Основой лечения при тромбозе глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) является антикоагулянтная терапия, которая требуется пациенту независимо от применения других методов (тромболизиса или оперативных вмешательств). Сроки антикоагуляции определяются риском рецидива тромботических осложнений, но в любом случае лечение продолжается не менее 3 мес, а при неспровоцированном тромбозе или персистирующем факторе риска - неопределенно долго.

В настоящее время стандартом антикоагулянтной терапии является комбинация парентеральных антикоагулянтов и антагонистов витамина К (АВК) в остром периоде заболевания с последующим переходом на монотерапию АВК [1]. В последние годы были разработаны и другие стратегии лечения, в частности «переключение» с низкомолекулярных гепаринов (НМГ) на пероральный антикоагулянт (дабигатран или эдоксабан), а также монотерапия пероральными антикоагулянтами - ривароксабаном или апиксабаном (см. рисунок).

НФГ, благодаря короткому действию и наличию антидота, предпочтителен в тех ситуациях, когда у пациента имеется высокий риск развития геморрагических осложнений: при проведении тромболитической терапии, оперативного вмешательства, при наличии у больного тяжелой почечной недостаточности; а также у пациентов с избыточной или недостаточной массой тела, у которых высока вероятность неадекватной гипокоагуляции при лечении препаратами с фиксированной дозой. Во всех остальных случаях более удобным и безопасным является назначение НМГ или селективных ингибиторов фактора свертывания Xa. Наибольшей доказательной базой среди последних обладают эноксапарин, тинзапарин, дальтерапин и фондапаринукс. Благодаря предсказуемой фармакокинетике, они не требуют индивидуального подбора дозы, вводятся путем подкожных инъекций, а отсутствие необходимости в лабораторном контроле делает их применение удобным не только в стационаре, но и на амбулаторном этапе.

Механизм действия всех препаратов этой группы одинаков: они потенцируют пассивное расщепление тромботических масс, действуя совместно с собственными фибринолитическими системами организма, а также снижают риск повторного тромбообразования за счет инактивации факторов свертывания. В группе парентеральных антикоагулянтов наиболее специфичное действие оказывает ингибитор Xa фактора фондапаринукс, наименее - НФГ, который ингибирует XII, XI, IX, X и II факторы свертывания. НМГ занимают промежуточное положение, действуя преимущественно на II и X факторы.

При стандартной схеме лечения ТЭЛА парентеральные антикоагулянты (НФГ, НМГ, фондапаринукс) назначают одновременно с АВК с момента установления диагноза. Комбинированное лечение продолжают в среднем 5-11 дней (как правило, именно столько требуется для достижения стабильной гипокоагуляции на фоне перорального приема препарата), а затем переходят на монотерапию АВК. Однако некоторым пациентам, по тем или иным причинам не способным принимать таблетированные лекарственные вещества, а также некоторым подгруппам пациентов (больных онкологического профиля, беременных) парентеральные антикоагулянты назначают и на более длительный срок. В этом случае показано применение НМГ, в частности при онкологических заболеваниях - как минимум на 3-6 мес после эпизода ТЭЛА, а при невозможности принимать АВК - пожизненно или до излечения основного заболевания. У беременных лечение и вторичную профилактику ТЭЛА осуществляют НМГ вплоть до родоразрешения.

Анализ результатов лечения 130 пациентов с ТЭЛА, находившихся в НМХЦ им. Н.И. Пирогова, продемонстрировал сопоставимую эффективность лечения НМГ и НФГ: клинической стабилизации, а также полного или частичного лизиса тромботических масс в легочной артерии и ее ветвях удалось добиться у большинства пациентов (88 и 90% пациентов соответственно). Применяли стандартную схему лечения (комбинация НФГ или НМГ с варфарином, затем переход на монотерапию варфарином по достижении целевых значений МНО 2,0-3,0). В среднем введение парентеральных антикоагулянтов продолжалось 5-7 дней.

Частота осложнений, включая геморрагические, а также летальность на фоне терапии НМГ и НФГ различий не имели (табл. 1).

На выбор антикоагулянта влияли в первую очередь такие критерии, как массивность ТЭЛА по результатам КТ-ангиографии легочной артерии, необходимость в тромболитической терапии (ТЛТ), установке кава-фильтра, наличие или отсутствие флотации тромба, а также выраженность респираторных или гемодинамических расстройств. При большом объеме поражения легочного сосудистого русла (среднее число баллов при КТ 40), выполнении ТЛТ с имплантацией кава-фильтра или без нее, при обнаружении флотирующей головки тромба, а также клинической картине острой дыхательной недостаточности и/или системной гипотензии выбор делали в пользу НФГ. Клинически стабильным пациентам с умеренным объемом поражения легочного сосудистого русла (среднее число баллов 25) чаще назначали НМГ. Более подробно приводимые данные представлены в табл. 2.

На выбор антикоагулянта не влияли такие факторы, как возраст, тяжесть сопутствующих заболеваний (за исключением тяжелой почечной дисфункции с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин), уровень тромбоза и степень нарушения внутрисердечной гемодинамики. В целом терапию НФГ и НМГ в условиях стационара получали 60 и 40% больных ТЭЛА соответственно.

Следует отметить, что постепенно расширяются показания и к использованию новых оральных антикоагулянтов: в августе 2013 г. в России было одобрено применение ривароксабана для лечения и вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА (режим дозирования препарата представлен на рисунке). Согласно результатам исследований EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE, ривароксабан в качестве единственного антикоагулянта по эффективности и безопасности не уступал стандартной терапии - комбинации парентерального антикоагулянта и варфарина [4]. Удобство применения препарата, который не требует подбора дозы и регулярного мониторинга показателей гемостаза, очевидно на всех этапах лечения: как показывает наш собственный опыт, применение ривароксабана значительно сокращает длительность госпитализации (при ТЭЛА в среднем, на 7 сут), а простота приема позволяет рассчитывать на хорошую приверженность лечению. Что еще важнее, в отличие от действия варфарина гипокоагуляция на фоне терапии ривароксабаном является стабильной и предсказуемой. Учитывая, что при амбулаторном лечении варфарином поддерживать целевые значения МНО довольно сложно (как показывает практика, после выписки больного из стационара МНО находится в терапевтическом диапазоне лишь в 50% измерений) [4], ривароксабан во многих наблюдениях может являться предпочтительной альтернативой стандартной терапии.

Тем не менее при некоторых клинических обстоятельствах эффективность и безопасность ривароксабана не доказаны. В частности, из исследований EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE исключали пациентов высокого ТЭЛА-ассоциированного риска смерти, которым выполняли тромболизис или любое оперативное вмешательство. В связи с этим официально утвержденных показаний к лечению ривароксабаном этих групп пациентов нет.

Суммируя наш опыт применения различных антикоагулянтов при ТЭЛА, назначение стандартной терапии (НФГ или НМГ и варфарина) мы считаем предпочтительным в следующих ситуациях:

1) клиническая нестабильность, в том числе не спровоцированная ТЭЛА;

2) показания к тромболизису;

3) необходимость антикоагуляции при высоком риске кровотечения (препаратом выбора является НФГ);

4) показания к операции (тромбэктомия, имплантация кава-фильтра);

5) флотация головки тромба.

В целом, согласно собственным ретроспективным данным, доля таких пациентов в числе всех госпитализированных по поводу ТЭЛА составляет 35%. Остальные больные могут рассматриваться как кандидаты на лечение ривароксабаном, однако частоту использования этого препарата в реальной практике в зависимости от медицинских обстоятельств еще предстоит оценить. Наш собственный опыт, начиная с августа 2013 г. и по сегодняшний день, объединяет 35 клинических ситуаций, в которых проводили выбор между стандартным и новым режимами антикоагуляции. В 26 (74%) наблюдениях нами был назначен ривароксабан в качестве единственного антикоагулянта с момента установления диагноза; 12 пациентов переносили ТГВ, 14 - ТГВ, осложненный ТЭЛА, или ТЭЛА из невыявленного источника. В 7 (20%) наблюдениях препаратом для длительного приема стал варфарин, еще 2 (6%) пациентам была назначена 3-месячная терапия НМГ. В одном наблюдении на фоне лечения ривароксабаном при наличии нарастающей флотации тромба в общей бедренной вене потребовалось выполнение тромбэктомии. В одном наблюдении ривароксабан, напротив, был назначен в связи с гепаринорезистентностью и прогрессированием тромбоза, несмотря на необходимость в оперативном вмешательстве (тромбэктомии).

Таким образом, в настоящее время антикоагулянтную терапию при тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии можно осуществлять различными способами, выбор между которыми определяется конкретной клинической ситуацией. Все используемые на сегодняшний день лекарственные средства демонстрируют высокую эффективность, но если говорить об удобстве применения, то преимущество остается за низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом и новыми оральными антикоагулянтами. Назначение этих препаратов оправдано в значительной части наблюдений при умеренном и низком риске ТЭЛА-ассоциированных событий.