Аортокоронарное шунтирование (АКШ) является распространенным методом коронарной реваскуляризации и до сих пор остается стандартом лечения пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и многососудистым поражением коронарных артерий [1]. В России в 2020 г. произведено 199 437 операций по поводу ИБС, из них 30 230 процедур АКШ [2].

По данным разных авторов, непосредственная клиническая эффективность АКШ в части купирования симптомов стенокардии составляет от 89 до 95%, через 1 год после операции — 82—93%, через 5 лет — около 70—80%, а через 10 лет — 51—65% [3]. Несмотря на впечатляющие успехи операции в плане улучшения клинических исходов ИБС, от 10 до 20% пациентов с АКШ в анамнезе нуждаются в повторной процедуре реваскуляризации в течение 10 лет из-за прогрессирования атеросклероза [4]. Данный факт объясняется тем, что хирургическая реваскуляризация миокарда не является радикальным способом лечения ИБС, так как атеросклероз коронарных артерий, лежащий в основе патологического процесса, продолжает прогрессировать, вовлекая как новые участки сосудистого русла, так и увеличивая стенозирование ранее пораженных сосудов [5]. Вместе с тем известно, что окклюзия шунтов к коронарным артериям, за исключением передней межжелудочковой артерии (ПМЖА), не связана с неблагоприятными клиническими исходами [6]. Согласно современным представлениям, гемодинамические и метаболические изменения, которые происходят в коронарных артериях шунтированной области, приводят к стимуляции образования коллатералей через артериогенез и ангиогенез [7], защищающие от рецидива инфаркта в случае разрыва бляшки и полной окклюзии коронарного сосуда или графта [8]. В этой связи представляет значительный научно-практический интерес поиск фармакологических субстанций, способных стимулировать процесс ангио- и артериогенеза при проведении указанных операций с целью улучшения отдаленных результатов вмешательства [9], а реализация пилотных проектов, направленных на улучшение качества и продолжительности жизни населения в условиях рационального использования ресурсов здравоохранения, заложена в основу «Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года» [10].

Цель исследования — изучить влияние препарата с ангиогенными свойствами 5-оксиметилурацила на выживаемость пациентов и частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде хирургической реваскуляризации миокарда.

Материал и методы

В пилотное проспективное рандомизированное одноцентровое исследование были включены 168 пациентов, которым в Республиканском кардиологическом центре (Уфа) была проведена хирургическая реваскуляризация миокарда в период с 2004 по 2006 г. Возраст обследуемых больных колебался от 37 до 74 лет, средний возраст составил 54,2±7,2 года. Лиц мужского пола было 163 человека, женского пола — 5 человек. Критериями включения в исследование были возраст от 40 лет и старше, стенокардия напряжения 3—4 функционального класса (ФК) по CCS, запланированная операция АКШ.

Больные основной группы (87 человек) в дополнение к стандартной терапии в течение 5 сут до операции перорально получали 5-оксиметилурацил в дозе 500 мг 3 раза в сутки. Контрольную группу составил 81 пациент, которым проводили стандартную терапию. Рандомизация была осуществлена методом конвертов. Как исследователи, так и пациенты были проинформированы о назначенном лечении. Основными критериями исключения были выраженная дисфункция клапанов сердца на фоне ИБС, аневризма левого желудочка, острый период инфаркта миокарда, тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка (фракция выброса ЛЖ <30%), значимое атеросклеротическое поражение каротидного бассейна (стеноз >70%).

Стандартное лечение включало антиагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), бета-блокаторы (метопролол, бисопролол, небиволол, карведилол), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, периндоприл) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан), статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) и, при необходимости, нитраты короткого и пролонгированного действия (изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат). Антиангинальную и гипохолестеринемическую терапию назначали в максимально переносимых дозах до достижения целевых значений АД, ЧСС и холестерина липопротеинов низкой плотности соответственно. Пациенты с сопутствующим сахарным диабетом получали адекватную гипогликемическую терапию.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, давности заболевания, ФК стенокардии и недостаточности кровообращения, количеству пораженных сосудов, клинико-функциональным показателям и особенностям хирургического вмешательства (при апостериорном сравнении с использованием критерия M-W или χ² различия статистически незначимы (p>0,05)) (см. таблицу).

Характеристика больных по основным клинико-функциональным параметрам

Конечные точки исследования. Основным объектом наблюдения (первичной конечной точкой) была смерть пациентов от всех причин, дополнительной конечной точкой — свобода от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events, MACE).

В качестве комбинированной конечной точки (MACE) были выбраны следующие события: острый инфаркт миокарда, фибрилляция желудочков, чрескожное коронарное вмешательство в лечебных целях (ЧКВ), повторное АКШ, смерть от причин, связанных с ИБС. Информация о дате и причинах смерти, а также о наступлении MACE была получена из медицинской карты пациентов по данным Республиканской медицинской информационной системы Республики Башкортостан (РМИАС РБ) по состоянию на апрель-май 2022 г.

5-оксиметилурацил — производное пиримидинов, является «минорным» основанием, встречается в значительных количествах транспортной РНК и ДНК, обладает выраженным иммуностимулирующим действием. В 2002 г. разрешено применение 5-оксиметилурацила под торговым названием «Иммурег» (ФСП 42-0415-2777-02). Рядом работ доказана эффективность препарата как индуктора неоангиогенеза [11, 12], что в целом характерно для ряда представителей производных пиримидинов [13], причем влияние на ангиогенез препаратов данной группы сравнимо по эффективности с введением VEGF [14].

В связи с применением препарата в периоперационном периоде хирургической реваскуляризации миокарда до включения в исследование у каждого пациента было получено письменное информированное согласие. Исследование проводили в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и Хельсинкской декларацией о правах человека. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом при Башкирском государственном медицинском университете.

Статистический анализ результатов проводили в среде статистического моделирования R Studio. Поскольку распределение в группах соответствовало признакам нормального (критерии Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка), проводили апостериорные сравнения полученных данных с использованием парного и непарного критерия Стьюдента с расчетом средних значений и среднеквадратических отклонений (M±σ). Качественные переменные в двух группах сравнивали по критерию χ². Выживаемость оценивали по методу Каплана—Мейера с использованием F-критерия Кокса, при этом для оценки различий использовали log-rank тест. Для определения факторов, ассоциированных с выживаемостью, использовали регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Нами прослежена информация в течение 17,0±0,6 годы после операции о 154 пациентах (72 в контрольной группе и 82 в основной группе). О 14 больных (9 в контрольной группе и 5 в основной группе) данные в системе РМИАС РБ отсутствуют. Дозвониться до них по известным каналам связи также не удалось, поэтому данные пациенты исключены из дальнейших расчетов. На момент завершения исследования (мая 2022 г.) в обеих группах в живых остались 92 (59,7%) пациента, умерли 62 (40,3%) больных. В контрольной группе в живых остались 35 (48,6%) пациентов, умерли 37 (51,4%) больных, в основной группе — 57 (69,5%) и 25 (30,5%) больных соответственно.

Все причины смерти пациентов были условно распределены на 3 группы: связанные с основным заболеванием (инфаркт миокарда, фибрилляция желудочков, декомпенсация сердечной недостаточности и т.д.), несвязанные с основным заболеванием (внешние причины, коронавирусная инфекция, онкологические заболевания и т.д.) и случаи, когда причины достоверно неизвестны (не проводили патологоанатомическое исследование).

В контрольной группе пациентов из 37 умерших больных в 7 случаях причины смерти были не связаны с основным заболеванием (2 — острое нарушение мозгового кровообращения, 2 — коронавирусная инфекция, 1 — кровотечение из язвы желудка, 1 — рак легких, 1 — разрыв аневризмы брюшной аорты). Восемь пациентов умерли от осложнений основного заболевания, и у большинства больных (22 человека) причина смерти достоверно неизвестна.

В основной группе из 25 умерших от причины, не связанной с ИБС, умерли 6 пациентов (3 — коронавирусная инфекция, 1 — острое нарушение мозгового кровообращения, 1 — рак прямой кишки, 1 — пневмония). От осложнений основного заболевания умерли 8 больных, и у 11 пациентов причина смерти была достоверно не установлена.

Смертность от онкологических заболеваний в анализируемых группах не различалась между собой (по 1 случаю в каждой группе, p=0,93).

Кривые Каплана—Мейера, характеризующие выживаемость пациентов, представлены на рис. 1. В конце периода наблюдения кумулятивный процент выживаемости составил 48,6% в контрольной группе и 69,5% в основной группе (p=0,011). Анализ характера кривых показал, что позитивный эффект ЧКВ реализовывался после 10 лет и прогрессивно увеличивался до конца периода наблюдения.

Рис. 1. Кривые Каплана—Мейера, характеризующие выживаемость пациентов в основной и контрольной группе.

Сравнение времени жизни лиц, относящихся к основной и контрольной группам, проводили, используя регрессионную модель Кокса. При этом установленные значения log-rank 17,21 и p<0,002 подтвердили статистическую значимость этой модели.

Оценка влияния дополнительных факторов на выживаемость пациентов выявила достоверный результат только для предиктора «возраст на момент операции» (HR 1,04/год, p=0,0031). Для предикторов «исходная фракция выброса» и «количество дистальных анастомозов» значимый результат получен не был (p=0,1342 и p=0,5893 соответственно).

Полученные нами данные о независимых предикторах смертности после АКШ несколько расходятся с результатами наших коллег из Нидерландов [15], показавших достоверное влияние возраста (HR 1,04/год), количества дистальных анастомозов (2 шунта HR=1,4; 3 шунта HR=1,9) и фракции выброса ЛЖ (HR 1,8) на выживаемость пациентов. Это, по-видимому, связано с относительно небольшим количеством участников в нашей когорте.

На следующем этапе нашей работы была изучена частота MACE в изучаемых группах.

В контрольной группе среди пациентов, информация о которых присутствует в РМИАС РБ (72 человека), за время наблюдения в течение 16-18 лет после АКШ зарегистрированы 36 (50%) эпизодов MACE, среди которых 30 ЧКВ в лечебных целях, 4 фатальных острых инфарктов миокарда, 1 фатальная фибрилляция желудочков и 1 повторное АКШ.

В основной группе пациентов, завершивших участие в клиническом исследовании (82 человека), у 35 (42,7%) больных развились MACE, среди которых также 30 ЧКВ в лечебных целях, 2 повторные операции АКШ и 3 фатальных инфаркта миокарда.

Построены кривые свободы от MACE для контрольной и основной групп (рис. 2).

Рис. 2. Кривые Каплана—Майера, показывающие долю больных без MACE в основной и контрольной группах.

Разница в свободе от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий между анализируемыми группами отсутствовала (50% в контрольной группе и 42,7% в основной группе, p_log-rank=0,34).

Обсуждение

Полученный нами результат выживаемости в горизонте событий 17,0±0,6 годы после АКШ даже в контрольной группе пациентов выглядит достойным на фоне аналогичных исследований из ведущих мировых кардиохирургических практик. Например, по данным датского регистра пациентов, перенесших АКШ (51 307 человек, оперированных в 1980—2009 гг.), выживаемость между 11 и 20 годами после операции составила 48,9% [16]. В голландском исследовании с участием 1071 пациентов после АКШ показана 57% выживаемость через 15 лет и 40% через 20 лет после хирургической реваскуляризации миокарда [17]. Результаты двух американских когортных исследований с участием 3949 и 1041 пациентов приводят данные о 20-летней выживаемости 36% [18] и 40% [15].

В доступной литературе мы встретили ограниченное количество сообщений о влиянии периоперационной стимуляции ангиогенеза на отдаленную выживаемость пациентов после АКШ. Например, в польском исследовании изучали 10-летнюю выживаемость больных в группе АКШ и АКШ, дополненного трансмиокардиальной лазерной реваскуляризацией (ТМЛР). Доверенное улучшение выживаемости пациентов получено при лазерном воздействии только на переднюю стенку ЛЖ (100% против 72,2% в группах АКШ + ТМЛР и АКШ соответственно, p 0,027) [19]. Напротив, в исследовании Kuopio Angiogenesis Trial [20] по оценке эффективности и долгосрочной безопасности локального переноса гена VEGF-A165 у 103 пациентов с ИБС не продемонстрировано улучшения выживаемости больных в терапевтических группах. Три группы пациентов получали либо VEGF в виде аденовируса (n=37) или плазмидного/липосомного вектора (n=28), либо плацебо (n=38) во время ЧКВ. Не было существенной разницы в смертности в периоде наблюдения от 6,9 до 9,7 года между группами (9,3, 7,7 и 9,7% в группах VEGF-аденовирус, VEGF-плазмида/липосома и плацебо, соответственно, p=0,88). Частота онкологических заболеваний также не различалась между группами (1, 4 и 2 случая, соответственно, p=0,38). Более низкая по сравнению с полученными нами данными смертность в указанном выше исследовании, по нашему мнению, связана с более коротким периодом наблюдения и менее тяжелой когортой пациентов, так как согласно общемировой практике при выборе способа реваскуляризации миокарда (ЧКВ или АКШ) последний, как правило, применяют у больных с более тяжелым поражением коронарных артерий.

Интересные данные получены в близком по дизайну американском исследовании интрамиокардиального введения аденовирусного вектора, кодирующего VEGF121 (AdVEGF121), у пациентов с поздней стадией диффузного заболевания коронарных артерий [21]. В исследовании приняли участие 2 группы пациентов — AdVEGF121 вводили в дополнение к АКШ (группа A) или в качестве монотерапии через миниторакотомный доступ (группа B). Существенным ограничением исследования было отсутствие контрольной группы. Наблюдение за пациентами на протяжении 11,8 года показало, что 10-летняя выживаемость в группе A составила 40%, в группе B — 31%, при этом частота злокачественных новообразований не превышала ожидаемую для соответствующего возраста населения в целом.

В этой связи полученная нами на фоне периоперационного применения 5-оксиметилурацила выживаемость в 69,5% в срок 17,0±0,6 года после операции выглядит очень многообещающей в плане перспектив применения препаратов подобного класса для улучшения отдаленных результатов АКШ.

Аналогичные результаты получены в ранее упомянутом исследовании Kuopio Angiogenesis Trial [20], также продемонстрировавшем отсутствие различий в частоте MACE в группах VEGF-A-аденовирус/VEGF-F-плазмида либо липосома/плацебо (27,1, 39,4 и 39,1% соответственно, p=0,85). При этом более низкую частоту MACE в исследовании финских коллег можно объяснить более короткой продолжительностью исследования (в среднем 8,1 года против 16,9 года в изучаемой нами когорте пациентов). Отсутствие влияния ангиогенной терапии на количество MACE путем интрамиокардильного введения аденовирусного вектора AdVEGF-DΔNΔC у пациентов с рефрактерной стенокардией продемонстрировано и в исследовании I фазы KAT301 [22]. Так, в период наблюдения в среднем 8,2 года (от 6,3 до 10,4 года) MACE развились у 75,0% пациентов в группе VEGF-D (21,5 на 100 пациенто-лет) и 83,3% пациентов в контрольной группе (24,9 на 100 пациенто-лет) без различий в частоте между группами (отношение рисков в группе VEGF-D 0,97; 95% ДИ 0,36—2,63; 0,95). Таким образом, данные литературы подтверждают полученные нами результаты по отсутствию влияния препаратов, стимулирующих ангиогенез, на частоту MACE в отдаленном периоде после кардиохирургического вмешательства.

Заключение

Применение в периоперационном периоде хирургической реваскуляризации миокарда препарата с ангиогенными свойствами 5-оксиметилурацила приводит к улучшению выживаемости пациентов с 48,6 до 69,5% в срок наблюдения до 17,0±0,6 года без влияния на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.