. Концентрацию глюкозы, лактата, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) оценивали на анализаторе Cobas c 111 («Roche», Швейцария). Исследование проводили за 1 сут до операции, на 1-е и 3-и сутки периоперационного периода. Интегральную оценку прогноза и тяжести состояния оценивали по шкалам SAPS II и АРАСНЕ III.

Статистический анализ проведен с помощью пакета программ Statistica 6.0 («Statsoft», США). Результаты обработаны методом вариационной статистики и корреляционного анализа. Для оценки межгрупповых различий использовали критерий Стьюдента, результаты считались статистически значимыми при p<0,05.

В ходе анализа установлено, что для 23 (85,2%) больных 1-й группы была свойственна картина гиперметаболического гипоэргоза. Значительно увеличившаяся потребность клеток в энергии у этой категории больных характеризовалась увеличенными значениями DО₂ (539,3±20,2 мл/мин/м²), VО₂ (182,7±20,3 мл/мин/м²; p<0,05) и ЕО₂ (31,4±1,2%; p<0,05), выраженность которых зависела от существующих резервов кровообращения и концентрации Hb. Однако несмотря на то что было отмечено некоторое повышение концентрации metHb и COHb (соответственно 0,44±0,03% и 1,5±0,4%), КДО не стремилась к смещению влево и обусловливала быструю отдачу кислорода тканям. Следовательно, у этой категории больных повышение уровня лактата, возросшая концентрация ЛДГ и глюкозы были характерны для гипоэргоза, активизирующего глюконеогенез, с сохраняющимися компенсаторными резервами кислородтранспортной функции Нb, доставки кислорода и его экстракции. Указанные изменения энергетического метаболизма коррелировали с напряжением стресс-реализующих систем. Это подтверждалось высокой корреляционной связью коэффициент соотношения антистрессорных реакций и стресса (К_АС/С) — ЕO₂ — лактат (r=0,71, r=0,74; p<0,05).

Прежде всего отмечено, что у больных с гиперметаболическим гипоэргозом доля антистрессорных реакций составила всего 25,9% (p<0,05). Из них 17,8% приходилось на реакции спокойной и повышенной активации. Частота выявления реакции тренировки была наименьшей и составляла четвертую часть физиологических реакций. О признаках неполноценности и напряженности физиологических реакций свидетельствовало отсутствие реакции переактивации, когда состояние было пограничным и близким к стрессу. Количество стрессовых реакций составляло 74,1% отклика организма больных на злокачественный процесс и СД (p<0,05). При этом К_АС/С снижался до 0,35 (p<0,05). Следовательно, гиперметаболический энергодефицит лежит в основе напряжения адаптационно-приспособительных механизмов защитных систем у этой категории больных. При анализе показателей кислородтранспортной системы в 1-е и 3-и сутки исследования установлено, что включение в комплекс терапии цитофлавина на всех этапах исследования способствовало нормализации уровня DО₂, VО₂ и ЕО₂. Такое действие, по всей вероятности, было связано с непосредственным влиянием цитофлавина как энергопротектора на сократительную способность миокарда больных. Кроме того, статистически значимое снижение экстракции кислорода до нормальных величин свидетельствовало о соответствии доставки кислорода к тканям их метаболическим потребностям. Уже в 1-е сутки периоперационного периода в основной подгруппе 1-й группы наблюдали достоверную стабилизацию DО₂ (513,3±19,2 мл/мин/м²; p<0,05), VО₂ (169,7±20,3 мл/мин/м²; p<0,05) и ЕО₂ (27,4±1,2%; p<0,05). Повышалось содержание кислорода в артериальной крови, улучшалась артериовенозная разница. Снижалась концентрация лактата, ЛДГ и глюкозы, что указывало на нормализацию функции дыхательной цепи в клетках. Эта же тенденция сохранялась и на последнем этапе исследования. Подтверждением служило ослабевание корреляционной связи К_АС/С — ЕO₂ — лактат (r=0,35, r=0,37; p<0,05). В контрольной подгруппе, где цитофлавин не использовали, стабилизации этих показателей не наблюдалось. Состояние гиперметаболического гипоэргоза сохранялось на протяжении всех этапов исследования.

Во 2-й группе у 87,5% больных на момент поступления зарегистрировано состояние гипоксического энергодефицита. Отмечены низкие значения DO₂ (412,8±20,4 мл/мин/м²; p<0,05), CvO₂, высокая степень экстракции кислорода тканями (34,7±1,2; p<0,05) с выраженным повышением концентрации лактата до 2,9±0,1 ммоль/л (p<0,05). Увеличивалась концентрация ЛДГ, metHb и COHb (соответственно 245,8±6,8 ЕД/л; 0,68±0,03%; 2,8±0,28%; p<0,05), КДО смещалась влево, ухудшая отдачу кислорода оксигемоглобином. На этом фоне зарегистрировано понижение соотношения глюкоза/лактат на 37,4% (p<0,05), что указывало на модифицирование углеводного обмена в его аэробной и анаэробной фазе, трансформирование характера окислительных процессов, энергетическая недостаточность компенсировалась дальнейшей активизацией процессов гликолиза. Это подтверждалось корреляционной зависимостью metHb — лактат — VО₂ (r=0,68, r=0,71; p<0,05). Доля антистрессорных реакций у этой категории больных составила 16,6%. Количество реакций стресса у них по сравнению с больными 1-й группы увеличилось до 83,4%. Регистрация реакций стресса выявила наличие как острой, так и хронической форм. Причем число случаев хронического стресса было почти вдвое больше, чем острого стресса, что указывало на истощение стресс-реализующих систем и неблагоприятные условия для мобилизации резервов защитных систем. Это подтверждалось и уменьшением К_АС/С (p<0,05). Таким образом, анализ нарушений свидетельствовал о том, что гипоксический энергодефицит лежит в основе неудовлетворительной адаптации у пациентов со злокачественными новообразованиями органов малого таза и С.Д. На втором этапе исследования у больных 2-й группы, не получавших цитофлавин (контрольная подгруппа), наблюдали дальнейшее подавление аэробного пути энергообразования, о чем свидетельствовали как повышение концентрации ЛДГ, metHb и COHb (соответственно 269,4±6,2 Ед/л, 0,78±0,02% и 3,2±0,21%; p<0,05), так и прямая корреляционная зависимость ЛДГ — metHb — COHb (r=0,67, r=0,69; p<0,05). Увеличивалось содержание лактата (3,2±0,1 ммоль/л; p<0,05) и глюкозы (8,1±0,4 ммоль/л), также указывая на факт тканевой гипоксии и кислородного долга. Подтверждением этому служили сохраняющаяся высокая степень экстракции кислорода тканями (36,4±1,2%; p<0,05), низкие значения DO₂ (417,7±18,3 мл/мин/м²; p<0,05), CvO₂.

Подобная картина наблюдалась и на третьем этапе исследования. В основной подгруппе в периоперационном периоде использование цитофлавина позволяло достоверно снизить концентрацию лактата и ЛДГ. Снижалась концентрация metHb и COHb. КДО смещалась в сторону нормальных значений. Одновременно с восстановлением энергетического равновесия воссоздавалась система анаэробного метаболизма. Следует также отметить, что в подгруппах, где в составе лечения был использован цитофлавин, сократилось время пребывания больных в стационаре с 11,5±0,4 до 8,6±0,3 сут (p<0,05), снизилась частота послеоперационных нагноений операционной раны в 1,4 раза.

У пациентов с сахарным диабетом, получивших комплексное лечение в связи с онкологической патологией органов малого таза, регистрируются различные виды энергодефицитных состояний. Результаты проведенных исследований показали четкую связь между характером изменений транспорта Нb, транспортом и потреблением кислорода и адаптационно-приспособительными реакциями организма, что может объяснить механизмы, характеризующие формирование различных видов энергодефицита в периоперационном периоде. Известно, что при стрессе организм защищается ценой высоких энергозатрат от воздействия сильного раздражителя. Приспособление и противодействие организма различным неблагоприятным воздействиям поддерживаются соответствующим энергетическим обеспечением, которое играет первостепенную роль в формировании процесса адаптации. Однако стресс не является единственной стандартной формой ответа организма. Были описаны еще 3 типа адаптационных антистрессорных реакций физиологического типа: тренировка, спокойная и повышенная активация [11]. Идентификация адаптационных реакций у больных со злокачественными заболеваниями органов малого таза позволила составить представление об их общей структуре в рамках выборки и на последующих этапах исследования. Представленные данные свидетельствуют о том, что преморбидный фон у пациентов со злокачественными заболеваниями малого таза и СД характеризуется развитием различных видов энергообмена и сниженными возможностями защитных механизмов компенсаторно-приспособительных систем. Следовательно, данная сочетанная патология способствовала ряду изменений энергодефицитных состояний, содействовала срыву адаптивных реакций физиологического типа и преобладанию стресс-реакций. Выявленные изменения позволяют пересмотреть тактику использования метаболических средств, содействующих восстановлению защитных механизмов адаптации и направленных на коррекцию различных вариантов нарушенного энергообмена, которые у этой категории больных представляют особую опасность. По-видимому, полученные положительные эффекты применения цитофлавина связаны и реализуются через многокомпонентный состав препарата (сукцинат, рибофлавин, никотинамид и рибоксин, стабилизирующие метаболические процессы в мембранах клеток), позволяя в целом активно воздействовать как на DO₂ и VO₂, так и на транспортную систему Hb. Установлено, что показатели кислородного транспорта в подгруппах пациентов, получавших цитофлавин, лучше, чем у больных, его не получавших, и свидетельствуют о нивелировании различных форм энергодефицита. В динамике отмечено повышение содержания кислорода в артериальной крови, улучшение артериовенозной разницы, что свидетельствовало о нормализации функций дыхательной цепи в клетках. Наступало более выраженное и быстрое снижение метаболических изменений, нарушения энергообмена минимизировались и носили достоверный характер. По всей вероятности, это обусловлено мощной системой энергопродукции, которая образуется в организме больных в результате преобразования сукцината, а также других метаболических средств, входящих в состав цитофлавина и необходимых для обеспечения жизнедеятельности в целом. В условиях возрастания нагрузки на участвующие в транспорте кислорода органы и системы энергоснабжение поддерживается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты. Мощность энергопродукции при этом в значительной степени превосходит все прочие системы энергообразования в организме. У больных СД, прооперированных по поводу онкологической патологии органов малого таза и получивших в схеме медикаментозной терапии цитофлавин, достоверно улучшилось состояние и уменьшились признаки энергетической недостаточности, что позволило сократить срок их пребывания в стационаре с 11,5±0,4 до 8,6±0,3 сут (p<0,05) и снизить частоту послеоперационных нагноений операционной раны в 1,4 раза.

Выявлена взаимосвязь характера изменений транспорта и потребления кислорода и адаптационно-приспособительных реакцияй организма, а также признаки энергетической недостаточности и срыва адаптационно-приспособительных реакций с преобладанием стресс-ответа.

Включение цитофлавина в схему комплексной терапии пациентов с СД и злокачественными образованиями малого таза показало его клиническую эффективность: уменьшились признаки энергетической недостаточности и улучшилось общее состояние пациентов, что позволило сократить срок их пребывания в стационаре с 11,5±0,4 до 8,6±0,3 сут (p<0,05) и снизить частоту послеоперационных нагноений операционной раны в 1,4 раза. Полученные данные позволяют рекомендовать включение препарата в схемы лечения данной категории пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: stv53@mail.ru