Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Особенности обструкции выносящего тракта левого желудочка у больных с различными фенотипами гипертрофической кардиомиопатии
Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2024;17(1): 7‑13
Прочитано: 4067 раз
Как цитировать:
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — генетически обусловленное заболевание миокарда, характеризующееся его гипертрофией, чаще асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП). Последнее нельзя объяснить исключительно повышением постнагрузки. Гипертрофия возникает при отсутствии другого сердечного или системного заболевания, метаболического или полиорганного синдрома, связанного с гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) [1—3].
Основным патоморфологическим признаком ГКМП является выраженная гипертрофия миокарда левого и, реже, правого желудочка, что, наряду с нарушением структуры и функции митрального клапана (МК) и подклапанных структур, создает препятствие (обструкцию) для систолического изгнания крови из ЛЖ в аорту. Обструкция выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ) увеличивает напряжение стенок ЛЖ, потребность миокарда в кислороде и ухудшает систолическую функцию [4]. Показано, что обструкция связана с уменьшением выживаемости больных, увеличением риска смертности, включая внезапную сердечную смерть, и прогрессированием сердечной недостаточности (СН) [5].
Кроме обструкции на уровне ВТЛЖ при варианте выраженной гипертрофии средней части МЖП и свободной стенки ЛЖ может создаваться среднежелудочковая обструкция (СЖО), что повышает нагрузку на апикальные отделы сердца, способствуя формированию аневризмы верхушки ЛЖ и жизнеугрожающих нарушений ритма сердца [6].
С внедрением в клиническую практику эхокардиографии (ЭхоКГ) в 70-х гг. прошлого века удалось выявить различные варианты гипертрофии миокарда ЛЖ при ГКМП [7]. Согласно клиническим рекомендациям по ГКМП, утвержденным МЗ РФ, различают симметричную и асимметричную форму кардиомиопатии. Последняя включает семь вариантов гипертрофии миокарда ЛЖ [1]. Понимание разнообразия вариантов ГКМП дает возможность улучшить диагностику заболевания, изучить взаимосвязь между морфологическим фенотипом гипертрофии и особенностями клинических проявлений, характером течения заболевания, а также дифференцировано подходить к выбору наиболее адекватного метода лечения. В то же время пока недостаточно изучены частота и особенности различных фенотипических вариантов с учетом обструкции при ГКМП.
Цель исследования — на основании двухмерной ЭхоКГ с допплеровским картированием оценить распространенность и особенности обструкции ВТЛЖ у больных ГКМП с различными фенотипическими вариантами гипертрофической экспрессии.
Проведено одномоментное поперечное исследование. Проанализированы все случаи ГКМП по результатам базы данных многопрофильного стационара в период с 2000 по 2022 г. и медицинская документация 295 пациентов (183 (62%) мужчины и 112 (38%) женщин) в возрасте от 18 до 88 лет с диагнозом ГКМП.
Диагноз устанавливали на основании данных двухмерной ЭхоКГ при определении толщины одного или более сегментов ЛЖ ≥15 мм при отсутствии любого другого патологического процесса, ответственного за выраженность такой гипертрофии [1—3].
Из исследования исключены больные с неадекватным ультразвуковым окном, артериальной гипертензией 2—3 ст. (систолическое АД >160 мм рт.ст., диастолическое АД >100 мм рт.ст.), гипертонической болезнью II—III ст., стенозом аортального клапана, выраженной аортальной регургитацией, врожденными пороками сердца, анамнестическими сведениями об активной спортивной деятельности в течение последнего года, клиническими, лабораторными, морфологическими или анамнестическими данными о болезнях Фабри-Андерсона, Данона, атаксии Фридрихса, изолированном гликогенозе сердца, амилоидозе сердца и др. инфильтративных, эндокринных и метаболических заболеваниях, способных вызывать утолщение либо гипертрофию миокарда.
Всем больным выполняли ЭхоКГ на аппарате «Vivid-3 Pro» (General Electric, США) фазовым датчиком с частотой 3 МГц в положении больного лежа на левом боку при спокойном дыхании и на высоте выдоха согласно американским рекомендациям по трансторакальной ЭхоКГ (2019) [8].
Измерение толщины сегментов ЛЖ выполняли в фазу диастолы, ориентируя ультразвуковой датчик перпендикулярно парастернальной длинной оси (МЖП, задняя стенка ЛЖ), парастернальной короткой оси (отделы МЖП, передняя, боковая и задняя стенка ЛЖ) и апикальной оси (2- и 4-камерная позиция) для измерения толщины миокарда верхушки ЛЖ.
Расчет массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) проводили по формуле:
ММЛЖ=0,8·(1,04·[(КДР+ТЗСд+ТМЖПд)3– –КДР3])+0,6 грамм,
где КДР — конечно-диастолический размер, ТЗСд ‒ толщина задней стенки ЛЖ в диастолу, ТМЖПд — толщина МЖП в диастолу, или с помощью бипланового метода дисков по Simpson [9].
Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) вычисляли по формуле: ИММЛЖ=ММЛЖ/ППТ (г/м2), где ППТ — площадь поверхности тела (м2).
Градиент в ВТЛЖ рассчитывали по модифицированной формуле Бернулли: градиент=4V2, где V — скорость кровотока в ВТЛЖ (м/с). Для измерения скорости кровотока использовали непрерывно-волновой допплеровский режим с позиционированием контрольного объема на уровне ВТЛЖ. Обструкцию в покое определяли при градиенте давления ≥30 мм рт.ст., при стимуляции — при нормальном значении в покое (<30 мм рт.ст.) и ≥30 мм рт.ст. после физической нагрузки (проба Вальсальвы), отсутствие обструкции — нормальное значение (<30 мм рт.ст.) как в покое, так и после физической нагрузки (проба Вальсальвы).
При определении толщины любого сегмента ЛЖ ≥15 мм вычисляли локализацию и протяженность гипертрофии. В дальнейшем распределяли больных на 8 групп в соответствии с фенотипической экспрессией гипертрофии согласно морфологической классификации ГКМП [1]: гипертрофия базальной части МЖП (1-я группа), гипертрофия всей МЖП или «нейтральная МЖП» (2), гипертрофия МЖП «обратной кривизны» (3), комбинированная гипертрофия МЖП и других отделов ЛЖ или ПЖ (4), апикальная гипертрофия с или без вовлечения других сегментов ЛЖ (5), среднежелудочковая гипертрофия МЖП наряду с гипертрофией свободной стенки ЛЖ (6), гипертрофия свободной стенки ЛЖ (7) и симметричная (или концентрическая) гипертрофия ЛЖ (8).
Статистическая обработка результатов выполнена в лицензионном пакете Jamovi 2.3.21.0. Показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению, для чего использовали критерий Шапиро—Уилка. Данные представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение (M±SD) для показателей с нормальным распределением, медиана с интерквартильным размахом (Me (IQR)) для параметров с распределением, отличающимся от нормального. Категориальные переменные представлены в виде абсолютных чисел и процентов. При сравнении групп по качественному признаку применяли критерий хи-квадрат (χ2), для сравнения выборок по количественным признакам использовали t-критерий Стьюдента или критерий Манна—Уитни. Результаты, полученные при p<0,05, считали статистически значимыми.
Клиническая характеристика 295 больных ГКМП представлена в табл. 1. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых жалоб до постановки диагноза ГКМП составила 10 (5—15) лет. Средний индекс массы тела (ИМТ) у всех пациентов составил 28,2±2,8 кг/м2. Наиболее частыми жалобами пациентов с ГКМП были слабость, утомляемость (221 (74,9%)), боль в грудной клетке и одышка (202 (68,5%)). Также больные жаловались на сердцебиение, перебои в работе сердца (133 (45,1%)) и головокружение (118 (40,0%)). Предобморочные и обморочные состояния отмечали у 27 (9,2%) пациентов. Сопутствующие заболевания были представлены артериальной гипертензией у 48 (16,3%), ишемической болезнью сердца у 22 (7,5%), сахарным диабетом 2-го типа у 61 (20,7%), цереброваскулярными заболеваниями у 67 (22,8%), заболеваниями щитовидной железы у 38 (12,8%) и онкологическими заболеваниями у 6 (2,0%) пациентов. По данным ЭКГ фибрилляция предсердий отмечена у 47 (15,9%) пациентов. СН отмечена у 168 (57,0%) пациентов. Обструкция ВТЛЖ или среднежелудочкового сегмента определена у 183 (62%) пациентов.
Таблица 1. Общая характеристика больных
| Показатель | Значение (n=295) |
| Мужской пол, n (%) | 183 (62) |
| Возраст, годы | 61 (52—71) |
| Длительность заболевания, лет | 10 (5—15) |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 28,2±2,8 |
| Жалобы | |
| боль в грудной клетке, n (%) | 202 (68,5) |
| одышка, n (%) | 202 (68,5) |
| слабость, утомляемость, n (%) | 221 (74,9) |
| сердцебиение, перебои в работе сердца, n (%) | 133 (45,1) |
| головокружение, n (%) | 118 (40,0) |
| пресинкопальные и синкопальные состояния, n (%) | 27 (9,2) |
| Сопутствующие заболевания | |
| артериальная гипертензия, n (%) | 48 (16,3) |
| ишемическая болезнь сердца, n (%) | 22 (7,5) |
| сахарный диабет 2 типа, n (%) | 61 (20,7) |
| цереброваскулярные заболевания, n (%) | 67 (22,8) |
| заболевания щитовидной железы, n (%) | 38 (12,8) |
| новообразования, n (%) | 6 (2,0) |
| Фибрилляция предсердий, n (%) | 47 (15,9) |
| Сердечная недостаточность, n (%) | 168 (57,0) |
| Без обструкции, n (%) | 112 (38,0) |
| Обструкция при стимуляции, n (%) | 92 (31,2) |
| Постоянная обструкция, n (%) | 91 (30,8) |
Было проведено сравнение эхокардиографических параметров у больных ГКМП в зависимости от обструкции ВТЛЖ (табл. 2). Параметры конечно-диастолического объема, конечно-систолического объема, ударного объема и фракции выброса ЛЖ не имели статистически значимых отличий в зависимости от наличия/отсутствия обструкции. Диастолическая дисфункция чаще отмечена у пациентов с обструкцией (143 (61%) против 92 (39%) больных, p=0,407). Давление в легочной артерии было значимо выше у пациентов с обструкций ВТЛЖ (25 (22,0—34,5) против 24 (20,0—30,3) мм рт.ст., p=0,049). ММЛЖ и, соответственно, ИММЛЖ были выше при наличии обструкции (364 (298—423) г и 179 (148—212) г/м2 против 316 (265—375) г и 156 (133—184) г/м2, p<0,001). Максимальная толщина миокарда ЛЖ была больше при обструкции ВТЛЖ (18,1 (17,0—19,4) и 16,5 (15,9—18,1) мм, p<0,001).
Таблица 2. Эхокардиографические параметры у больных с ГКМП в зависимости от наличия обструкции
| Показатель | Всего (n=295) | Нет обструкции (n=112) | Есть обструкция (n=183) | p-критерий |
| Максимальная скорость кровотока в ВТЛЖ, мм/с | 2,24 (1,46—3,00) | 1,22 (0,94—1,58) | 2,72 (2,30—3,28) | <0,001 |
| Градиент давления, мм рт.ст. | 20,0 (8,5—36,0) | 6,25 (3,50—10,0) | 38,0 (34,5—44,5) | <0,001 |
| КДО, мл | 149 (116—184) | 158 (123—186) | 146 (113—180) | 0,821 |
| КСО, мл | 56 (40—71,0) | 58,5 (42,8—72,3) | 55,0 (40,0—70,0) | 0,984 |
| УО, мл | 91,2 (73,5—114) | 93,0 (76,8—113) | 90,0 (69,0—113) | 0,704 |
| ФВ,% | 64 (56,5—69,6) | 63,0 (57,8—68,8) | 63,2 (55,0—69,9) | 0,897 |
| Левое предсердие, см | 4,5 (4,2—5,0) | 4,43 (4,1—4,9) | 4,60 (4,2—5,0) | 0,275 |
| Диастолическая дисфункция, n (%) | 235(80,0) | 92 (39,0) | 143 (61,0) | 0,407 |
| Давление в легочной артерии, мм рт.ст. | 25 (20,5—31) | 24 (20,0—30,3) | 25 (22,0—34,5) | 0,049 |
| ММЛЖ, г, Me(IQR) | 345 (284—411) | 316 (265—375) | 364 (298—423) | <0,001 |
| ИММЛЖ, г/м2 | 168 (143—202) | 156 (133—184) | 179 (148—212) | <0,001 |
| Максимальная толщина стенки ЛЖ, мм | 17,8 (16,4—19,0) | 16,5 (15,9—18,1) | 18,1 (17,0—19,4) | <0,001 |
| Вариант 1, n (%) | 130 (44) | 45 (35) | 85 (65) | 0,293 |
| Вариант 2, n (%) | 41 (14) | 15 (37) | 26 (63) | 0,844 |
| Вариант 3, n (%) | 47 (16) | 22 (47) | 25 (53) | 0,173 |
| Вариант 4, n (%) | 11 (4) | 3 (28) | 8 (72) | 0,456 |
| Вариант 5, n (%) | 9 (3) | 7 (78) | 2 (22) | 0,012 |
| Вариант 6, n (%) | 10 (3) | 1 (10) | 9 (90) | 0,064 |
| Вариант 7, n (%) | 11 (4) | 11 (100) | 0 | <0,001 |
| Вариант 8, n (%) | 36 (12) | 8 (22) | 28 (78) | 0,038 |
Примечание. КДО — конечно-диастолический объем, КСО — конечно-систолический объем, УО — ударный объем, ФВ — фракция выброса.
Изучена взаимосвязь обструкции ВТЛЖ (в покое или при стимуляции) с тем или иным морфологическим фенотипом гипертрофии миокарда (рисунок). Наиболее распространенным фенотипическим вариантом является гипертрофия базальной части МЖП, который регистрировали в 130 (44%) случаях (вариант 1). У 47 (16%) больных выявлена гипертрофия МЖП «обратной кривизны» (вариант 3), у 41 (14%) — «нейтральная МЖП» (вариант 2), у 36 (12%) — симметричная гипертрофия ЛЖ (вариант 8), по 11 (4%) пациентов имели комбинированную гипертрофию МЖП и других отделов ЛЖ или ПЖ (вариант 4) и свободной стенки ЛЖ (вариант 7), 10 (3%) больных — гипертрофию ЛЖ по типу «песочные часы» (вариант 6), 9 (3%) больных — апикальную гипертрофию ЛЖ (вариант 5). Статистически значимые отличия по наличию обструкции ВТЛЖ выявлены при вариантах 5, 7 и 8. При варианте 5 обструкция ВТЛЖ встречалась реже — только 2 (22%) пациента имели обструкцию, а 7 (78%) не имели (p=0,012). При варианте 7 все 11 (100%) пациентов не имели обструкции ВТЛЖ (p<0,001). При варианте 8 большинство пациентов в группе (28 (78%)) имели обструкцию ВТЛЖ (p=0,038).
Доля пациентов с обструкцией ВТЛЖ при различных фенотипических вариантах гипертрофии миокарда (%). В группе 6 представлены сведения о частоте СЖО.
У больных 6-й группы с фенотипом гипертрофии миокарда на среднежелудочковом уровне изучали наличие и выраженность СЖО. Из 10 больных этой группы у 9 пациентов выявлена СЖО, у одного больного СЖО не было (p=0,064).
С момента первых клинических описаний ГКМП обструкция ВТЛЖ является ее важнейшим патофизиологическим признаком [5]. Обструкция ВТЛЖ обусловливает появление основных клинических симптомов заболевания, в частности, одышки, боли в грудной клетке, пресинкопальных и синкопальных состояний [10]. Кроме того, жалобы у больных ГКМП являются проявлениями миокардиальной ишемии, нарушений ритма сердца, диастолической и систолической дисфункции ЛЖ [11].
С клинической точки зрения чрезвычайно важно различать варианты ГКМП с обструкцией и без обструкции ВТЛЖ, что влияет на оценку прогноза заболевания и выбор лечебной стратегии. Выраженная обструкция ВТЛЖ (>30 мм рт.ст.) ассоциируется с худшим прогнозом и является предиктором СН и смертности пациентов. Кроме гемодинамических последствий обструкция ВТЛЖ вызывает ряд гематологических нарушений, включая гемолиз и прокоагулянтное состояние крови [12].
Генез обструкции ВТЛЖ многофакторный и обусловлен выраженной гипертрофией базального отдела МЖП, анатомическими особенностями МК и подклапанного аппарата, феноменом переднего систолического движения МК и уменьшением аортосептального угла [13]. Примерно треть пациентов с ГКМП не имеют обструкции ВТЛЖ, в то время как другие демонстрируют динамическую обструкцию при минимальной гипертрофии МЖП. СЖО обычно наблюдают у пациентов со значительной гипертрофией ЛЖ в средней части МЖП и уменьшением его полости (ЛЖ по типу «песочных часов») [14, 15].
В нашем исследовании более половины больных имели обструкцию ВТЛЖ или СЖО (183 (62%)), при этом постоянная и провоцированная обструкция была обнаружена почти у одинакового числа больных (91 и 92, соответственно). Необструктивная форма ГКМП выявлена у 112 (38,0%) больных. Полученные данные о частоте обструкции согласуются с ранее опубликованными сведениями [16]. Исследовательская группа M.S. Maron и соавт. [5, 16] в двух сообщениях отметила обструкцию ВТЛЖ у 25—37% больных с ГКМП. Аналогичные показатели распространенности обструкции ВТЛЖ в состоянии покоя (в 25—30% случаев) отмечают L. Williams и соавт. [11]. По мнению исследователей, разброс значений пропорции больных ГКМП с обструкцией и без нее обусловлен гетерогенностью обследованных пациентов и методами выявления самой обструкции [12]. В настоящее время ГКМП рассматривают как заболевание с предрасположенностью к обструкции ВТЛЖ и СЖО [12, 16].
При сравнении основных показателей ЭхоКГ среди больных в зависимости от наличия или отсутствия обструкции ВТЛЖ и СЖО отмечены отличия усредненных значений систолического давления в легочной артерии (24 мм рт.ст. у больных без обструкции и 25 мм рт.ст. у пациентов с обструкцией ВТЛЖ). Несмотря на сравнимые усредненные показатели, отличие оказалось статистически значимым.
Наличие легочной гипертензии (ЛГ) у больных ГКМП известно довольно давно, но механизмы ее развития, клиническая и прогностическая значимость не до конца изучены [17]. В некоторых исследованиях у больных с ГКМП и ЛГ отмечена более высокая частота тромбоэмболических осложнений, ФП и СН [18, 19]. ЛГ при ГКМП обусловлена повышением давления в левом предсердии ввиду диастолической дисфункции ЛЖ, обструкцией ВТЛЖ с митральной регургитацией и, у некоторых больных, систолической дисфункцией ЛЖ [20].
Более высокое давление в легочной артерии среди больных с обструктивной ГКМП в нашем исследовании может свидетельствовать о взаимосвязи между обструкцией ВТЛЖ и повышением давления в левом предсердии, что приводит к его дилатации и повышению давления в легочных венах и, в дальнейшем, в легочной артерии [21].
Для ГКМП характерно увеличение ММЛЖ и, соответственно, ИММЛЖ с нормальным или уменьшенным размером ЛЖ, хотя ММЛЖ не всегда прямо коррелирует с выраженностью гипертрофии у различных больных ГКМП. I. Olivotto и соавт. [22] обнаружили нормальные показатели ММЛЖ и ИММЛЖ более чем у 20% пациентов с ГКМП и незначительное превышение верхней границы у 16% больных. ИММЛЖ среди обследованных 264 пациентов был существенно выше у мужчин и значительно больше у пациентов с обструкцией ВТЛЖ в покое, вероятно, из-за повышения нагрузки внутрижелудочковым систолическим давлением.
В нашем исследовании показатели ММЛЖ и ИММЛЖ (345 г и 168 г/м2) существенно превышали значения нормы и соответствовали чрезвычайно высокой степени увеличения массы миокарда ЛЖ [9]. Сравнение этих показателей в группах больных ГКМП с обструкцией и без нее показало, что обструктивная форма ассоциируется с более высокими показателями ММЛЖ и ИММЛЖ (364 г и 179 г/м2), чем необструктивная ГКМП (316 г и 156 г/м2, p<0,001).
В последнее время уделяют внимание изучению максимальной толщины миокарда ЛЖ в оценке выраженности гипертрофии миокарда и прогностической пользы. Кроме простоты расчета, что требует измерения толщины максимально гипертрофированного сегмента миокарда в фазу диастолы, показано, что параметр максимальной толщины миокарда обладает высокой специфичностью в предсказании смертности больных ГКМП (даже в большей степени, чем ИММЛЖ) [22].
По нашим данным, статистически значимые различия максимальной толщины миокарда ЛЖ у больных с обструктивной и необструктивной формами ГКМП (18,1 и 16,5 мм, p<0,001) могут свидетельствовать, с одной стороны, о патофизиологической роли выраженной гипертрофии миокарда в развитии обструкции, с другой, возможно, о более тяжелом поражении сердца, когда массивность гипертрофии ассоциируется с обструкцией ВТЛЖ и СЖО.
Особое внимание в нашем исследовании было уделено изучению распространенности обструкции ВТЛЖ или СЖО в фенотипических группах. Обструкцию ВТЛЖ чаще регистрировали в группах больных с гипертрофией, преимущественно, МЖП (группы 1—3), хотя различия были статистически недостоверны. Обращает на себя внимание превалирование необструктивного поражения миокарда среди больных с апикальной гипертрофией ЛЖ. Вероятно, редко регистрируемая обструкция ВТЛЖ у таких больных обусловлена меньшей выраженностью гипертрофии средних и базальных отделов МЖП. Аналогичное объяснение уместно и для фенотипа гипертрофии свободной стенки ЛЖ без гипертрофированной МЖП. Как правило, у больных отмечается гипертрофия передней, боковой и задней стенок ЛЖ без вовлечения МЖП. Таким образом, у больных 5 и 7 групп значительно чаще отмечается необструктивное поражение ЛЖ, что предполагает другие подходы к ведению пациентов. Довольно интересным является обнаружение значимого увеличения частоты обструкции у больных с вариантом симметричной гипертрофии ЛЖ (группа 8). Несмотря на небольшое количество пациентов в этой группе (n=36, 12%), обструкцию ВТЛЖ регистрировали у 28 (78%) больных по сравнению с 8 (22%) пациентами без обструкции. Исходя из полученных данных, можно отметить, что обструкцию ВТЛЖ чаще регистрировали во всех группах пациентов с гипертрофией МЖП (изолированной или в комбинации), а ее отсутствие — в группах больных с апикальной гипертрофией и гипертрофией свободной стенки ЛЖ. В доступной литературе имеется мало сообщений, посвященных изучению особенностей обструкции ВТЛЖ в различных группах морфологической экспрессии при ГКМП [23, 24].
Обструкция ВТЛЖ и СЖО являются важными патофизиологическими характеристиками у пациентов с ГКМП. Наличие обструкции ассоциируется с ухудшением качества жизни больных, уменьшением выживаемости, увеличением риска смертности и прогрессированием СН. Среди обследованных больных обструкцию ВТЛЖ и СЖО регистрировали в 62% случаев. При анализе распространенности обструктивной формы ГКМП отмечено, что она достоверно чаще выявлена среди пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ. При этом у больных с вариантами апикальной гипертрофии и гипертрофии свободной стенки ЛЖ чаще регистрировали необструктивный характер заболевания. Изучение особенностей обструкции ВТЛЖ и СЖО особенно важно при обсуждении стратегии ведения больных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
