Рак легкого в России занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности [5]. При этом в 75—80% наблюдений выявляется немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), представляющий собой морфологически неоднородную группу.

Основным и единственно радикальным методом лечения больных НМРЛ остается хирургический, который максимально эффективен на ранних стадиях заболевания. Однако большинство пациентов (60—70%) на момент установления диагноза имеют местно-распространенный опухолевый процесс, что требует применения комбинированного метода лечения, включающего рациональное сочетание хирургического, лучевого и лекарственного противоопухолевого воздействия [2, 3, 10].

В последнее время активно проводятся поиск и внедрение новых вариантов лучевой терапии в комбинированном лечении НМРЛ. Особого внимания заслуживает интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), позволяющая уменьшить количество местных рецидивов на 10—12,5% по сравнению с только хирургическим лечением и улучшить отдаленные результаты лечения [4, 18].

В рамках комбинированного лечения НМРЛ большое значение придают предоперационной химиотерапии, в результате чего достигается регрессия опухолевого процесса, повышаются резектабельность и соблюдаются правила абластики, а также облегчается выполнение хирургического лечения. Важно, что системная химиотерапия на предоперационном этапе оказывает воздействие как на первичную опухоль и медиастинальные лимфоузлы, так и на отдаленные микрометастазы, подавление которых уменьшает риск прогрессирования заболевания [2, 15]. Кроме того, противоопухолевые лекарственные препараты довольно широко используются и в качестве модификаторов лучевого воздействия с целью расширения терапевтического интервала и повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению [1, 7, 12].

Наша цель — изучение результатов хирургического и комбинированного лечения больных НМРЛ III стадии с использованием предоперационной химиотерапии, ИОЛТ и радиосенсибилизации.

В исследование были включены 152 больных НМРЛ III стадии, которые проходили лечение в торакоабдоминальном отделении Томского НИИ онкологии. Больные были распределены на три группы: 1-я группа — радикальная операция (n=52); 2-я группа — радикальная операция и ИОЛТ 15 Гр (n=51); 3-я группа — предоперационная химиотерапия по схеме паклитаксел/карбоплатин, радикальная операция и ИОЛТ 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (n=49).

Большинство больных (86,2%) были в возрасте от 50 до 69 лет, что соответствует статистическим данным о заболеваемости раком легкого [5]. Соотношение заболевших мужчин и женщин составило 8:1. Во всех группах преобладала центральная клинико-анатомическая форма рака легкого — 89 (58,6%) над периферической — 63 (41,4%). Окончательная стадия заболевания устанавливалась после операции в соответствии с международной классификацией TNM Classification of Malignant Tumours (7th Edition, 2009 г.): III, А стадия — 136 (89,5%) больных: T2N2M0 — 28 (18,4%), T3N1M0 — 73 (48,1%) и T3N2M0 — 35 (23%) больных, III В стадия — 16 (10,5%) больных (T4N2M0). По гистологической структуре преобладал плоскоклеточный рак — 93 (61,2%) больных, следующими по частоте наблюдений был железистый рак — 51 (33,5%) и крупноклеточный рак — 8 (5,3%).

В рамках комбинированного лечения проводили 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м² внутривенно 1-й день, карбоплатин — расчет дозы по AUC 6 мг/м² внутривенно 1-й день (интервал между курсами химиотерапии и хирургическим лечением составлял 3 нед). С целью радиосенсибилизации использовали цисплатин по схеме: внутривенно капельно за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 ч до ИОЛТ в дозе 6 мг/м² (3-я группа).

Хирургическое лечение проводили во всех группах в следующем объеме: пневмонэктомия — 56 (36,8%) больных, резекция легкого в объеме лоб-, билобэктомии — 58 (38,2%) больных (табл. 1). Оперативное вмешательство осуществляли из переднебокового или бокового торакотомного доступа. Широкая лимфодиссекция являлась обязательным компонентом хирургического вмешательства. Элементы корня легкого обрабатывали и прошивали раздельно. Для герметизации культи резецированного бронха применяли ручной или аппаратный шов (УО-40), дополнительно культю резецированного бронха или зону межбронхиального анастомоза укрывали лоскутом медиастинальной плевры.

Реконструктивно-пластические операции произведены 12 (7,9%) больным: лоб-, билобэктомия с циркулярной резекцией главного бронха — 10 (6,6%), с циркулярной резекцией легочных сосудов — 2 (1,3%). Комбинированные операции выполнены 26 (17,1%) больным и включали лоб-, билобэктомию или пневмонэктомию с резекцией перикарда — 8 (5,3%), предсердий — 3 (2,0%), верхней полой вены — 4 (2,6%), мышечной оболочки пищевода — 2 (1,3%), грудной стенки — 6 (3,9%) и диафрагмы — 3 (2,0%).

Интраоперационная лучевая терапия как компонент комбинированного лечения проведена больным 2-й и 3-й групп. Для ИОЛТ в Томском НИИ онкологии применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ-6Э со средней энергией электронов 6 МэВ, расположенный непосредственно в операционном блоке. Формирование полей облучения проводили с помощью съемных коллиматоров с прямыми или скошенными тубусами размером 4×7  см. При верхней лобэктомии в поле облучения включали прикорневую часть оставшейся доли легкого с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами, при нижней лобэктомии — ретроперикардиальную область, при пульмонэктомии — трахеобронхиальный угол и область нижних бифуркационных лимфоузлов.

Для статистического анализа полученных данных применяли стандартные методы медико-биологической статистики с использованием пакета программ Statistica for Windows фирмы «Stat Sofort» (версия 6.0). Кривые выживаемости строили по методу Каплана—Майера. Значимость различий показателей выживаемости в группах оценивали, используя логранговый тест.

Непосредственная общая эффективность предоперационной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин была довольно высокой — 42,8±7,0%, включая частичную регрессию — 36,7±6,8% и полную регрессию — 6,1±3,4%. Стабилизация процесса зафиксирована в 40,8±7,0%, прогрессирование опухолевого процесса — в 16,3±5,2% наблюдений. Основными видами токсичности проводимой химиотерапии явились артралгия/миалгия — 57,1±7,0% и алопеция — 55,1±7,1% наблюдений. Лейко- и тромбоцитопения, гепато- и нефротоксичность встречались реже — 38,8±6,9, 20,4±5,7, 18,4±5,5 и 4,1±2,8% соответственно. При этом осложнения химиотерапии имели кратковременный, нестойкий характер и довольно хорошо купировались симптоматической терапией.

Учитывая травматичность выполненных операций, дополнительное использование химиотерапии, интраоперационного облучения и радиосенсибилизации, большое внимание уделяли особенностям течения послеоперационного периода. Осложнения возникли у 29 (19,1±3,1%) больных (табл. 2). Необходимо отметить, что проведение предоперационной химиотерапии, ИОЛТ и радиосенсибилизации существенного влияния на течение послеоперационного периода не оказывало (р>0,05).

В хирургии рака легкого все чаще выполняют реконструктивно-пластические и комбинированные операции, однако параллельно с этим растет количество послеоперационных осложнений [6, 16]. По нашим данным, на 26 комбинированных и 12 реконструктивно-пластических операций осложнения развились в 12 (46,1±9,7%) и 3 (25,0±12,5%) соответственно. В результате из 56 стандартных пневмонэктомий и 58 лобэктомий послеоперационные осложнения выявлены в 8 (14,2±4,6%) и 5 (8,6±3,6%) соответственно.

При анализе структуры и характера осложнений чаще всего отмечена послеоперационная пневмония, выявленная у 10 (6,5±1,9%) больных. Основными причинами развития пневмонии в послеоперационном периоде являлись, по нашему мнению, травматические повреждения оставшихся отделов легочной ткани с нарушением васкуляризации, дренажной функции бронхов и развитием ателектазов, особенно у больных с исходным бронхолегочным заболеванием.

Частота возникновения таких грозных гнойно-септических осложнений, как формирование бронхиального свища (3,9±1,5%) с последующим развитием эмпиемы плевры (2,6±1,2%), была несколько выше в группах комбинированного лечения, однако разница статистической достоверности не имела (р>0,05).

Геморрагические осложнения (свернувшийся гемоторакс и внутриплевральное кровотечение) наблюдались у 5 (3,2±1,4%) больных и чаще встречались в группе с предоперационной химиотерапией, но разница была статистически незначима (р>0,05). Развитие подобных осложнений было связано, по нашему мнению, с общей гематологической супрессией после проведенной химиотерапии и травматичностью комбинированных операций, особенно париетально-диафрагмального и сосудисто-предсердного типов. Полученные результаты согласуются с данными литературы [13, 16].

В послеоперационной ране не выявлено нарушений репаративных процессов. Рана заживала первичным натяжением, послеоперационные швы снимали на 10-е сутки. Нагноение раны встречалось во всех группах, что в среднем составило 2,6±1,2%.

Таким образом, полученные результаты соответствуют данным литературы о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках страны и за рубежом и находятся в пределах среднестатистического показателя [6, 8, 13, 16, 18].

Послеоперационная летальность в нашем исследовании составила 4,6±1,6% (табл. 3) и не выходила за рамки среднестатистических значений (2—7,3%) [14, 16]. Комбинированное лечение НМРЛ является более агрессивным фактором воздействия на больного, чем только хирургическое лечение, однако значимых различий в уровне послеоперационной летальности в исследуемых группах отмечено не было (р>0,05). В целом показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ не превышают таковые при хирургическом лечении и зависят в основном от объема выполненного оперативного вмешательства.

Одним из важнейших критериев эффективности проводимого лечения больных НМРЛ III стадии являются частота и сроки появления рецидивов и метастазов.

В группе хирургического лечения из 49 больных через 3 года после оперативного вмешательства живы без рецидивов и отдаленных метастазов 15 (30,6±6,5%). Прогрессирование зафиксировано у 34 (69,4±6,6%) больных: локорегионарные рецидивы  — у 14 (28,6±6,4%) и гематогенные метастазы — у 20 (40,8±7,0%), в связи с чем 29 (59,2±7,0%) больных умерли от прогрессирования заболевания к исходу третьего года наблюдения. Длительность безрецидивного периода 12±1,1 мес.

В группе операция + ИОЛТ через 3 года после проведенного лечения из 48 больных живы без рецидивов и отдаленных метастазов 18 (37,5±6,9%). Прогрессирование отмечено у 30 (62,5±7,0%) больных: местные рецидивы — у 10 (20,8±5,8%) и отдаленные метастазы — у 20 (41,7±7,1%), из них 23 (47,9±7,2%) больных умерли к концу третьего года. Длительность безрецидивного периода составила 17,1±1,4 мес.

В группе химиотерапия + операция + ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации из 48 больных без признаков прогрессирования заболевания в течение 3 лет находился под наблюдением 31 (64,6±6,9%) больной. Прогрессирование выявлено у 17 (35,4±6,9%) больных за счет локального рецидива у 3 (6,2±3,4%) и отдаленного метастазирования у 14 (29,2±6,5%), в результате чего 12 (25,0±6,2%) больных умерли к исходу третьего года. Длительность безрецидивного периода 27±1,2 мес.

На основании анализа полученных данных можно констатировать, что результаты хирургического лечения по показателю 3-летней безрецидивной и общей выживаемости были статистически значимо (p<0,05) улучшены благодаря использованию высокой однократной дозы ИОЛТ, которая позволяет существенно уменьшить количество локорегионарных рецидивов — с 28,6 до 20,8% и увеличить длительность безрецидивного периода с 12 до 17,1 мес (p<0,05) (табл. 4).

В свою очередь проведение предоперационной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин вызывает выраженную регрессию первичной опухоли и способствует статистически значимому (p<0,05) улучшению 3-летних результатов лечения больных НМРЛ III стадии за счет снижения количества отдаленных метастазов с 41,7 до 29,2%. Кроме того, дополнительное использование цисплатина в субтерапевтических дозах дает радиосенсибилизирующий эффект и повышает эффективность ИОЛТ, в результате чего количество местных рецидивов сокращается с 20,8 до 6,2%, а длительность безрецидивного периода увеличивается с 17,1 до 27 мес (р<0,05).

Показатели пятилетней безрецидивной и общей выживаемости (рис. 1 и 2) также статистически значимо были выше в группе операция + ИОЛТ по сравнению с группой только хирургического лечения (р<0,05). При проведении комбинированного лечения с ИОЛТ 5-летние результаты лечения были достоверно улучшены благодаря использова-нию цитостатиков в качестве предоперационной химиотерапии и радиосенсибилизации (р<0,05) (см. табл. 4). Полученные нами результаты в целом согласуются с данными других исследований, в которых предоперационная химиотерапия и ИОЛТ дают преимущества в долгосрочной выживаемости [9, 11, 17].

Таким образом, на большом клиническом материале в сравнительном аспекте было показано, что использование комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией по схеме паклитаксел/карбоплатин и интраоперационная лучевая терапия на фоне радиосенсибилизации цисплатином позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легких III стадии по сравнению с таковыми в группах только хирургического лечения и интраоперационной лучевой терапии. Комбинированное лечение не вызывало тяжелых и необратимых изменений состояния органов и функциональных систем у больного. Осложнения, возникающие на этапах комбинированного лечения, были невыраженными и не оказывали существенного влияния на течение послеоперационного периода.