Тотальное эндопротезирование тазобедренного и коленного сустава стали рутинной процедурой, широко применяемой по всему миру. Так, в 2003 г., по оценкам экспертов, было проведено 836 734 операции по эндопротезированию тазобедренного сустава и 604 790 операций по эндопротезированию коленного сустава. Количество проводимых оперативных вмешательств многократно увеличилось в период с 1985 по 2000 г. [10].

Одним из основных осложнений при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей является развитие венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА) рассматривают как проявления одного и того же патологического процесса - венозной тромбоэмболической болезни или венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [7].

Ежегодно в 25 странах Европы регистрируется более 680 тыс. случаев ТГВ и свыше 430 тыс. случаев ТЭЛА. ТЭЛА служит причиной 10-12% всех смертей в стационаре [7, 9].

При отсутствии адекватной тромбопрофилактики при проведении оперативных вмешательств у больных, госпитализированных в хирургические стационары, частота развития ВТЭ колеблется от 10 до 40%, а при обширных ортопедических вмешательствах достигает 40-60% [13].

Рекомендации по профилактике венозных тромбоэмболий Американской коллегии торакальных врачей (АССР, 8-е изд., 2008) относят протезирование тазобедренного и коленного сустава к группе высокого риска развития ВТЭ (частота ТГВ: дистальные - 40-80%, проксимальные - 10-20%; частота ТЭЛА: клинически значимые - 4-10%, смертельные - 0,2-5%) [1].

В соответствии с отраслевым стандартом «Протокол ведения больных: профилактика ТЭЛА при хирургических и иных инвазивных вмешательствах», утвержденном МЗ РФ 09.07.03, к группе больных с высокой степенью риска ТЭЛА относятся все пациенты, которым проводится эндопротезирование крупных суставов.

Таким образом, анализ данных литературы позволяет сделать вывод о необходимости профилактики ВТЭО у всех пациентов, подвергающихся операции эндопротезирования крупных суставов [15].

Продолжительное время нефракционированный гепарин (НФГ) и антагонисты витамина К были единственными доступными в клинической практике антикоагулянтами. НФГ ингибирует факторы IIa (тромбин), Ха и в меньшей степени IXa, XIa и XIIa, в то время как антагонисты витамина К снижают активность факторов II (протромбина), VII, IX, X. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) действует более селективно, чем НФГ, однако ингибирует как фактор Ха, так и тромбин.

Несмотря на свою эффективность, эти препараты имеют серьезные ограничения к применению. Например, у антагонистов витамина К крайне узкое терапевтическое окно и непредсказуемый эффект, поэтому пациенты, принимающие эти препараты, нуждаются в постоянном лабораторном контроле эффективности проводимой терапии и ее безопасности.

Долгое время предметом дискуссии оставалось определение оптимальной продолжительности проведения профилактики антикоагулянтами. По данным Всемирного ортопедического регистра, в среднем эпизод ВТЭ после тотального эндопротезирования коленного сустава развивается через 9,7 дня, а после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава - через 21,5 дня после операции [12].

В соответствии с рекомендациями ACCP (2008), продолжительность проведения тромбопрофилактики после любых серьезных ортопедических операций должна составлять минимум 10 дней. После протезирования тазобедренного сустава длительность ее целесообразно увеличить до 35 дней [1, 6].

Учитывая продолжительность тромбопрофилактики, необходимость приема препарата как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, оптимальным способом профилактики должен быть препарат перорального приема, воздействующий только на один фактор свертываемости, с широким терапевтическим окном, низким риском кровотечений и отсутствием необходимости в постоянном лабораторном контроле. В наибольшей степени данным требованиям отвечает селективный конкурентный прямой ингибитор тромбина обратимого действия дабигатрана этексилат, о чем свидетельствуют результаты клинических исследований [3, 4, 5].

Оценка эффективности и безопасности дабигатрана при оперативных вмешательствах по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава была проведена на основе результатов исследования RE-NOVATE (табл. 1) [3].

Частота развития первичной конечной точки эффективности наблюдалась у 53 (6,0%) пациентов из 880, которым назначался дабигатран 220 мг/сут, у 75 (8,6%) из 874, которым назначался дабигатран 150 мг/сут, и у 60 (из 897), которым назначался эноксапарин.

Большие кровотечения наблюдались у 23 пациентов, которым назначался дабигатран 220 мг/сут, у 15, получавших дабигатран 150 мг/сут, и у 18 (0,1%) пациентов (из 2224 лечившихся эноксапарином).

Таким образом, по результатам исследования была продемонстрирована эквивалентная (non-inferiority) эффективность дабигатрана по сравнению с эноксапарином в тромбопрофилактике ВТЭ при операциях по эндопротезированию коленного сустава. По результатам исследования безопасности достоверных различий в отношении безопасности этих двух препаратов получено не было.

Оценка эффективности и безопасности дабигатрана при проведении эндопротезирования коленного сустава проводилась на основе результатов исследования RE-MODEL (табл. 2) [4].

Первичная конечная точка эффективности была достигнута у 183 (36,4%) пациентов из 503, которым назначался дабигатран в дозе 220 мг/сут, у 213 (40,5%) пациентов из 516, лечившихся дабигатраном 150 мг/сут, и у 193 (37,7%) из 512, которым назначался эноксапарин.

Большие кровотечения наблюдались у 10 пациентов, которым назначался дабигатран 220 мг/сут, у 9 пациентов, которым назначался дабигатран 150 мг/сут, и у 9 пациентов из 2224, которым назначался эноксапарин.

Таким образом, по результатам исследования была продемонстрирована эквивалентная (non-inferiority) эффективность дабигатрана по сравнению с эноксапарином в отношении тромбопрофилактики при оперативных вмешательствах по эндопротезированию коленного сустава. Результаты исследования позволяют говорить об отсутствии достоверных различий в профиле безопасности этих двух препаратов.

Целью настоящего исследования явилось проведение сравнительного клинико-экономического анализа эффективности применения прямого ингибитора фактора IIa - дабигатрана этексилата по сравнению с применением эноксапарина с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов при проведении оперативного вмешательства по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава на основе результатов исследований RE-NOVATE и RE-MODEL при использовании модели RTI Health Solutions [18].

В соответствии с поставленными целями проведен сравнительный анализ совокупных затрат и эффективности применяемых схем профилактики тромбоэмболических осложнений при проведении операций по тотальному эндопротезированию крупных суставов нижних конечностей в течение 1 года после проведенного оперативного вмешательства. В анализируемой популяция средний возраст пациентов, подвергшихся оперативному вмешательству по эндопротезированию крупных суставов, составил 68-70 лет, из них 40-43% мужчин. Дополнительные факторы риска при проведении моделирования не учитывались.

В рамках данного исследования в анализ были включены следующие схемы профилактики тромботических осложнений:

- схемы краткосрочной профилактики тромботических осложнений при проведении операций по эндопротезированию коленного или тазобедренного сустава: 1) с применением дабигатрана этексилата в дозе 220 мг 1 раз в сутки внутрь; 2) с применением эноксапарина в дозе 40 мг один раз в сутки подкожно;

- схемы продленной профилактики тромботических осложнений при проведении операций по эндопротезированию коленного или тазобедренного сустава: 1) с применением дабигатрана этексилата в дозе 220 мг 1 раз в сутки внутрь; 2) с применением эноксапарина в дозе 40 мг/сут 1 раз в сутки подкожно.

Эффективность проведения профилактики оценивалась путем моделирования влияния выбора вида профилактики на частоту развития венозных тромбоэмболических осложнений. Моделирование проводилось при использовании модели RTI Health Solutions [18] на основе результатов, полученных в ходе многоцентровых клинических исследований RE-MODEL и RE-NOVATE, путем построения двух взаимосвязанных моделей: Древа решений и Марковской модели.

В первой части модели Древо решений проводилась оценка эффективности проводимой профилактики в течение 10 нед после оперативного вмешательства.

Построение модели осуществлялось на основе следующих допущений (рис. 1):

- все пациенты, подвергающиеся операции по эндопротезированию крупных суставов имеют риск развития ВТЭ;

- ВТЭ может реализоваться в форме дистальной, проксимальной тромбоэмболии глубоких вен или ТЭЛА;

- тромбозы глубоких вен в свою очередь могут проявляться симптоматическими тромбоэмболиями, диагностируемыми во время госпитализации по поводу операции или после выписки больного из стационара, и асимптомными тромбоэмболиями (предполагалось, что случаи асимптомной тромбоэмболии не были диагностированы и пациенты не получали лечение);

- в случае развития симптоматической ВТЭ, пациенты подвергаются диагностическому обследованию с целью верификации диагноза, получают лечение, при этом могут наступить выздоровление, летальный исход, или пациент может перейти в Марковскую модель в стадии лечения;

- в случае развития ВТЭ после выписки больного из стационара пациент может быть повторно госпитализирован.

Также путем моделирования была проведена оценка риска развития неблагоприятных явлений - кровотечений различной локализации при проведении профилактики и их последствий (рис. 2).

- все пациенты при проведении профилактики тромботических осложнений имеют риск развития кровотечений, которые классифицируются в зависимости от степени тяжести как большие, клинически значимые (небольшие) кровотечения, и минимальные;

- пациенты, получающие в качестве профилактического средства эноксапарин, имеют риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении;

- исходом перенесенного кровотечения на фоне лечения могут быть выздоровление, инвалидность или летальный исход.

Оценка затрат, обусловленных отдаленными последствиями, развившихся в послеоперационном периоде осложнений в сроки позднее 10 нед после перенесенной операции по поводу эндопротезирования сустава, осуществлялась с использованием способа Марковского моделирования. Продолжительность Марковского цикла в модели 1 год.

В Марковской модели анализировались следующие исходы у пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен в послеоперационном периоде:

- асимптомные ВТЭ (состояние b) включают следующие состояния: асимптомный проксимальный тромбоз глубоких вен, асимптомный дистальный тромбоз глубоких вен и асимптомная ТЭЛА;

- симптомные ВТЭ после лечения (состояние с) включают следующие состояния: пациенты, перенесшие в течение предшествующих 10 нед симптомный проксимальный тромбоз глубоких вен, симптомный дистальный тромбоз глубоких вен и ТЭЛА и получавшие лечение по поводу данных осложнений;

- ВТЭ глубоких вен (состояние e) включает как проксимальный, так и дистальный тромбоз глубоких вен;

- реккурентные тромбозы глубоких вен могут развиваться у пациентов с посттромботическим синдромом (состояние i, g, h, j);

- смерть (состояние k) является абсорбирующей точкой в каждом состоянии Марковского цикла.

Предполагается, что пациенты, у которых наступила инвалидность вследствие перенесенного внутричерепного кровотечения, остаются в этом состоянии на весь период предстоящей жизни.

Переходы между состояниями в модели показаны на рис. 3.

В анализ затрат при проведении настоящего исследования были включены следующие их виды:

затраты на пребывание в ЛПУ, стоимость медикаментозной профилактики, на проведение необходимых инструментальных и лабораторных диагностических исследований, на лечение осложнений и неблагоприятных явлений в случае их развития.

Данные о стоимости дабигатрана этексилата 110 мг и эноксапарина 40 мг взяты из прайс-листа [16] по состоянию на 08.04.10.

В качестве источника данных о стоимости медицинских услуг использовалось Генеральное тарифное соглашение на 2010 г., устанавливающее тарифы и порядок применения тарифов на медицинскую помощь (медицинские услуги), оказываемую в объеме Территориальной программы обязательного медицинского страхования, являющейся составной частью Территориальной программы государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи [17].

Анализ сравнительной эффективности краткосрочной и продленной профилактики ВТЭ при проведении операции по тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава

С использованием описанной модели проведена Монте-Карло-симуляция исходов 1000 случаев операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава с применением краткосрочной профилактики тромбоэмболических осложнений. По той же методике проведен анализ эффективности применения продленной профилактики. Средняя продолжительность лечения при краткосрочной профилактике по результатам моделирования составила 7,6-7,7 дня, при продленной профилактике 33-33,2 дня. Основные результаты, полученные при моделировании, представлены в табл. 3, 4

Полученные результаты свидетельствуют о том, что проведение продленной профилактики при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава более эффективно с клинической точки зрения, так как позволяет сократить летальность, ассоциированную с ВТЭ на 0,5-0,6%, а количество случаев симптоматических венозных тромбоэмболий на 3,6%. Необходимо отметить то, что повышение эффективности тромбопрофилактики при ее пролонгации не сопровождается значительным увеличением частоты развития нежелательных явлений, а именно больших кровотечений на фоне приема антикоагулянтов.

Результаты сравнительного анализа затрат свидетельствуют о том, что применение дабигатрана обладает преимуществами по сравнению с эноксапарином, так как обладает сопоставимой эффективностью, при меньших затратах, экономия в расчете на 1 пациента при краткосрочной профилактике составляет в среднем 783 руб., при продленной профилактике применение дабигатрана позволит сэкономить в среднем 2326 руб.

Использование схемы продленной профилактики по сравнению с применением краткосрочной профилактики при назначении дабигатрана сопровождается увеличением на 16,46%, совокупных расходов связанных с операцией и в течение года после оперативного вмешательства, обусловленные развитием тромбоэмболических осложнений и неблагоприятных явлений. В то же время при использовании эноксапарина для продленной профилактики происходит увеличение совокупных затрат на 20,28% по сравнению с применением краткосрочной профилактики.

Распределение результатов Монте-Карло-симуляции, представленное на рис. 4 (1, 2) свидетельствуют о достоверности полученных данных.

Анализ сравнительной эффективности краткосрочной и продленной профилактики ВТЭ при проведении операции по тотальному эндопротезированию коленного сустава

С использованием описанной модели проведена Монте-Карло-симуляция исходов 1000 случаев операций по тотальному эндопротезированию коленного сустава с применением краткосрочной профилактики тромбоэмболических осложнений. По той же методике проведен анализ эффективности применения продленной профилактики. Средняя продолжительность лечения при краткосрочной профилактике по результатам моделирования составила 7,6-7,7 дня, при продленной профилактике 33-33,2 дня. Основные результаты, полученные при моделировании, представлены в табл. 5, 6

Проведение продленной профилактики при операциях по эндопротезированию коленного сустава с клинической точки зрения более эффективно по сравнению с краткосрочной профилактикой. Прогнозируемое сокращение летальности, ассоциированной с ВТЭ составляет 0,6-0,7%, а количество случаев симптоматических венозных тромбоэмболий сокращается на 4,3-4,1%. Так же, как и в случае профилактики при эндопротезировании тазобедренного сустава повышение эффективности тромбопрофилактики при ее пролонгации не сопровождается значительным увеличением частоты развития нежелательных явлений, а именно больших кровотечений на фоне приема антикоагулянтов.

При операциях по эндопротезированию коленного сустава проведение тромбопрофилактики с применением дабигатрана также обладает преимуществами по сравнению с эноксапарином, так как при сопоставимой эффективности, позволяет сократить совокупные затраты ассоциированные с оперативным вмешательством и обусловленные послеоперационными осложнениями. При краткосрочной профилактике экономия в расчете на 1 пациента составляет в среднем 808 руб., при продленной профилактике применение дабигатрана позволит сэкономить в среднем 2381 руб.

Распределение результатов Монте-Карло-симуляции, представленное на рис. 5 (1, 2) свидетельствуют о достоверности полученных данных.

Полученные данные позволяют говорить о том, что по результатам клинических исследований RE-MODEL и RE-NOVATE применение дабигатрана этексилата для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений имеет эквивалентную (non-inferiority) эффективность по сравнению с эноксапарином при сопоставимом профиле безопасности этих двух препаратов. Дополнительным преимуществом дабигатрана является возможность проведения профилактики путем перорального приема, существенно влияющая на комплаентность к терапии, что имеет немаловажное значение, учитывая длительный период амбулаторного лечения.

Использование продленной схемы профилактики тромбоэмболических осложнений с применением дабигатрана имеет большую клиническую эффективность по сравнению с краткосрочной профилактикой, так как позволяет сократить количество случаев симптоматических ВТЭ при оперативных вмешательствах по эндопротезированию коленного сустава с 9,3 до 5,0%, а при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава с 5,3 до 1,7%.

Учитывая большую частоту тромбоэмболических осложнений при операциях по эндопротезированию коленного сустава необходимо уделять более пристальное внимание тромбопрофилактике при данном виде оперативного вмешательства.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что применение дабигатрана этексилата по сравнению с эноксапарином для профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании крупных суставов можно отнести к так называемой «cost-saving» технологии, так как последняя демонстрирует сопоставимую клиническую эффективность на фоне снижения совокупных затрат как в случае краткосрочной, так и при продленной схеме профилактики.