Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Черноусов А.Ф.

Кафедра факультетской хирургии №1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Хоробрых Т.В.

Кафедра факультетской хирургии №1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Карпова Р.В.

Кафедра факультетской хирургии №1 лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва, Россия

Регенерация печеночной ткани под воздействием криопреципитата и аллопланта

Авторы:

Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Карпова Р.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2015;(7): 27‑33

Просмотров: 1005

Загрузок: 22

Как цитировать:

Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Карпова Р.В. Регенерация печеночной ткани под воздействием криопреципитата и аллопланта. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2015;(7):27‑33.
Chernousov AF, Khorobrykh TV, Karpova RV. Liver tissue regeneration under the influence of cryoprecipitate and alloplant. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2015;(7):27‑33. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia2015727-33

?>

Введение

Заболеваемость циррозом печени постоянно увеличивается и в настоящее время составляет 30—40 случаев на 100 000 населения [1, 7, 9, 22]. Консервативное лечение цирроза печени на ранней стадии дает положительный результат у 30—50% больных. В стадии компенсации цирроза печени 5-летняя выживаемость больных составляет 62%, при декомпенсации заболевания — 19% [5, 8, 12].

Наиболее эффективным хирургическим методом лечения больных циррозом печени является трансплантация органа, после которой 5-летняя выживаемость составляет 80—85%. Однако сложность операции, пожизненная иммунодепрессивная терапия, жесткий отбор больных и реципиентов, нехватка донорских органов не позволяют широко применять этот метод лечения [3, 4, 20, 21].

Следует отметить, что хирургические вмешательства, направленные на снижение портальной гипертензии, и трансплантация печени у больных циррозом сопровождаются высоким риском осложнений и летального исхода. Операционная летальность при циррозе печени в группе, А по Child—Pugh составляет 10%, в группе В — 31%, в группе С — 76% [20, 22].

Известно, что печень обладает способностью к репаративной регенерации, равной которой нет ни в одном органе [2, 16, 25]. По данным литературы, в основе регенерации паренхимы лежат процессы гипертрофии и гиперплазии гепатоцитов за счет гипертрофии и гиперплазии их ультраструктур [10, 16, 24, 25]. Механизмы соотношения регенеративных процессов и резорбции рубцовой ткани в печени полностью не изучены. Это продолжает привлекать новых исследователей к поиску наиболее эффективных и малотравматичных методов стимуляции физиологически сбалансированной регенерации печеночной ткани, которая будет способствовать нивелированию неблагоприятных проявлений цирротического поражения печени и связанных с ним явлений портальной гипертензии.

С целью изучения эффективности воздействия криопреципитата и аллопланта на регенерацию печеночной ткани мы провели исследование клинико-лабораторных данных у больных циррозом печени до и после введения им этих препаратов.

Материал и методы

Концентрат фибриногена (криопреципитат) получали из плазмы одного донора методом холодового осаждения — криопреципитирования (приказ МЗ РФ № 363 от 20.06.96). Способ признан оригинальным, получен патент РФ № 2062103 от 20.06.96. Полученный в качестве концентрата фибриногена криопреципитат проверяли в соответствии с действующими нормативными актами: по общему количеству белка, фибриногена, по чистоте препарата, стерильности, апирогенности, нетоксичности [17]. В состав криопреципитата входят фибриноген (68,8±5,4 г/л), фибринстабилизирующий фактор FXIII (34,2±2,7 ед/мл), фибронектин (16,5±1,4 г/л), плазминоген (0,78±0,2 г/л) и иммуностимулирующий комплекс (С3-, С4-компонент комплемента, иммунорегуляторный цитокин IL-2, провоспалительные цитокины IL-6, IL-1, IL-8, IL-4, интерферон, α1-ингибитор протеаз, циркулирующие иммунные комплексы, α2-макро и β2-микроглобулины) [17].

Аллоплант — это химически обработанный аллогенный материал человека, подвергнутый радиационной стерилизации, которая снижает его антигенную активность и предотвращает реакцию отторжения [13, 14].

Избежать осложнений и летальных исходов во время и после операции введения стимуляторов регенерации в печень под контролем УЗИ нам удалось с помощью введения тромбина в печень вслед за криопреципитатом и аллоплантом.

С 2007 по 2014 г. в факультетской хирургической клинике Первого МГМУ им. И.М. Сеченова находились 114 больных циррозом печени. Всем больным в печень под контролем УЗИ вводили стимулятор регенерации: в 1-й группе (n=72) — криопреципитат, во 2-й группе (n=42) — аллоплант. Средний возраст больных составил 48,9+12,14 года и варьировал от 18 до 75 лет. Мужчин было 66 (58%), женщин — 48 (42%). У 40,3% больных цирроз был смешанной (токсической и вирусной) этиологии, у 25,8% — вирусной, у 34,2% — токсической. Распределение больных в зависимости от пола, причины и тяжести заболевания представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от пола, этиологии цирроза печени, классу заболевания по шкале Child—Pugh до лечения

Критерии включения больных в исследование: цирроз печени классов А, В и С по градации Child—Pugh, токсической (алкогольный, лекарственный и др.) и вирусной (гепатит С и В) этиологии; обязательно подписание больным информированного согласия на участие в исследовании. Введение криопреципитата и аллопланта в печень и биопсия печени под контролем УЗИ одобрены межвузовским этическим комитетом при Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов (протокол № 05−09 от 14.05.09). Больным с выраженной коагулопатией и гипофибриногенемией криопреципитат вводили в ткань печени по жизненным показаниям по решению консилиума (приказ Минздравсоцразвития Р.Ф. от 09.08.05 № 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям»).

Критерии исключения больных из исследования: активное желудочно-кишечное кровотечение, первичный билиарный цирроз печени, терминальное состояние, наличие психических заболеваний, препятствующих проведению исследования.

Криопреципитат вводили чрескожно через иглу 25 G под контролем УЗИ в ткань печени по 1,5—2 мл в каждый сегмент. Аллоплант после разведения в стерильном физиологическом растворе (10 г порошка на 20 мл физиологического раствора) вводили чрескожно во все сегменты печени инъекционным способом в дозе 1—2 мл. Контрольное обследование проводили через 3, 6 и 12 мес от начала введения аллопланта и криопреципитата.

У больных циррозом печени применяли шкалу балльной оценки тяжести заболевания, риска при проведении хирургических операций, прогноза с учетом клинических и лабораторных данных (Child—Turcotte—Pugh). Классу, А соответствовало от 5 до 6 баллов, классу В — от 7 до 9 баллов, классу С — от 10 до15 баллов.

На основании данных анамнеза и объективного исследования изучали синдромы, характерные для цирроза печени: астенический, диспепсический, отечно-асцитический, геморрагический, печеночную энцефалопатию, желтуху, малые печеночные знаки.

Биохимический анализ крови проводили с помощью аппарата Siemens Advia 1600.

По лабораторным данным выделяли цитолитический и холестатический синдромы, печеночно-клеточную недостаточность, гиперспленизм.

Для определения этиологии патологического процесса были исследованы функциональные пробы печени, поставлены серологические реакции.

При статистической обработке полученных результатов использовали однофакторный дисперсионный анализ, парный критерий Стьюдента — для анализа количественных признаков. Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ для IBMРС Primer of Biostatistic Version A. Glantz. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Все 114 больных длительно (более 7—10 лет) страдали циррозом печени, неоднократно лечились в стационаре. До стимуляции регенерации печени большинство больных обеих групп исследования (56% до введения криопреципитата, 55% до введения аллопланта) находились в различных стационарах в декомпенсированном состоянии, обусловленном кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, печеночно-почечной недостаточностью, энцефалопатией, анемией, тромбоцитопенией на фоне гиперспленизма. Проводимое консервативное лечение, включающее гепатопротекторы, было малоэффективным, эти больные были переведены в Первый МГМУ им. И.М. Сеченова УКБ № 1 для стимуляции регенерации печени, т. е. речь идет о тяжелом контингенте больных.

В компенсированном состоянии было меньшинство больных. Класс В по Child—Pugh имел место у 26% больных до введения криопреципитата и у 28% больных до введения аллопланта, класс, А по Child—Pugh — соответственно у 18 и 17%.

Частота клинических синдромов, характерных для цирроза печени, была различной (табл. 2). Отечно-асцитический синдром в 1-й группе имелся у 81%, во 2-й группе — у 83% больных, желтуха — соответственно у 73 и 45%, печеночная энцефалопатия — у 48 и 43%, астенический синдром — у 96 и 95%, пальмарная эритема и телеангиэктазия — у 94 и 90% больных. Эти показатели совпадают с данными литературы, но частота их выявления разными авторами может различаться [1, 20]. Через 3 мес от начала введения криопреципитата клинические проявления заболевания (астения, желтуха, отечно-асцитический синдром, диспепсия, геморрагический синдром, печеночная энцефалопатия) уменьшились у большинства больных и не нарастали в течение года. После введения аллопланта уменьшение числа больных с указанными клиническими проявлениями происходило постепенно, в течение года (см. табл. 2).

Таблица 2. Клинические проявления заболевания до и после стимуляции регенерации печени криопреципитатом и аллоплантом у больных циррозом печени

До лечения достоверных (р<0,05) различий числа больных с лабораторными синдромами, характерными для цирроза печени, в обеих группах не было (табл. 3). У большинства больных обеих групп имелась печеночно-клеточная недостаточность за счет снижения содержания альбумина и белка: в 1-й группе — у 73%, во 2-й группе — у 76%. Снижение протромбинового индекса в 1-й группе отмечено у 48% больных, во 2-й группе — у 42%, повышение уровня холестерина — у 50% больных обеих групп. Уровень альбумина, билирубина и протромбиновый индекс отражают функциональное состояние печени при развитии в ней цирротических изменений. Снижение этих показателей свидетельствует о цирротической стадии хронических заболеваний печени, так как снижение синтетической функции печени происходит в результате уменьшения количества функционирующих гепатоцитов и разрастания соединительной ткани [1, 10, 11, 22].

Таблица 3. Лабораторные показатели до и после стимуляции регенерации печени криопреципитатом и аллоплантом у больных циррозом печени

До начала лечения печеночно-клеточная недостаточность была у большинства больных обеих групп. Через 3 мес от начала введения криопреципитата она отсутствовала у 56% больных, после введения аллопланта — у 12%. Через год от начала введения число больных без печеночно-клеточной недостаточности достоверно (р>0,05) увеличилось: после введения в печень криопреципитата — до 65%, после введения аллопланта — до 31% (рис. 1, см. табл. 3). Этот феномен свидетельствует о регенерации цирротически измененной ткани печени.

Рис. 1. Динамика количества больных с печеночно-клеточной недостаточностью в течение года.

Цитолиз гепатоцитов был выявлен у большинства больных обеих групп (рис. 2). При этом наиболее часто обнаруживалось увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) — в 1-й и во 2-й группах соответственно у 92 и 93% больных. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) повышался в 78—79% наблюдений. У 8% больных уровни АСТ и АЛТ оказались нормальными. Через год положительная динамика цитолиза отмечена у 48% больных после введения криопреципитата и у 53% больных после введения аллопланта (см. рис. 2, табл. 3). Несмотря на снижение уровней АСТ и АЛТ, в 1-й группе их значения превышали нормативные показатели в 2 раза, во 2-й группе у большинства больных они соответствовали норме. Отсутствие цитолитического синдрома у больных циррозом печени может расцениваться как показатель критического уменьшения объема функционирующей печеночной ткани. В то же время повышение уровней АСТ и АЛТ является одним из маркеров активности воспалительного процесса в печени [11, 22]. По данным литературы, наличие цитолиза у больных циррозом печени после лечения криопреципитатом указывает на сохранение функционирующих гепатоцитов.

Рис. 2. Динамика количества больных с цитолитическим синдромом в течение года.

Холестатический синдром имелся у большинства (90—92%) больных обеих групп. Через 6 мес от начала введения в печень стимуляторов регенерации число больных с этим синдромом в обеих группах достоверно (р>0,05) уменьшилось за счет нормализации содержания билирубина (рис. 3). После введения криопреципитата на протяжении года было отмечено уменьшение числа больных с холестазом, что является благоприятным признаком в течении цирроза печени. Через год от начала введения аллопланта у 52% больных наблюдалось увеличение уровня γ-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы (см. табл. 3). Увеличение содержания билирубина служит прогностически неблагоприятным признаком в течении цирроза печени, указывающим на гибель гепатоцитов и разрастание соединительной ткани [6, 15, 20].

Рис. 3. Динамика количества больных с холестатическим синдромом в течение года.

Синдром гиперспленизма был выявлен более чем у половины больных (см. табл. 3). До стимуляции регенерации печени у 73% больных в 1-й группе и у 88% больных во 2-й группе количество тромбоцитов в периферической крови было снижено. С тромбоцитопенией связано развитие геморрагического синдрома, а также усугубление клинических проявлений гипопротромбинемии, имеющейся, как правило, у больных циррозом печени. Наибольшее значение это имеет при кровотечении, возникающем как осложнение портальной гипертензии. Достоверное (p<0,05) уменьшение числа больных с гиперспленизмом было отмечено как через 3, так и через 12 мес от начала введения криопреципитата. После введения аллопланта гиперспленизм присутствовал у большинства больных (рис. 4, см. табл. 3).

Рис. 4. Динамика количества больных с гиперспленизмом в течение года.

Анемия у больных циррозом печени может быть обусловлена острым или хроническим кровотечением, дефицитом витамина В12, развивающимся в первую очередь при алкогольном циррозе, а также гиперспленизмом [11, 22]. До начала лечения анемия в 1-й группе имелась у 40%, во 2-й — у 62% больных. Через год от начала стимуляции регенерации печени достоверные (р<0,05) изменения были отмечены после введения криопреципитата — у 32% больных анемия отсутствовала. Во 2-й группе улучшение показателей красной крови через 6 мес наблюдалось лишь у 14% больных, через год — у 5% (рис. 5, см. табл. 3).

Рис. 5. Динамика количества больных с анемией в течение года.

У 22% больных имелась лейкопения. Клиническое значение лейкопении обусловлено снижением резистентности больных к бактериальной флоре [23].

У 12% больных был выявлен лейкоцитоз. У этой категории больных он был расценен как реактивный. Лейкоцитоз при циррозе печени развивается в результате употребления алкоголя или в ответ на острые инфекционные процессы [24].

У 2% больных в периферической крови было выявлено повышение содержания тромбоцитов. Тромбоцитоз бывает первичным и вторичным. Последний может быть компенсаторным при острой или хронической железодефицитной анемии и реактивным при остром или хроническом воспалительном процессе [23]. У больных циррозом печени тромбоцитоз, вероятнее всего, был связан с повышением деятельности костного мозга в результате анемии. Полученные результаты лабораторных исследований совпадают с данными литературы [11].

Проведенное нами миниинвазивное лечение под контролем УЗИ показало положительную динамику результатов через 3, 6 и 12 мес от начала введения препаратов в печень у большинства больных. Достоверные (р>0,05) положительные клинико-лабораторные изменения были отмечены через 3, 6 и 12 мес лечения криопреципитатом (1-я группа исследования).

Улучшение клинико-лабораторных показателей после введения криопреципитата происходит за счет специфических морфологических изменений, возникающих в функционально сохранившейся паренхиме цирротически измененной печени. Как было указано в предыдущих работах сотрудников кафедры, введение криопреципитата в печень является мощным стимулятором репаративной регенерации, активирующим элементы паренхимы и стромы в физиологических пропорциях [18, 19]. Введение криопреципитата стимулирует образование новых печеночных долек с восстановлением в них нормального кровотока. Такие дольки становятся физиологическими коллатералями, уменьшающими явления портальной гипертензии и связанные с ними клинико-лабораторные показатели. Основой репаративных процессов при введении криопреципитата является наличие в его составе высококонцентрированного фибриногена, который служит природной матрицей регенерации, «мостиком» между процессами альтерации, коагуляции и регенерации, одним из управляющих рычагов коагуляционного потенциала крови. Кроме фибриногена, в состав криопреципитата входят фибринстабилизирующий фактор, фибронектин, плазминоген и иммуностимулирующий комплекс (С3-, С4-компонент комплемента, иммунорегуляторный цитокин IL-2, провоспалительные цитокины IL-6, IL-1, IL-8, IL-4, интерферон, α1-ингибитор протеаз, циркулирующие иммунные комплексы, α2-макро- и β2-микроглобулины), которые позволяют уменьшить воспалительный процесс в паренхиме печени, стимулировать регенерацию, а также улучшить гемокоагуляцию [17, 18]. В результате вновь образованная печеночная ткань способствует восстановлению синтетической функции печени, снижает выраженность явлений печеночно-клеточной недостаточности, асцита, холестаза и гиперспленизма [18, 19].

Через год у большинства больных обеих групп был определен цирроз классов, А и В по Child—Pugh. Цирроз класса С по Child—Pugh в 1-й группе присутствовал у 14%, во 2-й — у 15% больных.

Осложнений и летальных исходов во время и после введения стимуляторов регенерации в печень под контролем УЗИ не было.

Таким образом, введение в печень стимуляторов регенерации криопреципитата и аллопланта под контролем УЗИ является миниинвазивным методом лечения больных компенсированным и декомпенсированным циррозом печени. Криопреципитат более эффективно, чем аллоплант, уменьшает выраженность печеночно-клеточной недостаточности, снижает частоту цитолитического и холестатического синдромов, гиперспленизма. Введение криопреципитата в печень под контролем УЗИ — это эффективный метод стимуляции регенерации печеночной ткани у больных циррозом печени классов А, В, С по Child—Pugh. Аллоплант, введенный в печеночную ткань под контролем УЗИ, в меньшей степени способствует регенерации печени у больных циррозом. Он улучшает клинико-лабораторные показатели у больных циррозом классов, А и В по Child—Pugh, при циррозе класса С аллополант неэффективен.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail