Амбулаторная практика травматолога-ортопеда в основном сводится к лечению пациентов с болевым синдромом различного генеза, в первую очередь на почве воспалительных и дегенеративно-дистрофических суставных и скелетно-мышечных заболеваний. Как известно, фармакотерапия наиболее часто начинается с применения симптоматических средств — нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [1]. НПВП — обширная группа различных по химической структуре препаратов, объединенных общим механизмом фармакологического действия: системной или избирательной блокадой группы ферментов циклооксигеназ (ЦОГ-1, ЦОГ-2) со снижением синтеза простагландинов в очаге воспаления и повреждения ткани, а также способностью оказывать обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие.

В России имеется исключительное разнообразие НПВП (не менее 19 непатентованных наименований), масштаб их применения можно оценить по уровню продаж: за 2016 г. в нашей стране реализовано более 100 млн упаковок этих препаратов. НПВП эффективны и удобны в использовании, но могут вызывать серьезные осложнения, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы и почек. Так, по данным российских и зарубежных исследований [2—5], не менее 40—50% случаев острых кровотечений из верхних отделов ЖКТ, потребовавших эндоскопического или хирургического гемостаза, связаны с приемом НПВП.

НПВП подразделяют на селективные (с-НПВП) и неселективные (н-НПВП). Последние в терапевтических дозах блокируют не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, играющую большую роль в поддержании ряда важных функций организма, в частности устойчивости слизистой оболочки ЖКТ к повреждающему действию внешних агрессивных факторов. Эта особенность главным образом и определяет существенное различие между с-НПВП и н-НПВП по степени негативного влияния на ЖКТ. Селективными ЦОГ-2-ингибиторами производителем позиционируются два препарата — целекоксиб и эторикоксиб. Ряд российских и зарубежных экспертов также рекомендуют выделение препаратов с умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2 — мелоксикама, нимесулида, а также предмета настоящего обзора — ацеклофенака. Остальные представители этой лекарственной группы относятся к н-НПВП.

Цель исследования — провести анализ клинических исследований по применению ацеклофенака в амбулаторной практике травматолога-ортопеда.

При подготовке настоящего обзора использовались наиболее популярные базы данных: русскоязычная — РИНЦ и англоязычная — PubMed [6].

Критерии включения: все типы публикаций, имеющие данные о ключевых поисковых словах, поступившие в базу за все время ее существования.

Критерии исключения: публикации, не имеющие данных о ключевых поисковых словах.

В качестве поисковых слов выступили: ацеклофенак (aceclofenac) и аэртал (airtal).

Результаты поиска в базах данных.

Ацеклофенак фигурирует в 379 медицинских публикациях, аэртал — в 180. Абсолютное большинство работ (206) были выполнены в области ревматологии и посвящены проблемам консервативного лечения остеоартроза (ОА), в частности гонартроза. Интересно, что вопросы терапии коксартроза встречались существенно реже. Далее по убыванию встречались исследования, посвященные анкилозирующему спондилиту (спондилоартриту — АСА), ревматоидному артриту (РА), подагре и псориатическому артриту. Меньшая часть (127) посвящены неврологическим больным с неспецифическими болями с наиболее частой локализацией в поясничной области. Исследования, выполненные врачами иных терапевтических специальностей, касались в основном клинической рутинной практики применения ацеклофенака при различных нозологиях (96 работ). Достаточно большой удельный вес имеют статьи, сосредоточенные на вопросах рациональной фармакотерапии применения ацеклофенака — 58 публикаций. Существенно меньшее количество работ выполнены в категориальном поле геронтологии, спортивной медицины, а также травматологии и ортопедии — в общей сложности 19 исследований. Остальные исследования (53) имели междисциплинарный характер.

Aceclofenac, как и airtal, встречались в англоязычной базе равное количество раз — в 371 публикации, что говорит об оригинальности препарата. Тематика исследований в большой степени совпадает с русскоязычными работами.

Оригинальный препарат аэртал был выбран в качестве объекта исследования неслучайно. Ацеклофенак зарегистрирован в России в 2002 г. под торговым названием аэртал. Является производным фенилуксусной кислоты, показан для лечения боли и воспаления при ОА, РА и АСА. Как и другие н-НПВП, ацеклофенак ингибирует обе изоформы ЦОГ, но преимущественно экспрессию ЦОГ-2. При этом аэртал обладает улучшенной переносимостью из-за слабого угнетения простагландинов слизистой оболочки желудка [7]. После приема внутрь быстро и хорошо абсорбируется, до 99% его связывается с белками плазмы, выделяется с мочой в виде гидроксилированных метаболитов. Пик его плазменной концентрации достигается через 1—3 ч, время полувыведения препарата составляет 4 ч.

Клиническая эффективность ацеклофенака доказана как минимум в 132 клинических исследованиях. Переносимость и эффективность этого препарата изучались в сравнительных исследованиях с различными НПВП. Так, E. Battle-Gualda и соавт. [8] в двойном слепом рандомизированном 6-недельном исследовании у 168 больных с ОА коленных суставов показали, что ацеклофенак в дозе 200 мг/сут был эффективнее в отношении купирования болевого синдрома, чем парацетамол 3 г/сут, при лучшей переносимости.

В более длительном исследовании (период наблюдения составил 12 нед) у больных гонартрозом ацеклофенак 200 мг/сут сравнивали с напроксеном 1 г/сут. Оба препарата обладали равным анальгетическим эффектом, однако у ацеклофенака было отмечено значительно меньшее количество нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ [9].

По данным проведенного метаанализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований с включением 3574 пациентов с преимущественно ревматическими заболеваниями, побочные реакции при приеме ацеклофенака развивались в 1,38 раза реже в течение 3—6 мес, чем при приеме других НПВП [10].

Многоцентровое рандомизированное слепое исследование, проводившееся в течение 12 нед у больных ОА, показало эффективность 200 мг/сут ацеклофенака, сопоставимую с таковой диклофенака 150 мг/сут. Препарат хорошо переносится больными, в том числе и пожилыми, не оказывает отрицательного действия на функцию почек, что позволяет назначать его при легкой почечной недостаточности [11—15].

J. Wsijon-Bahos и R. Bernstein [16] провели рандомизированные слепые исследования с применением ацеклофенака при РА, которые показали, что 200 мг/сут препарата были столь же эффективны, как 150 мг/сут диклофенака, 20 мг/сут пироксикама, 150 мг/сут кетопрофена, при этом в части случаев отмечено более быстрое наступление эффекта при его использовании. Подобные данные получены и в сравнительном клиническом исследовании ацеклофенака (200 мг/сут) с теноксикамом (20 мг/сут), напроксеном (1000 мг/сут) и индометацином (100 мг/сут) у больных АСА.

Наиболее значимым на сегодня считается Европейское когортное исследование (Австрия, Германия, Греция и Бельгия; период наблюдения больных с 1999 по 2000 г.) по оценке эффективности и переносимости ацеклофенака с целью получить практический опыт по его применению у 23 407 пациентов с острой и хронической болью воспалительного происхождения, а также оценить степень удовлетворенности пациентов и врачей проводимой терапией и накопить опыт применения ацеклофенака вне условий контролируемых клинических испытаний [17]. В исследование включались пациенты с острой и/или хронической болью воспалительного генеза и/или вследствие ревматических заболеваний, таких как ОА, РА, АСА, больные с послеоперационной и посттравматической болью и болью в нижних отделах позвоночника. Пациенты были переведены на терапию ацеклофенаком, потому что предыдущий НПВП не был эффективным (45,5%), из-за плохой переносимости препарата (35%), либо из-за комбинации этих двух причин (19,5%). Ацеклофенак назначали по 100 мг 2 раза в день, диклофенак в эквивалентной дозе — по 75 мг 2 раза в сутки (соотношение больных, принимавших эти препараты, было 3:1). Продолжительность лечения 12 мес. При клинической оценке ацеклофенака 90% пациентов и 84% врачей подтвердили его высокую терапевтическую эффективность и были удовлетворены результатами лечения. Обезболивающий эффект на фоне приема препарата наступал быстро и продолжался на протяжении всего периода наблюдения. Интенсивность боли при первом визите к врачу была оценена как тяжелая у 41% больных, при втором визите только у 5%, при третьем — лишь у 2%. Пациенты с умеренновыраженным болевым синдромом при втором визите в 32% случаев отрицали наличие боли, остальные пациенты считали болевой синдром легким. Общее состояние 84% больных при втором визите было оценено врачами как значительное улучшение. При этом оценка врача и самого пациента совпадали. Авторы отмечают высокую комплаентность (94%), т. е. аккуратное выполнение пациентами всех назначений врача на фоне приема препарата.

E. Huskisson и соавт. [18] провели проспективное открытое многоцентровое исследование SAMM (Safety Assesment of Marketed Medicines) больных РА, АСА и ОА, чтобы оценить частоту побочных реакций ацеклофенака и диклофенака в обычных клинических условиях. Диклофенак был выбран в качестве препарата сравнения, поскольку он наиболее широко используется, и его побочные действия хорошо изучены. В целом 1078 врачей общей практики включили в исследование 10 142 пациента: 1-я группа (7890 пациентов) получала 100 мг ацеклофенака 2 раза в день, 2-я (2252 пациента) — 75 мг диклофенака 2 раза в день. Между сравниваемыми группами не отмечалось различий по демографическим характеристикам (пол, возраст, раса) и заболеванию. Тяжелые клинические проявления артрита были у 15,1% больных, получавших ацеклофенак, и у 12,1% пациентов, получавших диклофенак. Около 20% всего пула пациентов имели в анамнезе или страдали желудочно-кишечными заболеваниями. За 30 дней до включения больных в исследование отменяли предшествующую терапию, за исключением ибупрофена. Период лечения составлял 12 мес. Пациенты планово посещали врача на 1-м, 6-м и 12-м месяце исследования. Полностью 12-месячное исследование закончили 27,7% больных, получавших ацеклофенак, и 27% больных, получавших диклофенак. Продолжительность приема препаратов в группах была одинаковой: 168,1 дня для ацеклофенака и 170 дней для диклофенака. Переносимость обоих препаратов была хорошей, а побочные реакции были легкими или умеренновыраженными. О побочных реакциях сообщили 22,4% пациентов, получавших ацеклофенак, 27,1% — диклофенак. Частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта у больных (в обеих группах они имели легкий или умеренный характер), принимавших ацеклофенак, составила 10,6%, что достоверно ниже (p<0,001), чем при приеме диклофенака — 12,5%. Побочные эффекты чаще наблюдались у больных старшего возраста и чаще у женщин (25%), чем у мужчин (21%). Тяжелые побочные реакции были зарегистрированы у 1,5% пациентов, принимавших ацеклофенак (потребовалась госпитализация 1,2% больных), и у 1,9%, получавших диклофенак (потребовалась госпитализация 1,5% лиц) (p>0,05). Прекратили лечение 59% больных, получавших ацеклофенак, и 63,7% — диклофенак. У 15,9% пациентов причиной отмены препарата был недостаточный терапевтический эффект, у 14,9% — побочные реакции и у 10,1% — невозможность наблюдения.

В 2010—2011 гг. в 5 исследовательских центрах России проведено многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности ацеклофенака в сравнении с диклофенаком у пациентов с ОА коленных суставов [19]. Результаты оказались следующими: более быстрое уменьшение скованности отмечалось у больных, принимавших ацеклофенак (уже на 2-м визите были получены статистически значимые показатели). К концу лечения отмечалось достоверное уменьшение скованности в обеих группах больных. Через 1 мес «значительное улучшение» и «улучшение» чаще наблюдались на фоне приема ацеклофенака (86,3%), чем диклофенака (66%), через 3 мес терапии у 95,8 и 76,2% соответственно (р<0,05). Переносимость терапии была хорошей. НЯ отмечались существенно реже в группе больных, получавших ацеклофенак (5%), чем в группе, получавших диклофенак (16%), особенно со стороны ЖКТ.

Наконец, последнее обзорное исследование, проведенное в Индии в 2017 г., убедительно подтверждает эффективность и безопасность клинического применения ацеклофенака при остеоартрите [20]. В анализ было включено 9 исследований (8 двойных слепых и 1 простое слепое), в которых оценивали следующие характеристики: боль (7 исследований), функциональное состояние (8) и безопасность клинического применения (7). В результате установлено, что ацеклофенак обладает преимуществом по сравнению с анальгетиками в группе контроля в отношении улучшения функции и минимизации нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Аэртал по механизму действия условно можно отнести к препаратам, преимущественно селективно подавляющим синтез ЦОГ-2. Ацеклофенак имеет оптимальный профиль фармакокинетики и высокую биодоступность, что делает его применение не зависящим от приема пищи и может быть рекомендован пациентам старшего возраста. Исследования по применению ацеклофенака продемонстрировали и хороший профиль его клинической безопасности, выражавшийся меньшим числом побочных эффектов со стороны ЖКТ и лучшей переносимостью, чем диклофенак. Механизм лучших характеристик по критерию «осложнения» у ацеклофенака на сегодня остается до конца не ясным, однако проведенное A. Yanagawa и соавт. [21] гастроскопическое исследование показало, что диклофенак в значительной степени нарушает содержание гексозамина и локальный кровоток в слизистой оболочке желудка. При терапии ацеклофенаком, напротив, содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка значительно выше, а локальный кровоток остается неизменным. Клинико-эндоскопические исследования показали более значимую безопасность ацеклофенака, чем неселективные НПВП [22].

Данные крупномасштабных исследований позволяют судить о бесспорном преимуществе терапии аэрталом воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваний с болевым суставным синдромом в повседневной амбулаторной практике и считать этот препарат терапией выбора со стороны врачей, а его улучшенный профиль безопасности приведет к меньшему количеству серьезных осложнений в рутинной клинической работе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.