Первые результаты исследования саморастворимого кава-фильтра

Внезапная смерть ⅓ пациентов объясняется тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) [4]. Умирают около 20% больных с ТЭЛА, причем более половины из них в первые 2 ч после возникновения эмболии [1-3, 7].

Значительные перспективы для профилактики ТЭЛА и лечения флеботромбозов в системе нижней полой вены открывают эндоваскулярные катетерные вмешательства и в первую очередь имплантация кава-фильтров (КФ) [4, 6-10].

К сожалению, при невозможности удаления стального кава-фильтра через 40 дней он может стать причиной серьезного осложнения - синдрома нижней полой вены, что часто завершается инвалидизацией больного. Это осложнение возникает из-за опасности повторного хирургического вмешательства для больного, сложности удаления временного кава-фильтра.

По мнению акад. РАН В.С. Савельева, выходом из такой ситуации является создание новых моделей кава-фильтров и прежде всего таких, которые можно просто и безопасно удалить из нижней полой вены [5].

Задачей нашего изобретения стало создание биодезинтегрируемого (саморастворимого) интравенозного фильтра для предупреждения осложнений, а также для одноэтапной постановки фильтра, поскольку необходимость в повторном хирургическом вмешательстве исчезает и, как следствие, сокращаются расходы средств для лечения и его сроки.

Для устранения негативного влияния металлических элементов стандартных кава-фильтров заменяем их на конструкцию из растворимых (без образования эмболов) полимеров.

Прототипом саморастворимого кава-фильтра послужил фильтр типа «Волан», представленный дугообразными мягкоупругими стержнями-распорками, изогнутыми кнаружи от продольной оси фильтра, с крючками на одном конце и собранными и фиксированными в обойме фильтра на другом. Эта конструкция позволяет обеспечить надежную фиксацию фильтра к стенкам сосуда, минимизируя риск его миграции и разрушения в процессе растворения. При этом конструкция является простой в изготовлении. Саморастворимый кава-фильтр изготовлен из биоинертного и биодезинтегрируемого материала поли (D,L-лактида), шифр PDLA-78, молекулярная масса около 130 000 Да или сополимера D,L-лактида и гликолида 50/50, шифр PDLGA-79, молекулярная масса около 170 000 Да, которые растворяются в кровеносном русле.

Возможность и срок разложения полимера фильтра в крови зависят от нескольких характеристик полимера: структуры, морфологии и молекулярной массы.

Поли (D,L-лактид) с шифром PDLA-78 был выбран, поскольку является биоразлагаемым и содержит как гидрофильные, так и гидрофобные сегменты и проявляет более высокую способность к биоразлагаемости по сравнению с полимером, содержащим только гидрофобный или только гидрофильный сегмент. Синтетический биоразлагаемый сополимер содержит гидролизуемые связи по всей длине полимерной цепочки, поэтому он легко подвержен влиянию гидролиза в кровеносном русле, где протекают его ферментокаталитические реакции.

При разложении полимер постепенно укорачивается за счет гидролиза эфирных связей между повторяющимися молекулами лактида, в результате чего образуются частицы менее 2 мкм, которые поглощаются макрофагами. В конечном итоге сополимер лактида превращается в молочную кислоту, которая метаболизируется через цикл Кребса.

Указанная выше молекулярная масса была выбрана с учетом опыта наших коллег из НИЦ «Курчатовский институт» как оптимальная для растворения полимера в сроки от 30 до 50 дней, поскольку молекулярная масса 130 000-170 000 Да затрудняет быстрый доступ воды к высокомолекулярным полимерным материалам.

В соответствии с поставленными задачами на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета была проведена серия экспериментов.

В качестве экспериментальных животных использовали 18 кроликов породы шиншилла. Опытные образцы материала и кава-фильтра были изготовлены совместно с коллегами из НИЦ «Курчатовский институт». По данному изобретению подана заявка «Биодезинтегрируемый интравенозный фильтр» №2012124694 от 14.06.12, которая прошла формальную экспертизу.

Задачей работы было изучение рассасывания разработанного кава-фильтра в просвете полой вены.

Всего в серии экспериментов были оперированы 18 кроликов породы шиншилла массой от 2,2 до 3 кг. Для всех животных подготовка к операции, метод обезболивания и ведение послеоперационного периода были однотипными. За 24 ч до операции животных лишали пищи и воды. Для премедикации использовали внутримышечное введение 0,1% раствора атропина (0,05 мг/кг). Наркоз достигали путем введения золетила 100 в дозе 10 мг/кг внутримышечно.

Доступ в брюшную полость кролика выполняли путем разреза по белой линии живота. С помощью частичного рассечения задней полой вены в ее просвет был установлен саморастворимый кава-фильтр (рис. 1).

Сроки наблюдения за животными после операции составили 30 сут (1-я группа), 50 сут (2-я группа), по 9 кроликов в каждой группе.

В течение 2,0±1,1 ч у животных восстанавливалась активность, и в ближайшем послеоперационном периоде воспалительных изменений раны на месте имплантации кава-фильтра обнаружено не было.

В течение 1,2±0,8 сут животные отказывались от еды. Один кролик (5% испытуемых) через 36 ч после операции погиб вследствие перфорации толстой кишки. Данный случай связываем с наличием в двух первых опытных образцах кава-фильтра крючков, которые цеплялись к стенкам вены и могли вызвать перфорацию полых органов. Впоследствии этот элемент конструкции был удален, при этом миграцию устройства на 1,2 см от места имплантации мы обнаружили в 1 (5%) случае.

Через 7,1±3,2 сут послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Кролики во время всего периода наблюдения были активными. Аппетит у всех животных не снижался.

Из эксперимента кроликов выводили с помощью введения золетила 100 в дозе 50 мг/кг внутриплеврально.

Проведены макроскопические и гистологические исследования (рис. 2).

При патологоанатомическом вскрытии животных в 1-й и 2-й группах эксперимента проводили визуальную оценку характера и выраженности воспалительных изменений в области внедрения кава-фильтра, его формы и степени сохранности на протяжении 30-50 сут.

В 1-й группе кроликов на 30-е сутки были обнаружены частично растворенные кава-фильтры длиной 4,0±2,1 мм и диаметром 1,0±0,3 мм.

В одном случае (5%) произошла частичная эпителизация прутков кава-фильтра. Во 2-й группе кроликов на 50-е сутки все кава-фильтры были растворены полностью. В одном случае в просвете нижней полой вены визуализировалась фибриновая капсула, ее возникновение вследствие постановки устройства находится под вопросом, поскольку в фибрине частей устройства обнаружено не было.

По данным гистологического исследования было обнаружено, что во всех случаях при вскрытии вена была белесого цвета, быстро спадалась при венотомии. Толщина вены достигала 1,1±0,3 мм. При микроскопии во всех случаях интима в области кава-фильтра не была повреждена, поскольку препарат не имел изменений цвета стенки, на всей поверхности был гладким с блестящей поверхностью, толщина стенки варьировалась в названных выше пределах (рис. 3).

В 2 (11%) случаях обнаружена гиперплазия интимы сосуда, что связываем с началом эпитализации фильтра и его последующим растворением.

В данных образцах вена была толщиной 2,1±0,5 мм. Просвет сосуда снижался незначительно, на 1,0±0,5 мм. Стенка вены была более интенсивного белого цвета.

Расчет воздействия фильтра на скорость кровотока в программе ANSYS (см. рис. 3) выявил ее снижение в области обоймы фильтра и увеличение в области прутков до 5,740e-002 mc^-1.

Эритроциты по данным микроскопии не были изменены, поэтому следует предположить, что токсическое влияние на животное отсутствовало. При гистологическом исследовании был обнаружен 81 эритроцит двояковыгнутой формы темно-вишневого цвета.

Из вышесказанного следует, что саморастворимые кава-фильтры не приводят к тромбозу сосудов, поскольку в патогенезе отсутствуют компоненты триады Вирхова. Они не могут служить источником осложнений, как синдром нижней полой вены или ретромбоз глубоких вен, и безопасны для применения.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о необходимости продолжить экспериментальные исследования для разработки кава-фильтра из растворимого полимера. Такие фильтры будут иметь следующие преимущества перед стальными аналогами:

1) устранение возможности перфорации полой вены при рассасывании фильтра;

2) ликвидация влияния эпителизации на процесс удаления фильтра;

3) исключение дополнительных хирургических вмешательств при миграции фильтра;

4) расширение показаний к имплантации фильтра.

Отсутствие повторной госпитализации для извлечения устройства сэкономит бюджет организации в размере 21 030,4 руб. на человека при расчете 1368,1 руб. на 1 койко-день и 1876,99 руб. на постановку фильтра в рентгенооперационной.