Заболеваемость циррозом печени постоянно увеличивается и в настоящее время составляет 30—40 случаев на 100 000 населения [1, 7, 9, 22]. Консервативное лечение цирроза печени на ранней стадии дает положительный результат у 30—50% больных. В стадии компенсации цирроза печени 5-летняя выживаемость больных составляет 62%, при декомпенсации заболевания — 19% [5, 8, 12].

Наиболее эффективным хирургическим методом лечения больных циррозом печени является трансплантация органа, после которой 5-летняя выживаемость составляет 80—85%. Однако сложность операции, пожизненная иммунодепрессивная терапия, жесткий отбор больных и реципиентов, нехватка донорских органов не позволяют широко применять этот метод лечения [3, 4, 20, 21].

Следует отметить, что хирургические вмешательства, направленные на снижение портальной гипертензии, и трансплантация печени у больных циррозом сопровождаются высоким риском осложнений и летального исхода. Операционная летальность при циррозе печени в группе, А по Child—Pugh составляет 10%, в группе В — 31%, в группе С — 76% [20, 22].

Известно, что печень обладает способностью к репаративной регенерации, равной которой нет ни в одном органе [2, 16, 25]. По данным литературы, в основе регенерации паренхимы лежат процессы гипертрофии и гиперплазии гепатоцитов за счет гипертрофии и гиперплазии их ультраструктур [10, 16, 24, 25]. Механизмы соотношения регенеративных процессов и резорбции рубцовой ткани в печени полностью не изучены. Это продолжает привлекать новых исследователей к поиску наиболее эффективных и малотравматичных методов стимуляции физиологически сбалансированной регенерации печеночной ткани, которая будет способствовать нивелированию неблагоприятных проявлений цирротического поражения печени и связанных с ним явлений портальной гипертензии.

С целью изучения эффективности воздействия криопреципитата и аллопланта на регенерацию печеночной ткани мы провели исследование клинико-лабораторных данных у больных циррозом печени до и после введения им этих препаратов.

Концентрат фибриногена (криопреципитат) получали из плазмы одного донора методом холодового осаждения — криопреципитирования (приказ МЗ РФ № 363 от 20.06.96). Способ признан оригинальным, получен патент РФ № 2062103 от 20.06.96. Полученный в качестве концентрата фибриногена криопреципитат проверяли в соответствии с действующими нормативными актами: по общему количеству белка, фибриногена, по чистоте препарата, стерильности, апирогенности, нетоксичности [17]. В состав криопреципитата входят фибриноген (68,8±5,4 г/л), фибринстабилизирующий фактор FXIII (34,2±2,7 ед/мл), фибронектин (16,5±1,4 г/л), плазминоген (0,78±0,2 г/л) и иммуностимулирующий комплекс (С3-, С4-компонент комплемента, иммунорегуляторный цитокин IL-2, провоспалительные цитокины IL-6, IL-1, IL-8, IL-4, интерферон, α1-ингибитор протеаз, циркулирующие иммунные комплексы, α2-макро и β2-микроглобулины) [17].

Аллоплант — это химически обработанный аллогенный материал человека, подвергнутый радиационной стерилизации, которая снижает его антигенную активность и предотвращает реакцию отторжения [13, 14].

Избежать осложнений и летальных исходов во время и после операции введения стимуляторов регенерации в печень под контролем УЗИ нам удалось с помощью введения тромбина в печень вслед за криопреципитатом и аллоплантом.

С 2007 по 2014 г. в факультетской хирургической клинике Первого МГМУ им. И.М. Сеченова находились 114 больных циррозом печени. Всем больным в печень под контролем УЗИ вводили стимулятор регенерации: в 1-й группе (n=72) — криопреципитат, во 2-й группе (n=42) — аллоплант. Средний возраст больных составил 48,9+12,14 года и варьировал от 18 до 75 лет. Мужчин было 66 (58%), женщин — 48 (42%). У 40,3% больных цирроз был смешанной (токсической и вирусной) этиологии, у 25,8% — вирусной, у 34,2% — токсической. Распределение больных в зависимости от пола, причины и тяжести заболевания представлено в табл. 1.

Критерии включения больных в исследование: цирроз печени классов А, В и С по градации Child—Pugh, токсической (алкогольный, лекарственный и др.) и вирусной (гепатит С и В) этиологии; обязательно подписание больным информированного согласия на участие в исследовании. Введение криопреципитата и аллопланта в печень и биопсия печени под контролем УЗИ одобрены межвузовским этическим комитетом при Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов (протокол № 05−09 от 14.05.09). Больным с выраженной коагулопатией и гипофибриногенемией криопреципитат вводили в ткань печени по жизненным показаниям по решению консилиума (приказ Минздравсоцразвития Р.Ф. от 09.08.05 № 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям»).

Критерии исключения больных из исследования: активное желудочно-кишечное кровотечение, первичный билиарный цирроз печени, терминальное состояние, наличие психических заболеваний, препятствующих проведению исследования.

Криопреципитат вводили чрескожно через иглу 25 G под контролем УЗИ в ткань печени по 1,5—2 мл в каждый сегмент. Аллоплант после разведения в стерильном физиологическом растворе (10 г порошка на 20 мл физиологического раствора) вводили чрескожно во все сегменты печени инъекционным способом в дозе 1—2 мл. Контрольное обследование проводили через 3, 6 и 12 мес от начала введения аллопланта и криопреципитата.

У больных циррозом печени применяли шкалу балльной оценки тяжести заболевания, риска при проведении хирургических операций, прогноза с учетом клинических и лабораторных данных (Child—Turcotte—Pugh). Классу, А соответствовало от 5 до 6 баллов, классу В — от 7 до 9 баллов, классу С — от 10 до15 баллов.

На основании данных анамнеза и объективного исследования изучали синдромы, характерные для цирроза печени: астенический, диспепсический, отечно-асцитический, геморрагический, печеночную энцефалопатию, желтуху, малые печеночные знаки.

Биохимический анализ крови проводили с помощью аппарата Siemens Advia 1600.

По лабораторным данным выделяли цитолитический и холестатический синдромы, печеночно-клеточную недостаточность, гиперспленизм.

Для определения этиологии патологического процесса были исследованы функциональные пробы печени, поставлены серологические реакции.

При статистической обработке полученных результатов использовали однофакторный дисперсионный анализ, парный критерий Стьюдента — для анализа количественных признаков. Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ для IBMРС Primer of Biostatistic Version A. Glantz. Различия считали достоверными при p<0,05.

Все 114 больных длительно (более 7—10 лет) страдали циррозом печени, неоднократно лечились в стационаре. До стимуляции регенерации печени большинство больных обеих групп исследования (56% до введения криопреципитата, 55% до введения аллопланта) находились в различных стационарах в декомпенсированном состоянии, обусловленном кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, печеночно-почечной недостаточностью, энцефалопатией, анемией, тромбоцитопенией на фоне гиперспленизма. Проводимое консервативное лечение, включающее гепатопротекторы, было малоэффективным, эти больные были переведены в Первый МГМУ им. И.М. Сеченова УКБ № 1 для стимуляции регенерации печени, т. е. речь идет о тяжелом контингенте больных.

В компенсированном состоянии было меньшинство больных. Класс В по Child—Pugh имел место у 26% больных до введения криопреципитата и у 28% больных до введения аллопланта, класс, А по Child—Pugh — соответственно у 18 и 17%.

Частота клинических синдромов, характерных для цирроза печени, была различной (табл. 2). Отечно-асцитический синдром в 1-й группе имелся у 81%, во 2-й группе — у 83% больных, желтуха — соответственно у 73 и 45%, печеночная энцефалопатия — у 48 и 43%, астенический синдром — у 96 и 95%, пальмарная эритема и телеангиэктазия — у 94 и 90% больных. Эти показатели совпадают с данными литературы, но частота их выявления разными авторами может различаться [1, 20]. Через 3 мес от начала введения криопреципитата клинические проявления заболевания (астения, желтуха, отечно-асцитический синдром, диспепсия, геморрагический синдром, печеночная энцефалопатия) уменьшились у большинства больных и не нарастали в течение года. После введения аллопланта уменьшение числа больных с указанными клиническими проявлениями происходило постепенно, в течение года (см. табл. 2).

До лечения достоверных (р<0,05) различий числа больных с лабораторными синдромами, характерными для цирроза печени, в обеих группах не было (табл. 3). У большинства больных обеих групп имелась печеночно-клеточная недостаточность за счет снижения содержания альбумина и белка: в 1-й группе — у 73%, во 2-й группе — у 76%. Снижение протромбинового индекса в 1-й группе отмечено у 48% больных, во 2-й группе — у 42%, повышение уровня холестерина — у 50% больных обеих групп. Уровень альбумина, билирубина и протромбиновый индекс отражают функциональное состояние печени при развитии в ней цирротических изменений. Снижение этих показателей свидетельствует о цирротической стадии хронических заболеваний печени, так как снижение синтетической функции печени происходит в результате уменьшения количества функционирующих гепатоцитов и разрастания соединительной ткани [1, 10, 11, 22].

До начала лечения печеночно-клеточная недостаточность была у большинства больных обеих групп. Через 3 мес от начала введения криопреципитата она отсутствовала у 56% больных, после введения аллопланта — у 12%. Через год от начала введения число больных без печеночно-клеточной недостаточности достоверно (р>0,05) увеличилось: после введения в печень криопреципитата — до 65%, после введения аллопланта — до 31% (рис. 1, см. табл. 3). Этот феномен свидетельствует о регенерации цирротически измененной ткани печени.

Цитолиз гепатоцитов был выявлен у большинства больных обеих групп (рис. 2). При этом наиболее часто обнаруживалось увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) — в 1-й и во 2-й группах соответственно у 92 и 93% больных. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) повышался в 78—79% наблюдений. У 8% больных уровни АСТ и АЛТ оказались нормальными. Через год положительная динамика цитолиза отмечена у 48% больных после введения криопреципитата и у 53% больных после введения аллопланта (см. рис. 2, табл. 3). Несмотря на снижение уровней АСТ и АЛТ, в 1-й группе их значения превышали нормативные показатели в 2 раза, во 2-й группе у большинства больных они соответствовали норме. Отсутствие цитолитического синдрома у больных циррозом печени может расцениваться как показатель критического уменьшения объема функционирующей печеночной ткани. В то же время повышение уровней АСТ и АЛТ является одним из маркеров активности воспалительного процесса в печени [11, 22]. По данным литературы, наличие цитолиза у больных циррозом печени после лечения криопреципитатом указывает на сохранение функционирующих гепатоцитов.

Холестатический синдром имелся у большинства (90—92%) больных обеих групп. Через 6 мес от начала введения в печень стимуляторов регенерации число больных с этим синдромом в обеих группах достоверно (р>0,05) уменьшилось за счет нормализации содержания билирубина (рис. 3). После введения криопреципитата на протяжении года было отмечено уменьшение числа больных с холестазом, что является благоприятным признаком в течении цирроза печени. Через год от начала введения аллопланта у 52% больных наблюдалось увеличение уровня γ-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы (см. табл. 3). Увеличение содержания билирубина служит прогностически неблагоприятным признаком в течении цирроза печени, указывающим на гибель гепатоцитов и разрастание соединительной ткани [6, 15, 20].

Синдром гиперспленизма был выявлен более чем у половины больных (см. табл. 3). До стимуляции регенерации печени у 73% больных в 1-й группе и у 88% больных во 2-й группе количество тромбоцитов в периферической крови было снижено. С тромбоцитопенией связано развитие геморрагического синдрома, а также усугубление клинических проявлений гипопротромбинемии, имеющейся, как правило, у больных циррозом печени. Наибольшее значение это имеет при кровотечении, возникающем как осложнение портальной гипертензии. Достоверное (p<0,05) уменьшение числа больных с гиперспленизмом было отмечено как через 3, так и через 12 мес от начала введения криопреципитата. После введения аллопланта гиперспленизм присутствовал у большинства больных (рис. 4, см. табл. 3).

Анемия у больных циррозом печени может быть обусловлена острым или хроническим кровотечением, дефицитом витамина В12, развивающимся в первую очередь при алкогольном циррозе, а также гиперспленизмом [11, 22]. До начала лечения анемия в 1-й группе имелась у 40%, во 2-й — у 62% больных. Через год от начала стимуляции регенерации печени достоверные (р<0,05) изменения были отмечены после введения криопреципитата — у 32% больных анемия отсутствовала. Во 2-й группе улучшение показателей красной крови через 6 мес наблюдалось лишь у 14% больных, через год — у 5% (рис. 5, см. табл. 3).

У 22% больных имелась лейкопения. Клиническое значение лейкопении обусловлено снижением резистентности больных к бактериальной флоре [23].

У 12% больных был выявлен лейкоцитоз. У этой категории больных он был расценен как реактивный. Лейкоцитоз при циррозе печени развивается в результате употребления алкоголя или в ответ на острые инфекционные процессы [24].

У 2% больных в периферической крови было выявлено повышение содержания тромбоцитов. Тромбоцитоз бывает первичным и вторичным. Последний может быть компенсаторным при острой или хронической железодефицитной анемии и реактивным при остром или хроническом воспалительном процессе [23]. У больных циррозом печени тромбоцитоз, вероятнее всего, был связан с повышением деятельности костного мозга в результате анемии. Полученные результаты лабораторных исследований совпадают с данными литературы [11].

Проведенное нами миниинвазивное лечение под контролем УЗИ показало положительную динамику результатов через 3, 6 и 12 мес от начала введения препаратов в печень у большинства больных. Достоверные (р>0,05) положительные клинико-лабораторные изменения были отмечены через 3, 6 и 12 мес лечения криопреципитатом (1-я группа исследования).

Улучшение клинико-лабораторных показателей после введения криопреципитата происходит за счет специфических морфологических изменений, возникающих в функционально сохранившейся паренхиме цирротически измененной печени. Как было указано в предыдущих работах сотрудников кафедры, введение криопреципитата в печень является мощным стимулятором репаративной регенерации, активирующим элементы паренхимы и стромы в физиологических пропорциях [18, 19]. Введение криопреципитата стимулирует образование новых печеночных долек с восстановлением в них нормального кровотока. Такие дольки становятся физиологическими коллатералями, уменьшающими явления портальной гипертензии и связанные с ними клинико-лабораторные показатели. Основой репаративных процессов при введении криопреципитата является наличие в его составе высококонцентрированного фибриногена, который служит природной матрицей регенерации, «мостиком» между процессами альтерации, коагуляции и регенерации, одним из управляющих рычагов коагуляционного потенциала крови. Кроме фибриногена, в состав криопреципитата входят фибринстабилизирующий фактор, фибронектин, плазминоген и иммуностимулирующий комплекс (С3-, С4-компонент комплемента, иммунорегуляторный цитокин IL-2, провоспалительные цитокины IL-6, IL-1, IL-8, IL-4, интерферон, α1-ингибитор протеаз, циркулирующие иммунные комплексы, α2-макро- и β2-микроглобулины), которые позволяют уменьшить воспалительный процесс в паренхиме печени, стимулировать регенерацию, а также улучшить гемокоагуляцию [17, 18]. В результате вновь образованная печеночная ткань способствует восстановлению синтетической функции печени, снижает выраженность явлений печеночно-клеточной недостаточности, асцита, холестаза и гиперспленизма [18, 19].

Через год у большинства больных обеих групп был определен цирроз классов, А и В по Child—Pugh. Цирроз класса С по Child—Pugh в 1-й группе присутствовал у 14%, во 2-й — у 15% больных.

Осложнений и летальных исходов во время и после введения стимуляторов регенерации в печень под контролем УЗИ не было.

Таким образом, введение в печень стимуляторов регенерации криопреципитата и аллопланта под контролем УЗИ является миниинвазивным методом лечения больных компенсированным и декомпенсированным циррозом печени. Криопреципитат более эффективно, чем аллоплант, уменьшает выраженность печеночно-клеточной недостаточности, снижает частоту цитолитического и холестатического синдромов, гиперспленизма. Введение криопреципитата в печень под контролем УЗИ — это эффективный метод стимуляции регенерации печеночной ткани у больных циррозом печени классов А, В, С по Child—Pugh. Аллоплант, введенный в печеночную ткань под контролем УЗИ, в меньшей степени способствует регенерации печени у больных циррозом. Он улучшает клинико-лабораторные показатели у больных циррозом классов, А и В по Child—Pugh, при циррозе класса С аллополант неэффективен.