Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Леднев П.В.

Отделение кардиохирургии клиники аортальной и сердечно-сосудистой хирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Белов Ю.В.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН

Комаров Р.Н.

клиника аортальной и сердечно-сосудистой хирургии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва, Россия

Стоногин А.В.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова;
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Роль N-терминального промозгового натрийуретического пептида в оценке риска послеоперационной фибрилляции предсердий

Авторы:

Леднев П.В., Белов Ю.В., Комаров Р.Н., Стоногин А.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(1): 4‑14

Просмотров: 366

Загрузок: 1

Как цитировать:

Леднев П.В., Белов Ю.В., Комаров Р.Н., Стоногин А.В. Роль N-терминального промозгового натрийуретического пептида в оценке риска послеоперационной фибрилляции предсердий. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(1):4‑14.
Lednev PV, Belov IuV, Komarov RN, Stonogin AV. The role of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in prediction of postoperative atrial fibrillation. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2016;(1):4‑14. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia201614-14

?>

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) - распространенное осложнение операций на сердце, встречающееся, по данным литературы [5, 9, 11, 25], с частотой от 10 до 60%. Она увеличивает в 3 раза риск смерти от сердечных причин и в 4 раза риск инсульта [23] и других инвалидизирующих эмболических событий.

J. Mathew и соавт. [21] сообщают о следующей частоте аритмии по регионам: США - 33,7%, Канада - 36,6%, Европа - 34%, Ближний Восток - 41,6%, Южная Америка - 17,4%, Азия - 15,7%.

Аритмия после изолированного коронарного шунтирования встречается у 16-50% пациентов, и она выше у пациентов после операций на клапанах сердца (25-63%) [4, 19, 20, 25].

Послеоперационная фибрилляция предсердий (ПФП) ассоциирована с увеличением пребывания пациента в стационаре, гемодинамической нестабильностью, повышенным риском инсульта, более частым возникновением желудочковых нарушений ритма, более высокой смертностью и увеличением частоты ятрогенных осложнений, связанных с лечением аритмии [3, 18].

Факторы, способствующие возникновению этой формы аритмии, могут быть разделены на острые, непосредственно связанные с хирургическим вмешательством, и хронические, отражающие прогрессивный процесс ремоделирования или старения (изнашивания) сердца [1, 2, 10].

ПФП полиэтиологична. Идентифицированы различные факторы риска ее развития после вмешательств на сердце: возраст [5, 7, 12], мужской пол [8], индекс массы тела [26], увеличение левого предсердия [13], удлинение эффективного рефрактерного периода левого предсердия [22], продолжительность электрокардиографического p-зубца [14], порок митрального клапана, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия [6, 16], предшествующие эпизоды фибрилляции предсердий, сахарный диабет [27], хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Помимо предсуществующих хронических факторов риска ПФП, большой вклад в патогенез вносят и острые факторы хирургического вмешательства, сопряженного с местным воспалением, системным воспалительным ответом, симпатической активацией, окислительным стрессом.

С 2010 г. появились публикации, посвященные ассоциации ФП с жировой эпикардиальной тканью, адипоциты которой не только самостоятельно продуцируют провоспалительные цитокины в дополнение к системному воспалительному ответу, но и локально взаимодействуют с подлежащей тканью миокарда, вызывая электрические и структурные нарушения последней [17].

Ряд исследователей выделяют в качестве предиктора ФП мозговой натрийуретический пептид (МНП, brain natriuretic peptide - BNP). Уровень пептида оценивают по уровню неактивной фракции проМНП - N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-проМНП, NT-proBNP) ввиду большего времени его полувыведения по сравнению с активной частью прогормона - МНП [15, 24].

Большое количество исследований, посвященных факторам риска ПФП, доказывает полиэтиологичность этой аритмии. Однако данные о прогностической ценности многих предикторов противоречивы. Актуален в настоящее время и поиск эффективной стратегии профилактики ПФП, что в свою очередь обусловливает необходимость разработки предиктивной модели для выявления категории пациентов с риском развития послеоперационной аритмии.

Материал и методы

В исследование были включены 39 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Основным критерием включения пациентов в исследование явилась ИБС, требующая хирургической коррекции. Вторым обязательным условием для отбора больных в исследование стало отсутствие у них любой формы ФП до хирургического лечения ИБС. В исследование не включали пациентов, которым ранее выполнялась операция на сердце, с поражением клапанного аппарата сердца, требующим хирургической коррекции, больных с атеросклеротическим поражением двух и более артериальных бассейнов, требующих симультанного хирургического вмешательства.

Всем больным провели стандартное для пациентов кардиохирургического профиля обследование перед операцией: изучили данные анамнеза, клинических и инструментальных исследований, включающих обязательные методы диагностики ИБС - электрокардиографию, эхокардиографию, селективную коронароангиографию.

Наиболее важные клинические характеристики пациентов отражены в табл. 1

.

С целью определения диагностической значимости уровня N-терминального промозгового натрийуретического пептида среди множества факторов риска ПФП необходимым тестом явилось установление уровня NT-проМНП в плазме крови. Этот показатель в группе пациентов составил 291,8 пг/мл (от 123,5 до 488,0 пг/мл).

Учитывая ряд публикаций, указывающих на положительную корреляцию гипотиреоза и развития ПФП, для уточнения характера взаимодействия последних во всех наблюдениях определяли уровень гормонов щитовидной железы в плазме крови. Уровень тиреоидных гормонов у 100% пациентов был в рамках нормальных значений. Указание на гипотиреоз в анамнезе с постоянной гормональной замещающей терапией было у 2 (5,1%) исследуемых.

При анализе данных электрокардиографического исследования у 100% пациентов регистрировали синусовый ритм. Этот факт подтвердили и данными суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. У 2 (5,1%) больных выявили желудочковую экстрасистолию, у 1 (2,6%) пациента зарегистрировали наджелудочковые экстрасистолы. Обязательным при анализе ЭКГ являлось измерение длительности Р-волны с целью дальнейшей статистической оценки результатов и выявления связи с риском развития ПФП. Средняя длительность Р-волны составила 113,3±13,9 мс.

Основные эхокардиографические характеристики пациентов представлены в табл. 2

.

Вся полученная информация послужила материалом для создания компьютерной базы данных. Ее подвергли статистической обработке с помощью пакета IBM SPSS Statistics 21 методами вариационной статистики.

Результаты

Для выявления взаимосвязи между клинико-инструментальными характеристиками пациентов и развитием ФП после операции коронарного шунтирования был проведен корреляционный анализ. Проблему множественных сравнений в результатах множественного корреляционного анализа нивелировали пересчетом уровня значимости коэффициентов корреляции с помощью поправки Бонферрони.

Результаты множественного корреляционного анализа представлены в табл. 3

.

Результаты множественного корреляционного анализа выявили положительную сильную связь (|r|>0,7) между развитием ПФП с уровнем N-терминального промозгового натрийуретического пептида: коэффициент корреляции r составил 0,780 с уровнем значимости, равным 0,000 (с учетом поправки Бонферрони 0,000).

Умеренная положительная корреляционная связь между возникновением ФП у пациентов после операции коронарного шунтирования и КДО ЛЖ с учетом поправки Бонферрони оказалась статистически незначимой (р>0,05).

В паре корреляции развитие ПФП - длительность Р-волны с умеренной положительной связью статистическая достоверность модели не была подтверждена (поправка значимости на множественность сравнений; р>0,05).

Выявленная в результате корреляционного анализа положительная статистически достоверная сильная корреляционная связь уровня NT-проМНП и ПФП представлена на рис. 1

.

Следующим этапом статистической обработки базы данных был ROC-анализ. Построение характеристической кривой выполняли с целью определения точности пороговых значений (нахождения точки разделения - cut-off) дооперационной концентрации NT-проМНП для прогноза развития ПФП. Результаты характеристической кривой и ROC-кривая представлены в табл. 4

и на рис. 2
соответственно.

На основании дескриптивных характеристик ROC-кривой можно сделать заключение о высокой информативности прогностической модели, в основе которой уровень дооперационной концентрации NT-проМНП в качестве фактора риска возникновения ПФП (качество модели отличное).

Следующей целью ROC-анализа было определение точки отсечения (cut-off point), представляющей собой пороговое значение вероятности для наибольшей точности распознавания положительных и отрицательных исходов при наименьшем количестве ложноположительных или ложноотрицательных результатов. Оптимальный порог плазменной концентрации N-терминального промозгового натрийуретического пептида в прогнозировании ПФП составил 356 пг/мл (чувствительность 100%, специфичность 88,9%).

Таким образом, уровень дооперационной концентрации NT-проМНП выше 356 пг/мл оказался высокоинформативным предиктором развития ФП после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения у больных ИБС.

Множественный логистический регрессионный анализ завершал этап статистической обработки данных, позволяющий оценить вклад предоперационных характеристик пациентов в развитие ПФП.

Для создания регрессионной модели методом постепенного включения переменных в уравнение логистической регрессии были использованы все дооперационные характеристики, рассмотренные в корреляционном анализе, подвергли постепенному включению переменных в уравнение логистической регрессии.

Прогностическая ценность базовой модели, включающей только константу, составила 69,2% (табл. 5

).

Путем последовательного включения переменных в базовую модель регрессии выявлено, что наибольшей прогностической способностью обладает модель с единственной зависимой переменной - плазменной концентрацией N-терми­наль­ного промозгового натрийуретического пептида. Согласно классификационной таблице, полученная модель предсказывает 94,9% реальных наблюдений (табл. 6

).

Удвоенный логарифм функции правдоподобия после добавления переменной влияния (NТ-проМНП) составил 10,559, что на 37,586 меньше, чем начальное значение (метод χ2). Этот факт свидетельствует о значимом улучшении качества модели. Доля дисперсии результативного признака, а именно вероятности возникновения ПФП, по данным расчета коэффициента детерминации R2 по Nagelkerkes, составила 87,2%. Статистическая значимость модели при этом оказалась равной 0,000 (метод χ2).

Результатом интерпретации модели стал вывод о том, что единственным предиктором развития ПФП у больных, вошедших в исследование, является плазменная концентрация NТ-проМНП. При увеличении уровня NT-проМНП на 1 пг/мл шансы ПФП возрастают в 1,028 раза.

Таким образом, полученное уравнение логистической регрессии имеет следующий вид:

p=1/1+2,71-Z,

где Z=0,028·X-11,849,

где X - концентрация NT-проМНП (в пг/мл).

Чувствительность модели, согласно классификационной таблице, составила 91,7%, специфичность - 96,3%.

Резюмируя, следует сделать вывод о том, что среди предоперационных прогностических факторов, влияющих на развитие ПФП, высокой предиктивностью обладает уровень NT-проМНП. Однако прогностическая модель, составленная нами, применима только в отношении пациентов, страдающих ИБС, которые не имели ФП до хирургического вмешательства.

Обсуждение

Патофизиологические механизмы ПФП остаются предметом размышлений последние десятилетия, несмотря на обширные исследования, касающиеся идентификации факторов риска возникновения этой формы аритмии.

ФП часто встречается после вмешательств на сердце, повышая риск гемодинамической нестабильности, тромбоэмболических событий, продолжительность пребывания в реанимации и в стационаре и увеличивая стоимость лечения. Указанный факт обусловливает необходимость стратификации риска пациента в отношении возникновения этого послеоперационного осложнения с целью своевременной и адекватной профилактики последнего.

Рассматривая прогностическую ценность различных факторов в определении риска развития ПФП, мы изучили большинство описанных в литературе предикторов этого осложнения хирургического вмешательства.

Структурное и электрическое ремоделирование предсердий у пациентов, у которых отмечались эпизоды ФП, облегчает возникновение новых пароксизмов аритмии, поэтому выборка нашего исследования не включила больных ИБС с предшествовавшей ПФ. Более того, включив в исследование больных ИБС, мы попытались таким образом объективизировать вклад всех предикторов без традиционного акцента на широко известные факторы риска (размер ЛП, гемодинамические аспекты проявления пороков клапанов сердца).

Стоит отметить, что ПФП, безусловно, поли­этиологична, и интра- и послеоперационные факторы имеют не меньшую значимость, определяющую возможность ее возникновения. В практическом аспекте превалирующую роль играет оценка дооперационного статуса пациента, что лишний раз доказывает большое количество дооперационных прогностических шкал, используемых в кардиохирургии.

Таким образом, многофакторная зависимость полиэтиологичной послеоперационной фибрилляции предсердий диктует возможность применения новых предикторов развития этой аритмии. В рамках исследования нами выявлена высокая информативность N-терминального промозгового натрий­уретического пептида в отношении развития фибрилляции предсердий после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения у пациентов с ишемической болезнью сердца. Отсутствие статистической значимости корреляционной связи между другими факторами риска и послеоперационной фибрилляции предсердий не исключает существования других предикторов, а свидетельствует лишь о необходимости увеличения объема выборки пациентов с целью объективизации прогностической модели.

Ценность построенной нами модели заключается в ее практической значимости. Мы считаем, что прогнозируемая вероятность развития фибрилляции предсердий более 50% является показанием к началу проведения антиаритмической профилактики.

Introduction

Atrial fibrillation (AF) is common complication after cardiac surgery with incidence of 10-60% according to literature data [5, 9, 11, 25]. AF increases 3 times risk of cardiac-related death and 4 times risk of stroke [23] and other severe embolic events.

J. Mathew et al. [21] report arrhythmia incidence of 33.7% in the USA, 36.6% in Canada, 34% in Europe, 41.6% in the Near East, 17.4% in South America, 15.7% in Asia.

Arrhythmia after coronary artery bypass surgery (CABG) alone is observed in 16-50% of patients. The incidence is higher after heart valve surgery (25-63%) [4, 19, 20, 25].

Postoperative AF is associated with prolonged hospital-stay, hemodynamic instability, increased risk of stroke, more frequent ventricular rhythm disturbances, higher mortality rate and augmentation of iatrogenic complications incidence [3, 18].

Factors contributing to this arrhythmia may be divided into acute (associated with surgery) and chronic (remodeling progression or cardiac senescence) [1, 2, 10].

Postoperative AF (PAF) is polyethiological. Different risk factors for its development after cardiac surgery are identified including age [5, 7, 12], male gender [8], body mass index [26], left atrial (LA) enlargement [13], prolongation of LA effective refractory period [22], duration of P-wave of ECG [14], mitral valve defect, congestive heart failure, arterial hypertension [6, 16], previous paroxysmal AF, diabetes mellitus [27], chronic obstructive pulmonary disease.

Besides preoperative chronic risk factors of PAF substantial contribution in pathogenesis is introduced by acute factors of surgery associated with local inflammation, systemic inflammatory response, sympatic activation, oxidative stress.

Since 2010 the articles devoted to association of AF with epicardial fat have been published. The authors reported that adipocytes not only produce proinflammatory cytokines in addition to systemic inflammatory response but also interacts locally with adjacent myocardial tissue followed by its electrical and structural disorders [17].

Several authors present brain natriuretic peptide as a predictor of AF (BNP). Peptide level is evaluated according to N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) as inactive fraction of proBNP because of its greater half-life period compared with active part of the prohormone (MNP) [15, 24].

A large number of studies devoted to risk factors of PAF proves polyethiological nature of this arrhythmia. However, predictive value of many predictors is contradictory. Searching for effective prevention of PAF is also actual now. So there is need for predictive model to identify group of patients with high risk of postoperative rhythm disturbances.

Material and methods

The study included 39 patients with coronary artery disease. The main inclusion criterion was ischemic heart disease requiring surgical correction. The second obligatory condition to include patients into study was absence of any form of atrial fibrillation before coronary artery bypass grafting (CABG). Patients after previous cardiac surgery, with heart valve disease requiring surgical correction, atherosclerotic lesion of two or more arterial beds requiring simultaneous surgery were excluded from the study.

All patients were examined according to standard protocol for cardiac surgery: medical history, clinical and instrumental data including mandatory methods of CAD diagnosis (electrocardiography, echocardiography, selective coronary angiography).

The most important clinical characteristics of patients are shown in table 1

.

Identification of blood plasma NT-proBNP is necessary to determine its diagnostic value among numerous risk factors of PAF. This index was 291.8 pg/ml in our group of patients (range 123.5-488.0).

In view of numerous publications indicating positive correlation between hypothyroidism and PAF incidence blood plasma thyroid hormones were determined in all patients to clarify their interactions. The level of thyroid hormones was normal in 100% of cases. History of hypothyroidism with permanent hormone replacement therapy was found in 2 (5.1%) cases.

Electrocardiographic survey revealed sinus rhythm in 100% of patients. Holter monitoring also confirmed this fact. Ventricular and supraventricular extrasystoles were diagnosed in 2 (5.1%) and 1 (2.6%) patients respectively. P-wave duration measurement was obligatory for further statistical evaluation of the results and identification of the risk of PAF. The average P-wave duration was 113.3±13.9 ms.

Main echocardiographic characteristics are presented in table 2

.

All information was included into computer database and statistically analyzed using IBM SPSS Statistics 21 package (variation statistics).

Results

Correlation analysis was performed to define relationship between clinical-instrumental data of patients and post-CABG atrial fibrillation incidence. Correlation coefficient significance was recalculated using Bonferroni correction to level multiple comparisons in the results of multiple correlation analysis.

Multiple correlation analysis results are presented in table 3

.

Strong positive correlation was revealed (|r|>0,7) between PAF incidence and N-terminal pro-brain natriuretic peptide concentration: correlation coefficient r was 0.780 (p<0.000) (in Bonferroni correction - p<0.000).

Moderate positive correlation between PAF incidence in patients after coronary bypass surgery and LV EDV in view of Bonferroni correction was not statistically significant (p>0.05).

Moderate positive correlation of "PAF-P-wave duration" was not statistically confirmed (p>0.05).

Identified significant strong positive correlation between NT-proBNP level and PAF is shown in fig. 1

.

The next stage of database statistical analysis was ROC-analysis. Characteristic curve was created to determine the prognostic significance of preoperative NT-proBNP concentration (cut-off values) to predict PAF. The results of characteristic curve and ROC-curve are presented in table 4

and fig. 2
, respectively.

Based on descriptive characteristics of ROC-curve we can state high informativeness of predictive model consisting of preoperative concentration of NT-proBNP as risk factor of PAF occurrence (excellent quality of the model).

Next purpose of ROC-analysis was to determine the cut-off point. It is a threshold probability for the most accurate recognition of positive and negative outcomes and the least amount of false-positive or false-negative results. The optimal threshold plasma concentration of N-terminal pro-brain natriuretic peptide was 356 pg/ml (sensitivity - 100%, specificity - 88.9%).

Thus, preoperative NT-proBNP concentration over 356 pg/mL was highly informative predictor of atrial fibrillation after on-pump coronary artery bypass grafting in patients with coronary artery disease.

Multiple logistic regression analysis was final stage of statistical processing of data. It assessed role of patients' preoperative characteristics in the development of postoperative atrial fibrillation.

All preoperative characteristics were gradually included into logistic regression equation to create a regression model.

The predictive value of base model including only constant was 69.2% (table 5

).

It was concluded that the highest predictive ability was observed in model with single dependent variable - plasma concentration of N-terminal pro-brain natriuretic peptide. According to classification table this model predicts 94.9% of observations (table 6

).

Doubled logarithm of credibility function after influence variable adding (NT-proBNP) was 10.559, that is 37.586 less than initial value (χ2-square method). This fact shows significant improvement of model's quality. The proportion of resultant variable variance namely PAF incidence was 87.2% according to Nagelkerkes determination coefficient calculation. Statistical significance of the model was p = 0,000 in this case (χ2-square method).

It was concluded that NT-proBNP concentration was single predictor of PAF. Augmentation of NT-proBNP level at 1 pg/ml leads to 1,028-fold increase of PAF incidence.

Thus, obtained logistic regression equation is as follows:

p=1/1+2,71-Z,

where Z=0,028·X-11,849,

X - NT-proBNP concentration (pg/ml).

Sensitivity and specificity of the model were 91.7% and 96.3%, respectively.

Thus, it should be noted that NT-proBNP concentration has high predictive value to prognose postoperative atrial fibrillation. However, our predictive model is only applicable in coronary artery disease patients without preoperative atrial fibrillation.

Discussion

Pathophysiological mechanisms of postoperative atrial fibrillation remains controversial for the last decades despite extensive research to establish risk factors of this arrhythmia.

Atrial fibrillation often occurs after cardiac surgery. It increases risk of hemodynamic instability, thromboembolic events, ICU- and hospital-stay and cost of treatment. This fact explains need for stratification of PAF risk for its timely and adequate prevention.

We studied most of PAF predictors described in literature to define prognostic value of various risk factors.

Structural and electrical atrial remodeling in patients with previous AFparoxysms facilitates new arrhythmias. Therefore, our study did not include patients with coronary artery disease and preoperative atrial fibrillation. Moreover, we tried to objectify role of all predictors without traditional emphasis on well-known risk factors (LA dimension, hemodynamic consequences of valve diseases).

It is worth noting the fact that PAF is certainly polyetiological and intra- and postoperative factors are also important. However, preoperative evaluation of patient's status is prevalent that proves numerous preoperative prognostic scales used in cardiac surgery.

Thus, multi-factor dependence of polyetiological PAF necessitates use of new predictors of this arrhythmia. We revealed high prognostic value of NT-proBNP concentration to predict AF after on-pump coronary artery bypass grafting in patients with coronary artery disease. Absence of statistically significant correlation between other risk factors and PAF does not deny existence of other predictors. It only emphasis need for increase of patients sample size to objectify prognostic model.

The value of presented model is explained by practical significance. We consider that predicted PAF probability more than 50% is an indication for antiarrhythmic prevention.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail