Колоректальный рак по-прежнему удерживает третье место в структуре онкологических заболеваний. В развитых странах количество заболевших и умерших превысило 720 000 и 320 000 человек в год соответственно (www.globocan.com, данные от 16.03.11). Рост показателей смертности обусловлен в первую очередь высоким метастатическим потенциалом опухоли. Более 70% пациентов обращаются к врачу с вторичным поражением печени [11, 29]. Резекционные вмешательства значительно увеличивают продолжительность жизни и дают шанс на полное выздоровление больных даже в IV стадии заболевания. Но они выполнимы у очень ограниченного числа пациентов. Причинами низкой резектабельности являются билобарное поражение и малый объем левой доли печени. Для решения этой проблемы была предложена методика, основанная на уникальных регенераторных способностях печени, - двухэтапная резекция печени [2]. В ее основе - предварительная окклюзия правой ветви воротной вены с целью компенсаторной гипертрофии контралатеральной доли, что способствует снижению риска печеночной недостаточности после удаления правой доли, которое выполняется вторым этапом. Этот подход особенно эффективен в случае билобарного поражения, так как позволяет удалить очаги из левой доли в ходе первого этапа. Онкологическая эффективность двухэтапного лечения не раз была доказана исследователями [19, 20, 26]. Но лечение удается завершить только в 60-70% наблюдений [5, 17, 21]. Причина этому - прогрессия заболевания после первого этапа [8, 13]. Влияние перевязки или эмболизации ветви воротной вены на рост опухоли в печени и, как следствие, на выживаемость практически не исследовано. Какие факторы могут негативно повлиять на исход хирургического лечения? Может ли завершение двухэтапного лечения улучшить онкологические результаты, если первый этап сопровождался ростом опухолевой ткани в печени? Наш ретроспективный анализ был организован с целью получения ответов на эти вопросы.

Из 276 больных, прошедших лечение в РНЦХ с 2000 по 2010 г., ретроспективно были отобраны 52, которым по данным предоперационной компьютерной диагностики было невозможно выполнить одноэтапную резекцию печени. Основными причинами отказа от резекции печени служили билобарное поражение и объем планируемого пострезекционного остатка по отношению к общему объему печени менее 30% (или менее 40% после химиотерапии). Наличие метастазов в легких, резектабельных колоректального местного рецидива или метастазов в лимфоузлы не являлось абсолютным противопоказанием к началу хирургического лечения вторичного поражения печени. Все эти факторы вошли в анализ в качестве прогностических признаков. Синхронным поражением печени считались вторичные очаги, обнаруженные в течение первых 3 мес после диагностики первичной опухоли.

Всем пациентам в исследуемой группе выполнен первый этап, который заключался в эмболизации (n=7) или перевязке (n=45) правой ветви воротной вены. Лигирование сосуда сочеталось с установкой порта в a. gastroduodenalis для проведения интраартериальной химиотерапии (n=3), удалением очагов из планируемого пострезекционного остатка (n=22). Региональная лимфаденэктомия, под которой подразумевалось удаление лимфатической ткани по ходу структур ворот печени и общей печеночной артерии вплоть до чревного ствола, выполнена 4 пациентам. В качестве методов «санации» левой доли использовались радиочастотная деструкция очагов (n=2), атипичная резекция (краевая или по типу метастазэктомии; n=17) и их сочетание (n=3). Эмболизация заключалась во введении микросфер с поливиниловым спиртом (PVA) размером 500-700 мкм в систему правой ветви воротной вены чрескожным ипсилатеральным доступом [18]. Радиочастотная деструкция проводилась под ультразвуковым контролем с использованием «раскрывающегося» электрода системы StarBurst® (RITA Medical Systems, AngioDynamics). Интраартериальная химиотерапия между этапами включала введение 5-фторурацила в дозе 2600 мг/м² через порт медленной пролонгированной инфузией в течение 48 ч.

Расчет объемов перед вторым этапом проводился на основании данных 4-фазного КТ-исследования по разработанной ранее формуле через 4 нед после окклюзирующей операции [15]. Неоадъювантная химиотерапия продолжительностью от 3 до 15 курсов (медиана 8 курсов) проведена 26 пациентам. Прогрессия на фоне химиотерапии не рассматривалась в качестве противопоказания к резекции печени, но явилась одним из факторов, который исследовался для оценки его прогностической значимости. Динамика метастатических очагов оценивалась каждые 3-5 курсов в соответствии с RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) [23]. Объективный ответ определялся как соотношение сумм максимальных диаметров диагностированных (ключевых) очагов до и после окклюзии вены. Полным клиническим ответом считалось исчезновение всех ранее видимых при КТ или МРТ очагов, частичным - уменьшение суммарного диаметра на 30% и более. Прогрессия заболевания диагностировалась в случае роста метастазов на 20% и более и/или появления новых. Стабилизация устанавливалась, если динамика суммарных диаметров ключевых метастазов находилась в пределах от +30% до –20% при отсутствии новых очагов в печени или других органах. Объем резекции печени на втором этапе - правосторонняя гемигепатэктомия или расширенная гемигепатэктомия. Радикальность оценивалась по расстоянию края резекции от границы опухоли: R0 - расстояние до края резекции более 1 мм, R1 - край резекции граничит с опухолью, равен или меньше 1 мм и/или гистологически подтверждено наличие клеток аденокарциномы в срезе печени, и/или опухоль прорастает в сосуд, стенка которого является частью среза печени. Паллиативные операции (объем R2) были исключены из анализа.

Для описания различных характеристик исследуемой группы использовались медиана и интервал значений (минимум - максимум). Для оценки количественных величин применялся U-тест Манна-Уитни. Качественные показатели анализировались методом χ² Пирсона. Одно- и многофакторный анализ выполнен при помощи метода логистической регрессии. Для оценки прогностического значения двухэтапного подхода проанализирована общая выживаемость от даты диагностики метастатического поражения, посчитанная методом Каплана-Майера. Тест Log-rank применен для межгрупповых сравнений. Регрессионная модель пропорционального риска Кокса использовалась для выявления признаков, независимо оказывающих влияние на выживаемость. Характеристики с уровнем статистической значимости р≤0,2 были включены в многофакторный анализ. Во всех остальных случаях р≤0,05 рассматривалась как приемлемая граница возможной ошибки.

Демографические и клинические данные обследования пациентов, которым выполнен как минимум первый этап лечения (n=52), представлены в табл. 1.

Эффективность окклюзирующей операции, т.е. доля пациентов, которым стало возможным проведение второго этапа хирургического лечения, достигла 73%. Медиана прироста левой доли составила 11%, интервал значений - от 0 до 44%. Наряду с изменениями в левой половине органа противоположный процесс гипотрофии диагностирован справа. Отказано в резекции правой доли 14 больным. Основная причина отказа - прогрессирование заболевания (n=11, или 79%). Другие факторы, повлиявшие на негативное решение: недостаточный прирост левой доли (n=1, или 7%) и декомпенсация сопутствующих заболеваний (n=2, или 14%). Динамика соотношений суммарных диаметров метастазов в печени до и после перевязки находилась в пределах от –35,29% до +500% (медиана +23,81%). Рост очагов не сопровождался значительным повышением уровня онкомаркеров (СЕА и СА 19-9) (табл. 2).

При помощи однофакторного анализа удалось найти ряд показателей, которые могли повлиять на решение о проведении второго этапа. Возраст старше 60 лет (p=0,055), избыточная масса тела (ИМТ>25) (p=0,050), менее 5 метастазов в печени (p=0,074) в отсутствие внепеченочного внутрибрюшного поражения (p=0,003) говорили о высокой вероятности резекции печени в качестве завершающей стадии хирургического лечения.

Многофакторный анализ оставил только один параметр, который может расцениваться как противопоказание к резекции печени с вероятностью ошибки 1,3%, - внепеченочные интраабдоминальные метастазы (табл. 3).

Продолжительность наблюдения за больными составила от 3 до 96 мес (медиана 26,5 мес). За это время умерли от прогрессирования заболевания 14 больных (медиана продолжительности жизни 22,5 мес). Одна пациентка умерла в течение 6 сут после операции в результате интраоперационных осложнений (кровотечение) и последующих синдромов диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Среди остальных 8 закончили лечение вторичного поражения печени (медиана жизни после диагностики метастазов 22 мес, после резекции печени 14 мес), в 5 наблюдениях был выполнен только первый этап (медиана жизни от момента выявления метастазов 12 мес). Анализ кривых свидетельствует, что 3-летняя выживаемость больных после завершенного двухэтапного лечения существенно превышала этот показатель в группе, в которой от резекции печени пришлось отказаться, - 77 и 43% соответственно (см. рисунок).

Регрессионная модель пропорционального риска позволила установить 4 фактора, оказывающих негативное влияние на выживаемость: отсутствие в схеме химиотерапевтического лечения препаратов направленного действия, прогрессирование заболевания после окклюзии правой ветви воротной вены, присутствие внепеченочных интраабдоминальных опухолевых очагов и невозможность завершения двухэтапного лечения. Многофакторный анализ вычленил только один параметр, который независимо от других определял продолжительность жизни пациентов, - внепеченочное внутрибрюшное поражение (p=0,014) (табл. 4).

Наш ретроспективный анализ еще раз наглядно продемонстрировал эффективность двухэтапного подхода к лечению пациентов с билобарным метастатическим поражением печени и малым объемом левой доли. При условии выполнения всех запланированных этапов 3-летняя выживаемость может достигнуть 77%, что хорошо коррелирует со значениями, полученными другими исследователями: 45-86% [3, 5, 24-26]. Учитывая, что на момент постановки диагноза всем пациентам было невозможно выполнить традиционные резекции печени, становится понятным значимость методики. Из 276 пациентов двухэтапные резекции выполнены 19%, т.е. при отсутствии возможности наращивать объем левой доли радикальное лечение для этих пациентов было бы невозможным и вероятность дожить до 5 лет не превышала бы 2% [10]. В нашем исследовании 14 пациентов, не прошедших второй этап хирургического лечения, были направлены на химиотерапию. Показатель 3-летней выживаемости при этом снизился до 43%. Аналогичные данные опубликованы A. Brouquet и соавт. (42%) [5]. Следовательно, выполнение второго этапа операции является важным фактором, значительно улучшающим отдаленный результат.

На сегодняшний день опубликовано несколько работ, которые дают представление об эффективности метода окклюзии правой ветви воротной вены. С биологической точки зрения процесс регенерации - строго контролируемый неавтономный процесс с участием позитивных и негативных факторов, которые в конечном итоге переустанавливают соотношение массы печеночных клеток и массы тела человека [9]. Печень - крайне стабильный орган. В случае одномоментного значительного сокращения его объема он становится пролиферирующим со способностью восстановить до ³/₄ своего первоначального объема [22]. По данным литературы, прирост левой доли после перевязки (эмболизации) правой ветви воротной вены составляет от 8 до 27%, что позволяет выполнить правостороннюю гемигепатэктомию 58-100% больных [1]. В нашем исследовании медиана прироста и эффективность составили 11 и 73% соответственно. Основная причина отказа от операции - прогрессия заболевания. В основе этого процесса лежат те же механизмы, что запускают регенерацию. Во-первых, редукция портального кровотока приводит к перераспределению нагрузки и увеличивает приток крови через систему печеночной артерии, что создает благоприятные условия для роста опухоли [7, 27]. Во-вторых, продукция цитокинов и факторов роста стимулирует не только регенерацию, но и опухолевую прогрессию [13, 14, 16]. В гепатоцитах отключенной доли активируются гены белков теплового шока, ингибитора активации плазминогена-1 и другие, что приводит к синтезу белков, способствующих как цитопротекции и репарации, так и росту злокачественных клеток [6]. Все эти фундаментальные открытия дают основания утверждать, что прогрессия колоректального рака является неотъемлемой частью двухэтапной хирургии. N. Kokudo и соавт. были одними из первых, кто выявил повышенную пролиферативную активность метастазов после редукции кровотока: увеличение размеров очагов в среднем на 20,8% [13], причем рост опухоли был отмечен и в неэмболизированной доле. Его данные подтвердились исследованием B. Barbaro и соавт.; при этом прирост был существенно выше - от 62,4 до 562% [4]. D. Elias и соавт. [8] опубликовали данные по смешанной группе больных с вторичным злокачественным поражением печени, но сосредоточились на прогрессии в неэмболизированных сегментах. Изменение размеров опухоли происходило в пределах от –30% до +970% (медиана 200%). Необходимо отметить, что все эти исследования проводились на крайне немногочисленных выборках. Наибольшее число наблюдений проанализировано V. Pamecha и соавт. У 22 больных метастатическим колоректальным раком авторы диагностировали прирост очагов в эмболизированной доле от 81 до 149 мл [21]. Пример наблюдавшихся нами 52 пациентов демонстрирует увеличение суммарного диаметра вторичных опухолей на 60,4% (с 53 до 85 мм; p<0,0001). Сравнивать полученные нами абсолютные данные с опытом коллег не совсем корректно, так как отсутствуют общепризнанные критерии оценки внутрипеченочной опухолевой прогрессии. Часть исследователей сравнивают суммарные диаметры всех очагов, другие выбирают «ключевые» метастазы. Наиболее точное измерение (объем образований) возможно на основе анализа данных КТ, но он более трудоемкий и дорогостоящий. Следовательно, ориентиром можно выбрать динамику очагов, выраженную в процентном соотношении, а она говорит в пользу прогрессии заболевания в печени после окклюзирующих операций на правой ветви воротной вены.

Второй вопрос, на который мы хотели ответить в нашей работе, - может ли рост метастазов, спровоцированный перевязкой вены, повлиять на общую выживаемость. A. Brouquet и соавт. доказали важность завершения двухэтапной стратегии [5]. В группе пациентов, которым удалось завершить оба этапа хирургического лечения, 3- и 5-летняя выживаемость была значительно выше, чем у тех, кому был выполнен только первый этап: 84% против 42% и 64% против 15% соответственно (р=0,005). Похожие результаты получены в нашем исследовании (77% против 43%; р=0,014) с той лишь разницей, что период наблюдения за больными у нас был в 2 раза меньше, чем в протоколе A. Brouquet и соавт.: 26,5 мес против 50 мес. Утверждение, что завершение двухэтапного лечения является независимым фактором, не подтвердилось нашими данными. В заключение многофакторного анализа только один критерий влиял на продолжительность жизни больных, которым был выполнен по меньшей мере один этап лечения, - наличие внутрибрюшных внепеченочных метастазов. Этот фактор A. Brouquet и соавт. не включили в свой анализ, поэтому о расхождении в результатах двух исследований говорить не приходится. Этот показатель изучен D. Jaeck и соавт., которые доказали, что наличие интраабдоминальных внепеченочных метастазов исключает выполнение второго этапа и является фактором негативного прогноза выживаемости [12]. По нашим данным, тот же критерий не только негативно влиял на завершение двухэтапной хирургической тактики, но и ухудшал отдаленный прогноз: 3-летний период прожили 76% больных с поражением печени и только 38% с синхронным метастазированием в другие органы и системы брюшной полости (p=0,014).

Таким образом, стоит еще раз подчеркнуть, что двухэтапная стратегия является методом выбора при малом объеме левой доли. При этом билобарное множественное поражение и прогрессия после окклюзирующих операций на правой ветви воротной вены не могут рассматриваться как противопоказания, так как существенно не влияют на отдаленный результат. Единственным критерием отбора пациентов можно считать наличие внепеченочных интраабдоминальных опухолевых очагов, выявленных в ходе первого этапа лечения. Их наличие значительно снижает вероятность завершения хирургического лечения и ухудшает прогноз выживаемости.