Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Полищук Л.О.

Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Козмин Л.Д.

Отделение хирургии пороков сердца Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Строяковский Д.Л.

Московская областная онкологическая больница №62, Красногорск

Доровской Е.С.

Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Скипенко О.Г.

Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Непосредственные результаты резекции печени после неоадъювантной химиотерапии колоректального рака

Авторы:

Полищук Л.О., Козмин Л.Д., Строяковский Д.Л., Доровской Е.С., Скипенко О.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(1): 30‑40

Просмотров: 609

Загрузок: 7

Как цитировать:

Полищук Л.О., Козмин Л.Д., Строяковский Д.Л., Доровской Е.С., Скипенко О.Г. Непосредственные результаты резекции печени после неоадъювантной химиотерапии колоректального рака. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(1):30‑40.
Polishchuk LO, Kozmin LD, Stroiakovskiĭ DL, Dorovskoĭ ES, Skipenko OG. Liver resection after neoadjuvant colorectal chemotherapy: short-term results. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2010;(1):30‑40. (In Russ.).

?>

Введение

Колоректальный рак по-прежнему остается одним из самых распространенных заболеваний и характеризуется высоким метастатическим потенциалом. Вторичное поражение печени диагностируется у 70% больных, но только 10-25% из них могут быть радикально оперированы [1, 4]. Сочетание инфузионных режимов с использованием 5-фторурацила с лейковорином (5ФУЛВ) и иринотеканом или оксалиплатином позволило улучшить результаты лечения больных при наличии приемлемых показателей системной токсичности [7, 16, 29]. Более того, 12-23% больных перешли в группу операбельных после того, как размер очагов уменьшился и радикальное хирургическое лечение стало возможным [4, 17].

Активное использование лекарственной терапии выявило ряд проблем, связанных с токсическим воздействием цитостатиков на паренхиму органа. Стеатоз и стеатогепатит под влиянием иринотекана и микрососудистые аномалии после применения оксалиплатина - наиболее распространенные изменения [12, 27]. Ключевым молекулярным механизмом может считаться сверхпродукция активных радикалов кислорода и резкий рост окислительных процессов в гепатоцитах [26]. Данные литературы, по взаимосвязи между химиотерапией и послеоперационными осложнениями довольно противоречивы [8, 12, 14, 19, 20, 22, 24, 30]. В ряде научных публикаций терапия с использованием иринотекана, оксалиплатина и пролонгированных схем на основе 5ФУ с большей вероятностью ухудшала ближайшие результаты хирургического лечения [19, 22]. Исследование патоморфологов подтвердило еще один интересный факт - высокотоксичные лекарственные препараты изменяют структуру паренхимы печени, что теоретически может негативно сказаться на ее функциональных и регенераторных способностях [27, 31]. В некоторых научных работах аргументированно отвергнуто это предположение [12, 20, 30]. Знание всех факторов, ассоциированных с патологическими изменениями структуры органа, их связи с течением интра- и послеоперационного периода помогло бы создать необходимый фундамент для формулирования оптимальной лечебной стратегии в отношении больных с метастазами колоректального рака, требующими высокодозной химиотерапии.

Материал и методы

С января 2003 г. по январь 2009 г. в отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского находилось на лечении 195 пациентов. Резекционные вмешательства выполнены 159 (81,5%) больным в объеме от атипичной резекции сегмента до расширенной гемигепатэктомии. Из них неоадъювантную химиотерапию, завершившуюся в сроки от 2 до 24 нед до операции, получили 54 (34%) пациента. Тактика лечения определялась индивидуально, с учетом объема и локализации метастатического поражения печени и других органов и систем, сопутствующих заболеваний. Для того, чтобы определить вклад системной токсичности цитостатиков и ее влияние на послеоперационный период, все больные были разделены на две группы: «химиотерапевтическую» (неоадъювантная химиотерапия + резекция печени; n=54) и «хирургическую» (резекция без предшествующего лечения; n=105).

Химиотерапия

В качестве химиотерапии метастатического колоректального рака использовались стандартные режимы, которые включали 5ФУЛВ или капецитабин, интраартериальную химиотерапию, 5ФУЛВ (или капецитабин) + оксалиплатин, 5ФУЛВ (или капецитабин) + иринотекан и др. Четыре пациента получили более двух линий химиотерапии (табл. 1).

Хирургическое лечение и послеоперационный мониторинг

Перед резекцией печени всем пациентам проводилось комплексное обследование, включавшее клинический и биохимический анализы крови, коагулограмму, ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, компьютерную томографию (КТ) брюшной полости с контрастным усилением (омнипак) и шагом 1-3 мм. Для исключения местного рецидива заболевания выполнялись колоноскопия, магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза с контрастным усилением (гадовист, примовист). Предполагаемый объем остающейся паренхимы печени измерялся на основе данных КТ. Пограничные значения для контрольной группы - 30% общего объема функционирующей ткани органа, для основной - не меньше 40%. В случае недостаточных значений выполнялась перевязка или эмболизация правой ветви воротной вены с целью компенсаторной гипертрофии контралатеральной доли.

Интраоперационный мониторинг включал оценку общей и поэтапной кровопотери, продолжительности гемостаза (конечного и после диссекции) и всей операции, продолжительности пережатия печеночно-двенадцатиперстной связки, сопутствующей лекарственной терапии (использование гормонов, факторов свертывания), объема гемострансфузии.

Неанатомическая резекция включала удаление метастатического очага в пределах здоровой паренхимы печени. Анатомическая гемигепатэктомия выполнялась по классической методике [18]. Классификация резекций основывалась на сегментарном строении печени и проводилась в соответствии с терминологией, принятой Международной ассоциацией гепатопанкреатобилиарных хирургов (IHPBA) в 2000 г. в Brisbane [11]. Предварительно выделяли и пересекали (или перевязывали без пересечения) структуры печеночно-двенадцатиперстной связки (соответствующие артерия и ветвь воротной вены). Во всех наблюдениях выполняли гемигепатэктомии селективное выключение исходящего кровотока - пересечение правой (при правосторонней гемигепатэктомии) или срединной и левой (при левосторонней) печеночных вен. Для уменьшения кровопотери по срезу остающейся доли печени использовали маневр Прингла (пережатие всех структур ворот печени). Диссекцию проводили с помощью зажима или водоструйного диссектора («Helix Hydro-Jet.» Andreas Pein Medizintechnik совместно c ERBE, Германия). Гемостаз осуществляли путем лигирования или клиппирования трубчатых структур, коагуляции и использования пластин Тахокомб. В качестве дополнения к резекционным вмешательствам использовали метод радиочастотной термоаблации (РЧА).

В послеоперационном периоде проводили мониторинг изменений в анализах крови (уровни трансаминаз, билирубина, альбумина, лейкоцитов, гемоглобина, гематокрита, параметры коагулограммы). Данные фиксировали в течение первых 10 сут после операции. Осложнения расценивали как послеоперационные, если их диагностировали в течение 60 сут после хирургического лечения. Изменения функции печени рассматривали как печеночную недостаточность в соответствии с критериями «50-50»: протромбиновое время <50% и общий билирубин >50 ммоль/л в течение более 5 сут после операции [9]. Желчный свищ как осложнение послеоперационного периода расценивали при поступлении желчи по дренажу более 30 сут после операции.

Патоморфологическое исследование послеоперационного препарата

Послеоперационный материал исследовался одним патоморфологом. Первичная оценка макропрепарата включала описание внешних изменений паренхимы печени, измерение длины и ширины среза, толщины края резекции, диаметра и количества очагов.

Опухоль исследовалась другим патоморфологом и результаты не включали в протокол. Образцы паренхимы печени размером 5×5 мм забирали на расстоянии не менее 3 см от края метастатического очага и фиксировали в 10% растворе формальдегида в течение 24 ч. После этого проводили обработку гистологического материала по стандартной методике с использованием гистопроцессора Leica TP 1020 (Германия). После фиксации и пропитывания парафином ткань заливали в парафиновую смесь, а затем изготавливали блоки, с которых получали срезы толщиной 5 мкм. Срезы депарафинизировали, а затем окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону в соответствии со стандартным протоколом. Морфологическое исследование микропрепаратов ткани печени от каждого больного проводил врач-патологоанатом, который не получал информации о проведенном химиотерапевтическом лечении («слепой» метод).

При оценке ткани печени определяли следующие морфологические параметры: синусоидальную дилатацию, центролобулярный фиброз и портальный фиброз, моноцеллюлярные и зональные некрозы гепатоцитов, паренхиматозную жировую дистрофию, степень полнокровия. Оценивали изменения в гепатоцитах, включая наличие жировой или белковой дистрофии, их некроза; изменения в портальных трактах, их фиброз и наличие воспалительной инфильтрации. Характеризовали степень полнокровия ткани печени, оценивая дилатацию синусоидов и дискомплексацию печеночных балок. Определяли также выраженность внутридольковой воспалительной инфильтрации. Синусоидальную дилатацию оценивали в соответствии с принятой классификацией [27]: 0 - отсутствует; 1 - центролобулярное вовлечение ограничено 1/3 поверхности дольки; 2 - центролобулярное вовлечение ограничено 2/3 поверхности дольки; 3 - вовлечение в процесс всей дольки печени. Степени стеатоза распределились в зависимости от соотношения измененных гепатоцитов и нормальных клеток: 0 - отсутствует; 1 - менее 30%; 2 - 30-60% и 3 - более 60%. Для оценки фиброза использовали шкалу Метавира (Metavir score) [10]: F0 - отсутствует; F1 - портальный фиброз без вовлечения перегородок (септ); F2 - портальный фиброз с вовлечением единичных перегородок; F3 - множественный септальный фиброз без цирроза; F4 - цирроз. Инфильтрацию лейкоцитами долек печени разделяли по степени выраженности: 0 - отсутствует; 1 - средняя и 2 - выраженная. Атрофию и некроз фиксировали по факту присутствия без оценки интенсивности.

Статистический анализ

Учитывая небольшое количество больных, включенных в исследование, для расчетов использовали непараметрические методы. Количественные характеристики анализировали с помощью U-теста Манна-Уитни. Для оценки более трех независимых количественных вариант использовали метод Крускала-Уоллиса ANOVA и тест средних величин. Качественные величины рассчитывали с использованием теста χ2. Различия расценивали как значимые при p≤0,05. Однофакторный анализ проводили для двух групп в зависимости от лечения: контрольной и «химиотерапевтической» (основной). Определить, какой из исследуемых факторов оказывает влияние на послеоперационный период, позволила модель бинарной логистической регрессии (binomial logistic regression). Все статистические расчеты проводили с использованием пакета программ StatSoft Statistica 7.0.

Результаты

При сравнении двух групп демографические показатели были приблизительно одинаковыми. Мужчин было несколько больше в «химиотерапевтической» группе: 53,7% против 49,5% в контрольной (р=0,62). Большинство пациентов были старше

50 лет. Более 40% первичных локализаций относились к прямой кишке. Анализ адъювантного лечения выявил существенное различие между группами: в «хирургической» лучевая и химиотерапия проводилась чаще (9,5 и 36,2% против 0,0 и 11,1% соответственно; р=0,02 и р=0,001). Возможным объяснением этому может послужить тот факт, что неоадъювантная химиотерапия чаще назначалась пациентам с синхронным метастатическим поражением, вследствие чего они не успевали пройти адъювантное лечение после резекции кишки. Наши данные подтверждают высказанное предположение. Вторичные очаги в печени диагностировались в течение первых 3 мес после удаления первичной опухоли у 72,2% больных «химиотерапевтической» и 47,6% «хирургической» групп (р=0,003). Такая же тенденция наблюдается и при анализе степени распространенности метастазов в пределах органа. Диагноз множественного билобарного поражения чаще приводил к назначению химиотерапии: 38,9 и 64,8% против 23,8 и 38,1% соответственно (p=0,05 и p=0,01). Обращает на себя внимание отсутствие различий между группами по такому значимому показателю, как диаметр наибольшего метастаза. Он был приблизительно одинаковым у всех больных, составляя в среднем 47-48 мм. Период между удалением первичной опухоли и резекцией печени в обеих группах составил 13,3±13,1 и 13,4±16,5 мес (р=0,96). Объем операции, который можно определить количеством удаленных сегментов, был также одинаковым в «химиотерапевтической» и «хирургической» группах: более трех сегментов резецировано у 68,5 и 68,6% соответственно (p=0,995). Разница менее заметна при анализе больных в соответствии с классификацией IHPBA (2000 г.) [11], но статистической значимости достигнуто не было (табл. 2).

По опыту западных коллег и нашим собственным наблюдениям, техника пересечения паренхимы печени не должна была различаться между группами, так как определялась доступностью той или иной методики, а не предшествующим лечением [3]. Противоположные данные получены в ходе анализа частоты использования маневра Прингла. Этот превентивный метод чаще использовался в «химиотерапевтической» группе: 63,6% против 33,3% (р=0,02). Похожая тенденция к статистически значимому различию в обеих группах была отмечена и по средней продолжительности пережатия печеночно-двенадцатиперстной связки: 33 мин против 28 мин в «хирургической» группе (р=0,13) (табл. 3).

Еще один показатель мог повлиять на течение интраоперационного периода - продолжительность операции. После химиотерапии средняя продолжительность операции отличалась в большую сторону по сравнению с таковой к первичных больных: 319 мин против 296 мин, но статистической значимости разница 23 мин не имела (р=0,18). Объемы кровопотери и гемотрансфузий в «хирургической» и «химиотерапевтической» группах были сравнимы: 1110 мл против 1435 мл (р=0,12) и 592 мл против 568 мл (р=0,83) соответственно. Тем не менее тенденция к более высоким цифрам кровопотери у больных после лекарственного лечения определила необходимость в более частых переливаниях крови: 55% против 60% (р=0,58).

В послеоперационном периоде осложнения были диагностированы у 37% пациентов «химиотерапевтической» и 31% больных «хирургической» группы (p=0,48) (табл. 4).

После неоадъювантной терапии осложнения чаще имели комплексный характер, что отразилось на их количестве у одного больного: 46% против 42%, но статистической значимости достигнуто не было (р=0,61). В результате массивной интраоперационной кровопотери и последующим за ней нарушением системы гемостаза и функции жизненно важных органов одна пациентка из «хирургической» группы умерла на 5-е сутки после операции. Летальных исходов в группе сравнения не было (р=0,47).

Хирургические осложнения превалировали, составляя 75 и 88%. Диагноз острой печеночной недостаточности не был установлен ни одному больному «химиотерапевтической» группы, в то время, как в «хирургической» это осложнение диагностировалось трижды - 0% против 2,9% (р=0,19). Напротив, билиарные осложнения в виде длительного поступления желчи по дренажу или скопления желчи в области резекции чаще встречались у «химиотерапевтических» пациентов: 32% против 27% (р=0,68). Аналогичная картина наблюдалась и по кровотечениям из среза печени: 12% против 2,3% (р=0,10). Операции по поводу хирургических осложнений потребовались 20% больных «химиотерапевтической» группы и 17% больных «хирургической» (р=0,66). Открытое оперативное вмешательство в 3 наблюдениях заключалось только в остановке кровотечения из среза печени, в 2 - в создании гепатикоеюноанастомоза на выключенной по Ру петле тонкой кишки. Основанием для такой тактики у больного «хирургической» группы послужила травматическая стриктура левого долевого протока после правосторонней гемигепатэктомии. Пациенту в «химиотерапевтической» группе после 5 курсов интраартериальной терапии 5ФУ была выполнена расширенная правосторонняя гемигепатэктомия, в ходе которой установлено незначительное сегментарное сужение левых субдолевых протоков, по поводу чего был сформирован гепатикоеюноанастомоз и выполнено транспеченочное дренирование по Прадери. Повторная операция была обусловлена несостоятельностью анастомоза с формированием наружного желчного свища. Суммарно большая частота формирования отграниченных скоплений в брюшной полости потребовала более частого использования пункционных дренирующих операций у пациентов «хирургической» группы: 38,9% против 18,2%, но различия не были статистически значимыми (р=0,24).

Патоморфологический анализ

Для патоморфологического исследования был представлен 161 образец ткани печени 60 (37,7% пациентов): 22 из «химиотерапевтической» и 38 из «хирургической» группы. У 85% больных удалось выполнить забор двух и более образцов паренхимы органа. Для определения патологических изменений в каждом наблюдении выбиралась максимальная степень изменений ткани печени, даже если она встречалась только в одном из 2-4 исследованных кусочков. Нетрудно отметить, что при таком подходе часть материала либо вообще не учитывалась в расчетах, либо принимала в них косвенное участие. Для того, чтобы нивелировать этот недостаток, мы провели сравнение, в которое вошли все набранные по протоколу образцы ткани печени. Результаты представлены в табл. 5.

Пациенты с жировой дистрофией печени и фиброзом чаще встречались в группе химиотерапии: 31,6 и 22,8% против 8,6 и 4,8% соответственно (р=0,0002 и р=0,0005). Синусоидальная дилатация чаще диагностировалась в «хирургической» группе, причем у 3 больных патологический процесс охватывал всю дольку (рис. 1).

Рисунок 1. Микрофотография. Синусоидальная дилатация с вовлечением все дольки печени. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.
В «химиотерапевтической» группе III степень микрососудистых нарушений ни в одном наблюдении не выявлена. Портальный фиброз преимущественно диагностировался в группе химиотерапии. Более того, только в этой группе у 2 больных отмечен переход патологического процесса в III стадию (предцирротическую). Инфильтрация лейкоцитами диагностировалась в равной степени в обеих группах. Чаще всего она сочеталась со стеатозом различной степени выраженности (рис. 2).
Рисунок 2. Микрофотография. Стеатоз с вовлечением менее 30% гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400. Гепатоциты с крупными включениями жира в цитоплазме.

Дополнительно был проведен анализ гистологического материала (57 образцов ткани печени) «химиотерапевтической» группы с целью определения специфических гистологических изменений (табл. 6),

связанных с составом и продолжительностью цитостатического лечения.

Обратило на себя внимание то, что химиотерапия 5ФУ+иринотекан приводила к жировой дистрофии печени у большинства больных, причем в половине образцов патологический процесс охватывал более 60% гепатоцитов. Терапия 5ФУ приводила к менее тяжелым изменениям: только в 2 из 6 исследованных образцов обнаружен стеатоз III степени. Жировой гепатоз в группе иринотекана чаще сочетался с воспалительной инфильтрацией (p=0,041). Синусоидальная дилатация определялась у 33,3% пациентов, которым была проведена 4-компонентная схема (против 9,1%) но различия не были статистически значимыми (p=0,351). Предцирроз был отмечен в одном препарате от больного, получавшего 5ФУ в качестве интраартериальной терапии. Более того, фиброз единичных перегородок в большей степени был связан с химиотерапией фторпиримидинами и, возможно, усиливался добавлением иринотекана.

Для оценки влияния продолжительности химиотерапии на структуру печени все пациенты основной группы были разделены на три подгруппы: 1-6 курсов (9 больных, 21 образец паренхимы); 7-12 курсов (11 больных, 31 образец); более 12 курсов

(2 больных, 5 образцов) (табл. 7).

К недостаткам анализа можно отнести то, что в третью подгруппу (более 12 курсов) попали пациенты, которым проводилась химиотерапия. 5ФУ и иринотеканом (FOLFIRI). Следовательно, разделить, что являлось препаратзависимой токсичностью, а что следствием длительности лечения, не представлялось возможным.

Обсуждение

В настоящее время неоадъювантная химиотерапия является важным и эффективным компонентом комбинированного лечения больных с метастазами колоректального рака в печень [4, 11, 23]. Благодаря ее использованию изначально неоперабельные больные могут быть переведены в прогностически благоприятную «хирургическую» группу [28]. Обратная сторона использования цитостатиков - негативное влияние на активно пролиферирующие клетки всего организма в целом, что объединяется термином «химиотерапевтическая токсичность». Лейко- и нейтропения, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, алопеция, ладонно-подошвенный синдром - этот список можно продолжить. Во многих научных работах авторы основной своей задачей считали определение специфической токсичности каждого химиопрепарата. В основном это определение носило комплексный характер, т.е. патологическое состояние ассоциировалось с режимом и схемой введения цитостатиков, но не выделялся механизм его развития. Зная о возможном негативном влиянии химиотерапии на паренхиму печени, хирурги заинтересовались еще одной стороной лекарственного лечения колоректального рака - каким образом повреждение отдельного органа может отразиться на результатах оперативного лечения. Мы попытались проанализировать, насколько серьезным может быть повреждение внутренней структуры органа в результате длительной и многокомпонентной химиотерапии.

Для этого было необходимо провести анализ наблюдений в зависимости от предшествующего химиотерапевтического лечения. Обе группы вполне ожидаемо различались по степени внутриорганной распространенности метастазов: билобарное поражение диагностировалось чаще в «химиотерапевтической» группе: 64,8% против 38,1% соответственно; р=0,014 (см. табл. 2). Цитостатическая терапия чаще назначается, когда выполнение радикального хирургического вмешательства сомнительно, т.е. когда метастазы локализуются в обеих долях печени или имеют множественный характер и расцениваются как нерезектабельные или условно резектабельные. Такая тактика оправдана с онкологической точки зрения, что доказывают работы западных коллег [5]. Стандартная анатомическая резекция, как правило, невозможна в радикальном объеме. Улучшить результаты лечения позволяют более сложные двухэтапные операции (сочетание эмболизации или перевязки правой ветви воротной вены с последовательной резекцией или РЧА очагов в обеих долях) [2, 6]. При этом прогностическое значение имеет количество очагов в печени. С этой точки зрения можно ожидать существенного преобладания множественных поражений в «химиотерапевтической» группе. Этот параметр оказался сравнимым в обеих группах: 4 очага и более были у 25% пациентов «хирургической» и 21% «химиотерапевтической» группы (р=0,047; см. табл. 2). Различия по частоте химиолучевой терапии первичной опухоли легко объясняются преобладанием в «химиотерапевтической» группе синхронных поражений: 72,2% против 47,6% (р=0,003). Когда вторичные очаги выявляются в течение 3 мес и более с момента удаления кишки, пациенты успевают пройти адъювантное лечение, если оно им было показано. По другим показателям (пол, возраст, локализация первичной опухоли, размеры метастазов в печени) группы были сравнимы.

Анализ протоколов операции также не выявил существенных различий. Тем не менее обращает на себя внимание тенденция к незначительному увеличению объема общей кровопотери и продолжительности операции в группе цитостатического лечения (см. табл. 3). Один из методов предотвращения паренхиматозных кровотечений на этапе пересечения паренхимы печени - маневр Прингла - чаще использовался у больных, прошедших химиотерапию: 63% против 33,3% (р=0,016). Возможно, именно эта превентивная мера помогла сократить объем кровопотери и гемотрансфузий, что сделало группы сравнимыми по этим двум показателям. Наши данные подтверждают результаты исследования J. Belghiti и соавт. [13], в котором переменное пережатие связки приводило к статистически значимому увеличению объема кровопотери на этапе диссекции, но не отражалось на общей кровопотере и частоте гемотрансфузий. T. Aloia и соавт. [8] химиотерапию выделили как фактор, оказывающий независимое влияние на необходимость проведения интраоперационной гемотрансфузии. Нашим исследованием этот тезис не подтвердился, но была отмечена тенденция к увеличению не только кровопотери, но и объема перелитой донорской крови.

Учитывая, что длительное цитостатическое лечение может негативно сказаться на функции органа, можно было ожидать осложненного течения ближайшего послеоперационного периода именно после химиотерапии. Статистический анализ показал обратное: продолжительность госпитализации, летальность, количество осложнений и их спектр были сравнимы в обеих группах (см. табл. 4). При этом количество системных и комбинированных осложнений практически не различалось.

Преобладание кровотечений в ближайшем послеоперационном периоде у пациентов после цитостатического лечения в итоге привело к увеличению числа релапаротомий с целью гемостаза (18,2% против 5,6%), но различия не достигли статистической значимости (р=0,66). Эти данные не согласуются с результатами последнего проспективного рандомизированного многоцентрового научного протокола, проведенного Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC Intergroup trial 40983) [22]. В указанный анализ вошли 364 пациента с четырьмя и более резектабельными метастазами колоректального рака в печени, которые были рандомизированы в две группы по 182 человека: «химиотерапевтическую» - FOLFOX 4 (6 курсов) + резекция + FOLFOX 4 (6 курсов) и «хирургическую». В результате послеоперационных осложнений было больше в группе после цитостатического лечения: 25% против 16% (р=0,04). Безусловно, такая организация протокола исследования с жестко сформулированными критериями включения и исключения позволяет делать обоснованные, но не окончательные выводы. Ретроспективные анализы дают крайне противоречивую оценку влияния химиотерапии на послеоперационный период больных [8, 19, 24, 30]. Возможным объяснением может служить то, что выполненные ранее работы и представленное здесь исследование были основаны на менее неоднородных (с точки зрения распространенности заболевания и схем химиотерапии) группах больных. Например, часть больных имели условно резектабельные или нерезектабельные метастазы на момент постановки диагноза вторичного поражения печени. Критериями служили как количество очагов (от 5 и более), так и их размер, доходивший до 20 см. Следовательно, и спектр осложнений, и хирургическая тактика могли отличаться от таковых в протоколе EORTC 40983. Скрупулезный анализ большого числа наблюдений из разных медицинских центров и стран мог бы дать ответ на вопрос о степени влияния цитостатиков на течение периоперационного периода.

Представляется интересным, что печеночная недостаточность диагностировалась только в группе пациентов, которым химиотерапия на дооперационном этапе не проводилась. Вероятным объяснением этого может служить традиционно более взвешенное и осторожное отношение к больным после химиотерапии, чем к первичным больным, что сказывается на всех параметрах интраоперационной тактики. В результате в «хирургической» группе чаще выполнялась резекция печени при пограничном объеме остающейся паренхимы органа. Из всех осложнений в основной группе превалировали билиарные (дренаж, функционирующий более 30 суток, и скопления желчи в области резекции). Однако межгрупповые различия статистической значимости не достигли.

Еще одной особенностью нашего протокола была неравномерность распределения химиотерапевтических режимов. Выбор FOLFOX в качестве преимущественной схемы неслучаен. В 2004-2005 гг., когда начинался набор больных в исследование, этот режим демонстрировал хорошие онкологические результаты. Ответ на химиотерапию с участием препарата платины достигал 60%, что давало возможность выполнить операцию 13,6-40% пациентов [4, 7]. Еще одним преимуществом схемы является относительно быстрый эффект, позволяющий сократить промежуток между окончанием цитостатического лечения и резекцией печени. В настоящем исследовании при химиотерапии с иринотеканом требовалось больше времени для достижения регресса опухоли, в то время как другие режимы ограничивались меньшей продолжительностью (см. табл. 3). Кроме того, число курсов могло негативно отразиться на течении послеоперационного периода [19]. В результате преобладание схем с оксалиплатином было вполне прогнозируемым.

Итогом анализа наших данных можно считать тот факт, что цитостатическая терапия не оказывает существенного влияния на ближайшие результаты резекции печени. Тем не менее возникло два вопроса. Во-первых, чем объясняется большое число пациентов с послеоперационными кровотечениями, а к ним относятся: неполный гемостаз во время операции и рецидивирующие кровотечения из среза печени в ближайшем послеоперационном периоде. Во-вторых, за счет чего возникла необходимость пережатия связки именно в «химиотерапевтической» группе. Предшествующие работы западных коллег наводят на мысль, что специфическая токсичность химиотерапии служит причиной определенных перестроек структуры печени, что приводит к появлению усиленной паренхиматозной (или диффузной) кровоточивости [8, 27]. Для разрешения возникших вопросов в рамках настоящего научного исследования часть работы мы посвятили патоморфологическому анализу изменений ткани печени в результате воздействия цитостатиков.

Патоморфологическая картина изменений паренхимы печени в обеих исследованных группах различалась по двум показателям. Портальный фиброз с поражением септ чаще диагностировался у больных, перенесших химиотерапевтическое лечение: 22,8% против 4,8% (р=0,0005), причем только в «химиотерапевтической» группе отмечались нарушения, перешедших в стадию предцирроза. Такая же тенденция была при жировой дистрофии средней и тяжелой степени: 31,6% против 8,6% (р=0,0002). Синусоидальная дилатация чаще диагностировалась в «хирургической» группе, но различия не были статистически достоверными. Это противоречит опыту западных коллег. J.-N. Vauthey обратил внимание на высокий показатель сосудистых нарушений именно в группе, в которой использовались оксалиплатинсодержащие режимы: 18,9% против 0-4,3% в других (р=0,00001) [30]. В многофакторном анализе A. Brouquet выделена химиотерапия препаратами платины как независимая причина развития микрососудистых нарушений [15]. Преобладание фиброза и стеатоза в «химиотерапевтической» группе было ожидаемо, так как согласовывалось с ранее полученными результатами европейских коллег [21, 25].

При попытке найти связь между патоморфологическими нарушениями и составом химиотерапии был замечен ряд тенденций. Сочетание 5ФУ с иринотеканом с большей вероятностью приводило к жировой дистрофии печени и воспалительной инфильтрации ее ткани, чем другие схемы химиотерапии. Четырехкомпонентные схемы повышали риск развития синусоидальной дилатации. Фиброз, вероятнее всего, был следствием терапии 5ФУ, и этот эффект мог усиливаться иринотеканом. Здесь необходимо отметить одну существенную особенность нашего исследования. Количество курсов с иринотеканом было значительно больше, чем при использовании других схем. Это связано с лучшей переносимостью режима. При использовании препаратов платины превалирующим осложнением является синдром периферической полинейропатии, которая усиливается с каждым курсом и ограничивает время лечения. По нашему опыту, крайне редко удается провести более 10-12 курсов FOLFOX у одного больного. В результате пролонгированная химиотерапия иринотеканом может негативно сказаться на паренхиме печени, приводя к аномальному накоплению триглицеридов гепатоцитами. Этот эффект дополнительно усиливается 5ФУ - обязательным компонентом современных цитотоксических схем. Это доказывается большим процентом стеатоза и фиброза в группе, где химиотерапия ограничивалась 5ФУ, капецитабином или сочеталась с лейковорином (см. табл. 6). Данные, представленные в табл. 7, подтверждают, что продолжительность лечения оказывает прямое влияние на гистологию печени. Такая же тенденция была отмечена в работе M. Karoui и соавт. [19].

Таким образом, химиотерапия, вызывая значительные структурные изменения печени, не оказывает существенного влияния на ближайшие результаты резекции. Данные, полученные в нашем исследовании, нельзя считать окончательными и безусловными, так как количество пациентов было небольшим. Тем не менее уже установленные межгрупповые различия хорошо согласуются с результатами исследований многих европейских авторов [4, 19, 27]. Более обоснованные заключения можно будет сделать после дальнейшего накопления клинического опыта.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail