Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кочатков А.В.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Коваленко З.А.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздравсоцразвития РФ, Москва

Эпидемиология нейроэндокринных неоплазий

Авторы:

Кочатков А.В., Коваленко З.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(9): 94‑100

Просмотров: 315

Загрузок: 10

Как цитировать:

Кочатков А.В., Коваленко З.А. Эпидемиология нейроэндокринных неоплазий. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(9):94‑100.
Kochatkov AV, Kovalenko ZA. Epidemiology of neuroendocrine neoplasms. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2016;(9):94‑100. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia2016994-100

?>

Введение

Нейроэндокринные неоплазии (НЭН) - гетерогенная группа опухолей, развивающихся из клеток диффузной эндокринной системы. В мировой литературе существует большое количество синонимов, описывающих эти новообразования. В начале прошлого века они назывались карциноидами, в 60-70-х годах укоренился термин «АПУД-омы». С 1980 г. вновь главенствующим стал термин «карциноид». В 2000 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) рекомендовали использовать термин «нейроэндокринные опухоли» для обозначения всей группы новообразований, а карциноидами называть только первично развившиеся в легких или сопровождающиеся карциноидным синдромом. В 2004 г. эксперты ВОЗ склонялись в пользу термина «эндокринные» вместо «нейроэндокринные». В классификации ВОЗ опухолей органов пищеварения 2010 г. в очередной раз рекомендуется использовать термин «нейроэндокринные», а также реабилитирован термин «карциноид» для большой группы НЭН [4]. Результатом терминологической путаницы и целого ряда других моментов является отсутствие истинных сведений о распространенности этой группы заболеваний. Большинство авторов до сих пор рассматривают НЭН как редкие заболевания [49].

Цель настоящего обзора - анализ представлений о частоте этих новообразований, а также демонстрация «истинной» распространенности таких опухолей.

Развитие представлений о распространенности нейроэндокринных неоплазий

После описания первых НЭН и появления термина «карциноид» авторы длительное время ограничивались публикациями единичных клинических наблюдений [13, 53, 62]. Только в конце 40-х годов прошлого века удалось накопить достаточно опыта и обобщить результаты обследования и лечения более 100 пациентов с НЭН желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [18, 51]. В 70-х годах стало очевидно, что большинство НЭН не выявляется клиницистами. В частности, шведские патологи T. Berge и F. Linell [3] опубликовали исследование, в котором была оценена частота обнаружения НЭН на аутопсиях. За 12-летний период (с 1958 по 1969 г.) НЭН выявлены у 199 умерших (1,22% всех вскрытий). Только 10% выявленных неоплазий диагностированы при жизни. Таким образом, частота развития НЭН составила 8,4 на 100 000 населения в год. Это в 7 раз превышало показатель заболеваемости НЭН, приводимый Национальным онкологическим институтом Швеции [3]. В последующих работах других авторов также получены результаты, подтверждающие крайне низкий процент прижизненной диагностики НЭН, а нейроэндокринные инциденталомы поджелудочной железы на аутопсиях обнаруживались с частотой от 1,6 до 10% [26, 27].

Технологический прорыв в хранении и обработке информации, произошедший в 70-х и 80-х годах прошлого века, позволил эффективно анализировать большие выборки онкологических больных, отслеживать отдаленные результаты их лечения [21]. Одним из результатов стал анализ 2867 клинических наблюдений НЭН (карциноидов, по номенклатуре того времени), проведенный на основании базы данных Национального противоракового института (National Cancer Institute) США, опубликованных в 1975 г. [14]. Среди первичных локализаций неоплазий названы легкие, яичники, желчевыводящие пути и ЖКТ. Наиболее часто НЭН выявлялись в червеобразном отростке, прямой и тощей кишке. Пятилетняя выживаемость больных составляла 99% при локализации НЭН в червеобразном отростке и 33% при локализации ее в сигмовидной кишке [14].

В 90-е годы благодаря развитию и совершенствованию института национальных онкологических регистров стали возможными не только качественный статистический анализ распространенности НЭН, но и изучение гендерных, семейных и расовых различий в заболеваемости, а также мультифакторный анализ течения заболевания при наиболее распространенных НЭН. Так, в 1993 г., а затем в 2000 г. опубликованы результаты эпидемиологического исследования авторов из Швейцарии [33, 34], основанного на данных регионального регистра (Vaud Cancer Registry), включавшего сведения о первичных злокачественных новообразованиях, некоторых доброкачественных и предраковых состояниях, диагностированных у жителей кантона, население которого в 1990 г. составляло около 570 000 человек. В исследование включено 433 наблюдения первичных НЭН. Показано увеличение общей ежегодной заболеваемости с 19,6 (1974-1985 гг.) до 28,2 (1986-1997 гг.) случаев на 100 000 населения. Более того, со временем наметилась четкая тенденция к преимущественному росту частоты «злокачественных» НЭН с 7,7 до 13,9 на 100 000 населения по сравнению с «доброкачественными» (по классификациям ВОЗ 1980 и 2000 гг.) с 11,9 до 14,3 на 100 000 населения в год [34].

В 2010 г. в печати появились результаты анализа данных за 36-летнюю (1971-2006 гг.) историю ведения регистра больных НЭН ЖКТ в Соединенном Королевстве [6]. За указанный период было выявлено 10 324 новых случая НЭН ЖКТ. Заболеваемость возросла до 1,32 у мужчин и до 1,33 у женщин на 100 000 населения в год. Среди первично выявленных НЭН 12% локализовались в желудке, 29% - в тонкой кишке, 38% - в червеобразном отростке, 13% - в ободочной и 8% - в прямой кишке [6].

В 2001 г. опубликованы результаты анализа частоты развития «карциноидных опухолей» различной первичной локализации на основании материалов данных Национальной шведской базы данных семейных форм рака (Nationwide Swedish Family-Cancer Database), включающей 10,2 млн человек (более 1 млн опухолей). Объем выборки составил 5184 НЭН, зарегистрированных с 1958 по 1998 г. Частота развития НЭН составила 2,0 у мужчин и 2,4 у женщин на 100 000 населения в год (1983-1998 гг.). Выявлено, что риск заболевания повышен у родственников первой линии больных НЭН и у рожденных в больших городах [19, 20].

В 2008 г. появились в печати данные объединенного анализа онкологических реестров США и Норвегии с включением в исследование 17 312 и 2030 пациентов соответственно [17]. Общая заболеваемость белого населения Америки оценена на уровне 4,44 на 100 000 населения в год, населения Норвегии - 3,24 на 100 000 населения в год. Отмечено значимое увеличение заболеваемости в период с 2000 по 2004 г. на 37-40% по сравнению с периодом 1993-1997 гг. Авторы отмечают примерно равную распространенность НЭН среди населения Норвегии и белого населения США. Заболеваемость афроамериканцев достоверно выше (на 50%) [17].

В 2009 г. исследователями немецкого Реестра НЭН (German NET Registry) обобщены данные о 1263 пациентах, проходивших лечение в 21 медицинском центре с 2004 по 2007 г. 78,8% составили НЭН пищеварительной системы, 13,6% - НЭН неизвестной первичной локализации, 4,8% - НЭН легких. Гормональная активность отмечена в 20,5% наблюдений. Среди пациентов с нефункционирующими опухолями достоверно преобладали женщины (p=0,001). Пациенты с функционирующими опухолями были достоверно моложе, чем с нефункционирующими (p=0,031). У 67% пациентов с карциноидным синдромом НЭН локализовалась в тонкой кишке, у 11,3% - в желудке, у 7,8% - в легких, у 5,2% - в червеобразном отростке. Общая выживаемость составила 2,5 года (0,34-6,3) года [52].

Японское исследование эпидемиологии НЭН ЖКТ и поджелудочной железы опубликовано в 2011 г. [23]. В исследование включены 2845 пациентов. Распространенность НЭН поджелудочной железы составила 2,23 на 100 000 населения, при этом показатель вновь выявленных случаев - 1,01 на 100 000 населения в год. Чаще всего диагностировались нефункционирующие НЭН (47,4% наблюдений), а также инсулиномы (38,2%) и гастриномы (7,9%) поджелудочной железы. На момент первичной диагностики отдаленные метастазы выявлены у 21% пациентов, их обнаруживали достоверно чаще при размере первичной опухоли более 2 см [24].

Наиболее репрезентативными являются данные Национального онкологического института США. Целая серия публикаций [30, 38, 39, 42, 43, 63] посвящена анализу регистра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Национального онкологического института США. В 2008 г. J. Yao и соавт. проанализированы данные практически о 36 тыс. пациентах с верифицированными НЭН различной локализации. Показано пятикратное увеличение заболеваемости (выявляемости) за последние 30 лет. В 1973 г. в США показатель вновь выявленных НЭН действительно составил около 1 на 100 000 населения в год. К 2004 г. этот показатель увеличился до 5,25. С учетом живущих пациентов с выявленными в другие годы опухолями, распространенность НЭН в 2004 г. составила 35 на 100 000 населения. Прогнозировалось, что к 2013 г. заболеваемость достигнет 8 на 100 000 населения в год [63]. Историческая динамика в эпидемиологии НЭН отражена на рис. 1.

Рис. 1. Динамика накопления клинического опыта лечения больных с нейроэндокринными неоплазиями.

Национальные различия в верификации нейроэндокринных неоплазий первичных локализаций

При сравнении данных исследований, исходящих из разных географических регионов, отмечаются существенные различия в преимущественной локализации, морфологических типах и прочих характеристиках НЭН. Опубликованы результаты клинико-эпидемиологического исследования, основанного на 773 наблюдениях НЭН ЖКТ и поджелудочной железы, выявленных в различных регионах Бразилии. Сведения получены при анализе базы данных одной из наиболее крупных морфологических лабораторий страны за период с 1997 по 2009 г. Авторы отмечают, что наиболее частой первичной локализацией неоплазий являлись желудок, тонкая и толстая кишка [8].

Исследователи из Южной Кореи приводят анализ данных о 470 пациентах с НЭН ЖКТ, диагностированных в период с 2001 по 2006 г. [36]. В этом случае наиболее частой локализацией первичной опухоли явилась прямая кишка (55,8%). У 29 (6,2%) больных неоплазии первично развивались в печени и желчных протоках. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли диагностированы в 82,1% наблюдений, высокодифференцированные нейроэндокринные карциномы - в 10,2%, низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы - в 7,7% наблюдений. Авторы отмечают, что частота выявления низкодифференцированных нейроэндокринных карцином выше при первичной локализации новообразования в печени и желчных протоках, чем в полых органах желудочно-кишечного тракта или в поджелудочной железе, и составляет 44,8, 15,4 и 2,8% соответственно.

В Индии проведен анализ данных о 74 последовательных пациентах с НЭН ЖКТ, наиболее частой первичной локализацией являлся желудок (30,2%). Реже встречались НЭН поджелудочной железы (23,3%) и двенадцатиперстной кишки (18,9%). Карциноидный синдром диагностирован только у 4,1% пациентов [2].

Показаны различия в частоте выявления НЭН органов ЖКТ в зависимости от расы. Если у людей европеоидной расы НЭН поджелудочной железы встречается в 7% наблюдений, то у жителей Азии - в 9-16,6% наблюдений [36, 63]. В исследовании B. Lawrence и соавт. [30], посвященном НЭН ЖКТ и поджелудочной железы, проведено сравнение распределения первичной локализации опухолей в разных странах. По данным реестра SEER 17 (2000-2007 гг.), наиболее распространенной является первичная локализация НЭН в прямой (17,7%) и в тонкой (17,3%) кишке, общее количество случаев данной локализации опухоли заметно возросло; в настоящий момент первичная локализация в прямой кишке уступает место тонкой кишке в качестве наиболее распространенной.

Хотя в европейских странах наблюдается аналогичная картина заболеваемости и распространения опухолей [17], менее крупные исследования из азиатских стран демонстрируют иное положение. В результате ретроспективного анализа 228 случаев «карциноидных опухолей», диагностированных в период между 1970 и 2005 г. в медицинском центре в Тайване [35], установлено, что 60,5% первичных опухолей локализовались в прямой кишке и только 4,8% - в тонкой. Похожие результаты получены в последнем японском исследовании, охватившем 1027 НЭН: 28,2% опухолей происходили из «передней кишки», 5,2% - из «средней кишки», 66,0% - из «задней кишки» [48]. Подобные результаты в равной степени могут как свидетельствовать о генетических и расовых особенностях заболеваемости и локализации НЭН, так и отражать различия в диагностических методах, в том числе широте применения эндоскопических методов скрининга новообразований ЖКТ.

Современные представления о распространенности нейроэндокринных неоплазий легких и органов желудочно-кишечного тракта

Легкие

В 2002 г. опубликованы результаты популяционного исследования заболеваемости карциноидами легкого, которое проведено на основе Датского онкологического регистра (Danish Cancer Registry) [58]. В регистр включены пациенты с неоплазиями, выявленными в период с 1978 по 1997 г. Отдаленные результаты прослежены до 31 декабря 1999 г. Типичный карциноид был диагностирован у 105, атипичный - у 192 человек. В 50 наблюдениях была выявлена крупноклеточная карцинома и в 11 998 - мелкоклеточная карцинома. Заболеваемость (за исключением мелкоклеточных карцином) в течение изученного периода возросла вдвое у мужчин (с 0,24 до 0,53 на 100 000 населения в год) и втрое у женщин (с 0,14 до 0,41 на 100 000 населения в год), в то время как встречаемость мелкоклеточных карцином у мужчин снизилась и у женщин осталась на одном уровне. Пятилетняя выживаемость варьировала от 87% при типичном карциноиде до 44, 15 и 20% при атипичном карциноиде, крупноклеточной и мелкоклеточной карциноме соответственно [58].

Наибольший опыт лечения карциноида легкого представлен в анализе базы SEER [11]. Это ретроспективное исследование охватывает 3270 пациентов с типичными и атипичными карциноидами, диагностированными в период с 2000 по 2007 г. Установлено, что при данной локализации НЭН общая и пятилетняя выживаемость находится на довольно высоком уровне и достигает 80 и 90% соответственно. Схожие результаты получены в исследовании A. Naalsund и соавт. [45].

Пищевод

Первичные НЭН пищевода встречаются крайне редко. До основания в 1973 г. SEER реестра данные литературы о частоте НЭН пищевода полностью отсутствуют. Почти все публикации, посвященные этой тематике, представляют собой описания отдельных клинических наблюдений. Согласно SEER-реестру, за период с 1973 по 1999 г. встречаемость «карциноидных опухолей» пищевода составляет 0,06% (из 13 715 зарегистрированных случаев). Частота развития у женщин несколько выше, чем у мужчин, что предположительно объясняется ролью в развитии НЭН пищевода гормональных и генетических факторов [42]. В 2013 г. опубликовано исследование Q. Huang и соавт. [22], в котором представлено 42 наблюдения НЭН пищевода за 7-летний период. Большинство опухолей (52%) локализовалось в средней трети пищевода, 36% - в нижней его трети. Пятилетняя выживаемость достигала 25%.

Желудок

По данным исследования, проведенного I. Modlin и соавт. [42], НЭН желудка составляют 4,1% всех НЭН, зарегистрированных в SEER реестре в период с 1950 по 1999 г. С течением времени доля НЭН в общем числе опухолей желудка неуклонно возрастала: 0,3% (TNCS), 0,55% (SEER 9) и 1,77% (SEER 13); это может свидетельствовать как об истинном росте заболеваемости, так и об улучшении распознавания вследствие появления более совершенных методов диагностики. Уровень заболеваемости у женщин выше независимо от расовой принадлежности [42]. По данным SEER 17 (до 2004 г.), распространенность НЭН желудка составляет 0,3 на 100 000 населения [63]. 75-80% НЭН желудка - неоплазии типа 1. Как правило, это нефункционирующие опухоли, обнаруживаемые при эзофагогастродуоденоскопии, выполняемой по поводу диспепсии или железодефицитной анемии. Большинство представляют собой высокодифференцированные опухоли (Grage 1) и характеризуются доброкачественным течением. Тип 2 развивается в 23-29% наблюдений НЭН желудка и протекает в основном бессимптомно.

Тонкая кишка

Распространенность НЭН тонкой кишки варьирует в зависимости от географического региона [50]. Так, в Англии она составляет 0,32 [6], в Японии - 0,33 [24], в США - 0,67 [63], в Норвегии - 0,81 [17], а в Швеции - 1,12 на 100 000 населения в год [29]. НЭН тонкой кишки, по данным разных исследований, составляют от одной трети до половины всех новообразований тонкой кишки [32, 47]. «Истинная» встречаемость НЭН тонкой кишки при аутопсиях значительно выше, что говорит о большой распространенности этих новообразований на ранних стадиях, когда полностью отсутствует клиническая симптоматика, поэтому они не диагностируются прижизненно [3]. В исследовании I. Modlin и соавт. [41] (анализ данных SEER с 1973 по 2002 г.) НЭН тонкой кишки составили 21% всех НЭН. Доля НЭН подвздошной кишки по отношению ко всем НЭН тонкой кишки возросла с 52 до 63,6%. В течение 30 лет встречаемость НЭН подвздошной и тонкой кишки, а также всей пищеварительной системы возросла на 225, 460 и 720% соответственно. Средний возраст при постановке диагноза превышает 50 лет [12, 24, 32, 52]. Согласно данным SEER, НЭН тонкой кишки встречается реже у людей азиатского происхождения [24, 63] и чаще у афроамериканцев [63], что соответствует ранее полученным результатам [16].

Червеобразный отросток

За последние 50 лет частота выявления «карциноидных опухолей» червеобразного отростка уменьшилась и, по данным различных регистров, варьирует от 12 до 44% [42, 56]. Однозначно трактовать эти данные затруднительно. Возможно, причиной такого снижения являются различия в критериях включения пациентов в указанные реестры [1]. Показатель распространенности НЭН червеобразного отростка у женщин выше, чем у мужчин (отношение показателей заболеваемости мужчин и женщин составляет 0,78) [56]. Заболеваемость практически не зависит от расы. По данным J. Yao и соавт. [63], в результате анализа SEER 17 установлено, что распространенность НЭН червеобразного отростка составила 0,15 на 100 000 населения. Пятилетняя выживаемость довольно высокая - 71%, что объясняется относительной доброкачественностью НЭН, ранней диагностикой и своевременным хирургическим вмешательством. По данным C. Lepage и соавт. [31], в червеобразном отростке локализуются высокодифференцированные опухоли, которые редко переходят в злокачественные [31, 37, 55]. В опубликованном в 2011 г. анализе SEER-реестра, охватившем период с 1988 по 2003 г., установлен 100% уровень выживаемости пациентов при отсутствии метастазов в лимфатические узлы, 90% или выше при наличии метастазов в лимфатические узлы, но при отсутствии отдаленных метастазов [44].

Толстая и прямая кишка

По данным исследователей из США, на долю НЭН толстой кишки приходится около 7,5% всех НЭН, что соотносится с данными европейских и азиатских исследований [63]. Распространенность, согласно SEER-реестру, в период с 1973 по 2004 г. увеличилась с 0,02 до 0,2 на 100 000 населения [63]. Средний возраст при постановке диагноза 55-65 лет, при этом у 30-40% больных уже имеются метастазы, что обусловлено поздней диагностикой из-за отсутствия ранних симптомов. Пятилетняя выживаемость колеблется в пределах 43-53% [5]. Правосторонняя локализация в толстой кишке встречается чаще, чем левосторонняя. По заболеваемости в различных группах населения значимых расхождений нет [42].

Согласно последним исследованиям, заболеваемость НЭН прямой кишки возросла с 0,2 в 1973 г. до 0,86 на 100 000 населения в 2004 г. НЭН этой локализации составляют 18% всех НЭН и 27% НЭН ЖКТ. В Европе на долю НЭН прямой кишки приходится 5-14% всех НЭН [5], хотя стоит отметить возможную недооценку истинной встречаемости: как в SEER-регистре, так и в базах данных стран Европы зачастую не содержится сведений о доброкачественных НЭН прямой кишки.

В странах Азии в отношении заболеваемости складывается иная картина. Так, в Японии на долю НЭН прямой кишки приходится 60-89% всех «карциноидных опухолей» ЖКТ. Такой существенный рост заболеваемости, возможно, является истинным, однако он также может быть связан с увеличением числа удаляемых при эндоскопии малых полиповидных опухолей. Высокий показатель распространенности НЭН прямой кишки также характерен для темнокожего и азиатского населения США. Отношение показателей заболеваемости темнокожего и белокожего населения 2,3, азиатского и неазиатского населения 4,99. Как правило, это молодые пациенты, средний возраст при постановке диагноза не превышает 56,2 года [5]. Заболеваемость мужчин и женщин существенно не различается (отношение показателей 1,13) [42].

НЭН прямой кишки обычно являются небольшими полиповидными опухолями, случайно выявляемыми при колоноскопии. В случае опухоли размером менее 2 см метастазирование наблюдается редко, при этом, как правило, НЭН подлежат радикальному хирургическому лечению эндоскопическим методом. Более крупные опухоли характеризуются высоким потенциалом злокачественности, сопровождаются метастазированием в кости, лимфатические узлы и печень. Распространенность функционирующих НЭН прямой кишки представляется довольно низкой. В исследовании, проведенном J. Soga [59], оценка 1271 НЭН прямой кишки показала, что только 13% из них являлись функционирующими. По данным других исследований, встречаемость еще более низкая. В публикации K. Shebani и соавт. [57] из 38 пациентов только у 3 отмечался карциноидный синдром, а в исследовании C. Spread и соавт. [60] секреция опухолью серотонина зарегистрирована у 1 больного из 36. В целом НЭН прямой кишки характеризуются благоприятным клиническим течением, что обусловлено их ранней диагностикой в связи с развитием эндоскопического обследования, пятилетняя выживаемость достигает 88,3% [42].

Поджелудочная железа

НЭН поджелудочной железы - это относительно редкие новообразования, объединенные в гетерогенную группу. Заболеваемость находится на уровне 1 на 100 000 населения в год [7, 28, 39]. Частота развития НЭН поджелудочной железы повышается с возрастом пациентов, достигая максимума на шестой декаде [12, 17]. По данным исследования аутопсий, направленного на поиск малых НЭН (до 1 см), их доля среди новообразований поджелудочной железы колеблется от 0,8 до 10% [10, 27].

Большинство НЭН поджелудочной железы являются высокодифференцированными нефункционирующими опухолями [61]. В исследовании, проведенном Kuiper и соавт., проанализированы данные о 692 пациентах с НЭН поджелудочной железы. Нефункционирующие опухоли составляли большинство (69,4%). Функционирующие опухоли чаще встречались у молодых пациентов. В крупном мультицентровом исследовании, охватившем 13 итальянских медицинских центров, проанализировано 1203 случая НЭН. Легкие и поджелудочная железа являлись наиболее частой локализацией первичной опухоли. У 46% пациентов симптомы заболевания были обусловлены опухолевым ростом, у 23% - специфическими синдромами гормональной гиперпродукции и у 29% пациентов неоплазии были выявлены «случайно». Наиболее частым гиперфункциональным синдромом являлся органический гиперинсулинизм [9].

Пятилетняя выживаемость при НЭН поджелудочной железы значительно варьирует в зависимости от стадии и морфологического типа опухоли - от 100 до 90% при G1, от 80 до 63% при G2 и от 12 до 0% при G3 [10, 25].

Таким образом, с течением времени и накоплением опыта диагностики нейроэндокринных неоплазий изменились и представления об их распространенности. За последние 30 лет отмечено значительное увеличение заболеваемости. До 90-х годов XX века «карциноидные опухоли» считались крайне редкими новообразованиями. После 1990 г. заболеваемость НЭН ЖКТ стала оцениваться как 1 на 100 000 населения в год [15, 40, 46, 54]. В результате крупного исследования, проведенного J. Yao и соавт. [63], установлено, что в настоящее время заболеваемость может достигать и 8 на 100 000 населения в год (рис. 2). Подобные результаты исследований, вероятно, отражают истинный рост заболеваемости, но также могут быть обусловлены совершенствованием методов диагностики и широким распространением эндоскопической технологии.

Рис. 2. Динамика изменений «заболеваемости» нейроэндокринными неоплазиями.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail