Антикоагулянтная терапия в условиях стационара у пациентов с острым коронарным синдромом и фибрилляцией предсердий

Первое место в структуре смертности по всему миру занимают сердечно-сосудистые заболевания. В Российской Федерации данные аналогичны. Инфаркт миокарда является одной из ведущих причин смертности в Российской Федерации [1]. Известно, что у 7—15% пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в рамках нарушений ритма сердца регистрируют фибрилляцию предсердий (ФП) [2, 3].

ФП повышает риск тромбоэмболических осложнений, что, безусловно, требует назначения антикоагулянтной терапии. Пациенту с ОКС и ФП необходима комбинация антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, что значительно повышает риск геморрагических осложнений [4, 5].

Для определения показаний к антикоагулянтной терапии при ФП и ОКС используют шкалу тромботических осложнений CHA2DS2VASc. Если по шкале CHA2DS2VASc у пациента 2 балла и более, то антикоагулянты должны быть назначены [6]. Если пациент получает 1 балл, целесообразность назначения антикоагулянтной терапии рассматривается индивидуально.

Известно, что наибольшая распространенность ФП наблюдается среди пожилых людей, а также у больных с артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью, клапанными пороками сердца, ожирением, сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП).

ФП является независимым фактором риска смерти, увеличивая общую смертность в 2 раза у женщин и в 1,5 раза у мужчин. Повышение общей смертности при ФП происходит преимущественно за счет увеличения рисков сердечной недостаточности, фатального инсульта, а также сердечно-сосудистой смертности и внезапной смерти. С ФП связаны 20—30% всех инсультов. У значительного числа больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, выявляют «немую» ФП. Безусловно, ФП также негативно влияет на систолическую и диастолическую функции левого желудочка, снижая их и/или способствуя прогрессированию дисфункции миокарда [7].

По данным отечественных регистров, общая частота ФП составляет 2,3% [8], 4,2% всех случаев госпитализации за год в многопрофильный стационар [9] и 21% от всех госпитализированных больных за год в кардиологическое отделение стационара.

Согласно данным диссертационной работы О.А. Батуриной, выполненной на базах ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ им. С.С. Юдина Москвы, распространенность ФП среди пациентов, госпитализированных с ОКС, составила 22%, из которых в 33% случаев данное нарушение ритма сердца было зарегистрировано впервые. Трехкомпонентная антитромботическая терапия (антикоагулянт и два антиагреганта) была назначена 53% пациентов, один антикоагулянт в сочетании с одним антиагрегантом — у 32% больных. Двойную антиагрегантную терапию получали 13% больных [12].

Цель исследования — оценить частоту назначения тройной антитромботической терапии у пациентов с ОКС и ФП в условиях сосудистого центра.

Данная работа представляет собой наблюдательное исследование, в которое включены пациенты с ОКС, поступившие в сосудистый центр Ставропольского края в период с января по декабрь 2018 г. В данном медицинском учреждении за год проводят более 1500 чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). В наблюдательное исследование включали пациентов, поступивших с ОКС в течение первых суток. Критерием исключения была смерть за период госпитализации.

В исследование были включены больные с различными формами ФП (пароксизмальная, персистирующая, постоянная и впервые зарегистрированная (пароксизм не менее 30 с)). Для подтверждения ФП требовалось наличие медицинской документации (выписные эпикризы и/или электрокардиограмма с ФП). Среди выживших пациентов оценивали рекомендованную антитромботическую терапию согласно выписным эпикризам.

Статистический анализ результатов проводили с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 23.0. Для оценки нормальности распределения данных был применен тест Колмогорова—Смирнова. Для переменных с нормальным распределением данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения, для переменных с непараметрическим распределением — в виде медианы с указанием интерквартильного интервала. Основные характеристики групп сравнивали с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера для порядковых переменных, критерия Краскела—Уоллиса для непрерывных переменных в независимых выборках с распределением, отличным от нормального. Динамику показателей оценивали с помощью критерия Вилкоксона для связанных выборок. Различия считали достоверными при p<0,05.

За исследуемый период в кардиологическое отделение №2 ГБУЗ Ставропольского края «Ставропольская краевая клиническая больница» госпитализированы 1984 пациента с ОКС. Диагноз подтвердили у 1347 (67,9%) больных, из них у 108 (8%) была ФП (у 63 (58,3%) больных пароксизмальная форма, у 7 (6,5%) — персистирующая, у 38 (35,3%) — постоянная). Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, приведена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ОКС и ФП, выписанных из стационара, за 2018 г., n=108

Примечание. ТБКА — транслюминальная баллонная ангиопластика, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ТИА — транзиторная ишемическая атака, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина, БКК — блокаторы кальциевых каналов.

Согласно шкале CHA2DS2VASc, 96,3% (n=104) пациентов с ФП имели показания для антикоагулянтной терапии. Риск кровотечений и тромбоэмболических осложнений (ТЭО) представлен на рис. 1, 2. Средний балл по шкале HAS-BLED составил 1,0±0,8, по шкале CHA2DS2VASc — 3,5±1,3. Риск ТЭО по шкале CHA2DS2VASc у мужчин составил 3,1±1,1 балла против 4,2±1,2 балла у женщин (p=0,032). При этом средний возраст мужчин был 65±9,6 года, женщин — 68±7,9 года (p=0,227). Риск кровотечений по шкале HAS-BLED составил 1,0±0,8 балла у мужчин и 1,1±0,9 балла у женщин (p=0,932).

Рис. 1. Распределение больных в соответствии с риском тромбоэмболических событий по шкале CHA2DS2VASc.

Рис. 2. Распределение больных в соответствии с риском кровотечений по шкале HAS-BLED.

Антикоагулянтная терапия была назначена 92 (85%) пациентам. Наиболее часто назначали апиксабан (53 (57,6%) пациента), 22 (23,9%) пациента получали ривароксабан, 5 (5,5%) — дабигатран, 12 (13%) — варфарин.

Использовали следующие схемы антитромботической терапии:

— тройная терапия — 67 (62%) больных;

— двойная терапия — 9 (8,3%);

— двойная антитромбоцитарная терапия — 11 (10,2%);

— монотерапия антиагрегантом — 3 (2,8%);

— монотерапия антикоагулянтом — 18 (16,7%).

В табл. 2 приведены различия в схемах антитромботической терапии в зависимости от тактики лечения пациентов с ОКС (консервативная терапия или реваскуляризация).

Таблица 2. Схемы антитромботической терапии в зависимости от стратегии лечения пациентов с ОКС, n=108

В связи с тем, что при ЧКВ использовали как стенты разных поколений, так и ТБКА без стентирования, проанализирована антитромботическая терапия у пациентов с различными вариантами ЧКВ (табл. 3).

Таблица 3. Схемы антитромботической терапии в зависимости от вида ЧКВ и типа стентов, n=73

Примечание. ГМС — голометаллические стенты, ПС — покрытые стенты.

Во всех случаях при назначении тройной антитромботической терапии в качестве ингибитора P2Y12 рецепторов использовали клопидогрел. Также значительно варьировала рекомендованная продолжительность тройной антитроботической терапии:

— 1 мес — 25 (37,9%) больных;

— 2 мес — 3 (4,5%);

— 3 мес — 10 (15,2%);

— 4 мес — 1 (1,5%);

— 6 мес — 21 (31,8%);

— 12 мес — 6 (9,1%).

Различные формы ФП встречаются у пациентов с ОКС с частотой от 2 до 25%, согласно данным зарубежных регистров и исследований [10, 11]. В отечественных регистрах частота ФП на фоне ОКС колеблется от 9 до 17,7% [12—14]. В нашем исследовании частота выявления ФП при ОКС у пациентов, выписанных из сосудистого центра Ставропольского края, составила 8%.

Согласно последним рекомендациям, пациентам с ОКС и ФП показано назначение тройной антитромботической терапии (антикоагулянт, ацетилсалициловая кислота и ингибитор P2Y12 рецепторов), продолжительность которой следует рассчитывать не только согласно тактике лечения ОКС, но и исходя из соотношения рисков тромбозов и геморрагических осложнений [15—17]. Следует также отметить, что в настоящее время для реваскуляризации миокарда (в рамках ЧКВ) при ОКС рекомендовано использовать стенты с лекарственным покрытием (СЛП) нового поколения [15, 16]. Такие стенты представляют собой сочетание полимеров с повышенной биосовместимостью (постоянных или биоразлагаемых), лекарственного покрытия (исключительно аналоги сиролимуса) и тонкого (50—100 мкм) каркаса из нержавеющей стали, кобальт-хромового или платино-хромового каркаса. Стенты нового поколения имеют более высокие профили безопасности и эффективности по сравнению со СЛП раннего поколения. Несмотря на то что стенты нового поколения имеют аналогичные долгосрочные риски смерти или инфаркта миокарда, риск подострого и позднего тромбоза стента значительно ниже. Кроме того, риск тромбоза стента в отдаленном периоде ниже, чем у СЛП раннего поколения [18].

В нашем исследовании у 67,6% пациентов с ОКС проведена реваскуляризация миокарда (в рамках ЧКВ). Особенностью лечения являлось частое выполнение баллонной ангиопластики без дальнейшей имплантации стента (25%), а также то, что в подавляющем большинстве случаев при ЧКВ имплантировали голометаллические стенты (11,1%) и стенты с лекарственным покрытием 1-го поколения (26,8%). Стенты с лекарственным покрытием 2-го поколения были имплантированы только 5 пациентам (4,6% от общего числа больных, включенных в исследование).

Из всех пациентов с ОКС и ФП, включенных в исследование, большинство (96,3%) имели показания для постоянной терапии антикоагулянтами (риск ТЭО по шкале CHA2DS2VASc ≥2 баллов для мужчин и ≥3 баллов для женщин). В качестве монотерапии или в комбинации с антиагрегантами антикоагулянт при выписке был назначен в 87% случаев. Причины отсутствия назначения антикоагулянта не отображали в медицинской документации. При сравнении с данными других регистров выявлены сопоставимые результаты: 83,8% при анализе двух сосудистых центров Москвы [13] и 74% при анализе тотального регистра ОКС по Краснодарскому краю [12].

В настоящее время у пациентов после ОКС/ЧКВ с ФП при выборе антитромботической терапии мы можем основываться на результатах исследования WOEST. По его данным, применение клопидогрела в сочетании с пероральными антикоагулянтами по сравнению с тройной терапией (клопидогрел+аспирин+антикоагулянт) не приводило к увеличению частоты тромбозов и тромбоэмболий при одновременном снижении частоты геморрагических осложнений. Кроме того, есть результаты 4 рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали тройную антитромботическую терапию (варфарин+аспирин+ингибитор P2Y12) с двойной антитромботической терапией, состоявшей из ингибитора P2Y12 рецепторов (преимущественно клопидогрел) и одного из следующих антикоагулянтов: дабигатран в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки (RE-DUALPCI), ривароксабан в дозе 15 мг (PIONEERAF-PCI), апиксабан 5 мг 2 раза в сутки (AUGUSTUS) или эдоксабан 60 мг (ENTRUST-AFPCI).

В 2016 г. завершилось открытое мультицентровое рандомизированное исследование PIONEER AF-PCI [20], посвященное безопасности ривароксабана у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших стентирование коронарных артерий. Сравнивали три лечебные тактики: комбинация ривароксабана 15 мг и ингибитора Р2Y12 (режим, одобренный в исследовании WOEST), комбинация ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки и двойной антиагрегантной терапии (режим, исследовавшийся в ATLAS ACS 2-TIMI 51) и стандартная тройная антитромботическая терапия (комбинация варфарина и двойной дезагрегантной терапии). В группах больных, получавших ривароксабан, частота клинически значимых геморрагических осложнений была достоверно ниже по сравнению с группой стандартной терапии. Частота сердечно-сосудистых событий (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента) достоверно не различалась в трех исследуемых группах, однако была так мала, что не позволяла сделать окончательные выводы о преимуществах и недостатках лечебных тактик и дозировок. Таким образом, полученные данные позволяют с большой уверенностью утверждать, что применение редуцированных доз ривароксабана в итоге приводит к значимому снижению количества геморрагических осложнений.

В 2017 г. также опубликованы результаты рандомизированного многоцентрового исследования REDUAL PCI [19]. В него были включены 2725 пациентов с фибрилляцией предсердий, которым в дальнейшем выполнено стентирование коронарных артерий. Больные были разделены на 2 группы: группа тройной терапии (варфарин+ингибитор Р2Y12 рецепторов+аспирин на 1—3 мес) и группа двойной терапии (дабигатран 150 или 110 мг 2 раза в день+ингибитор Р2Y12 рецепторов (тикагрелор или клопидогрел)). За пределами США пожилые пациенты (старше 80 лет или старше 70 лет в Японии) рандомизировались в группу двойной терапии с использованием дабигатрана в сниженной дозе (110 мг 2 раза в день) или в группу тройной терапии. В группе двойной антитромбоцитарной терапии, включавшей использование обеих доз дабигатрана, частота клинически значимых кровотечений была существенно меньше по сравнению с группой тройной антитромбоцитарной терапии (15,4% в группе дабигатрана 110 мг и 26,9% в группе тройной антитромбоцитарной терапии, ОШ 0,52; 95% ДИ 0,42—0,63, p<0,001; 20,2% в группе дабигатрана 150 мг и 25,7% в группе варфарина, ОШ 0,72; 95% ДИ 0,58—0,88, p<0,001). В результате суммарная частота тромботических событий (инфаркт миокарда, инсульт и системные эмболии), смертей и повторных реваскуляризаций не различалась при использовании дабигатрана и варфарина. У 50% больных в этом исследовании ОКС являлся показанием к ЧКВ, результаты лечения в группе с ОКС не отличались от результатов основного исследования. Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия, включающая дабигатран в дозах, зарегистрированных для профилактики инсульта при ФП, и антагонист P2Y12, достоверно снижает риск кровотечений по сравнению с тройной терапией с применением варфарина и обладает не меньшей эффективностью в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений.

В исследовании AUGUSTUS оценивали безопасность апиксабана в сравнении с антагонистами витамина K и аспирина в сравнении с плацебо у пациентов с ФП и/или ОКС или ЧКВ [20]. В данное исследование были включены 4614 пациентов из 33 стран мира. Исследование имело уникальный факториальный дизайн 2×2, что позволило оценить одновременно две независимые гипотезы:

1) сравнение апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки и варфарина в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией или с монотерапией ингибитором P2Y12 в достижении исхода безопасности — большого и клинически значимого небольшого кровотечения в соответствии с критериями ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) (первичная конечная точка безопасности);

2) оценка превосходства монотерапии ингибитором P2Y12 над двойной антитромбоцитарной терапией в достижении исхода безопасности — большого и клинически значимого небольшого кровотечения по определению ISTH.

Первичная конечная точка исследования (частота больших и небольших клинически значимых кровотечений) была зарегистрирована у 10,5% пациентов группы апиксабана и 14,7% — группы варфарина (отношение рисков (ОР) 0,69; 95% ДИ 0,58—0,81; p<0,001 для анализа «апиксабан лучше» и «апиксабан не хуже»). Частота кровотечений у больных, получавших трехкомпонентную терапию с аспирином, составила 16,1%, двухкомпонентную терапию — 9,0% (ОР 1,89; 95% ДИ 1,59—2,24; p<0,001). Изучение смертности и частоты ишемических событий (инфаркт миокарда, инсульт, верифицированный или вероятный тромбоз стента или экстренная реваскуляризация) выявило их сопоставимость в группах пациентов, получавших апиксабан или варфарин (6,7 и 7,1%, ОР 0,93, 95% ДИ 0,75—1,16; p>0,05). В рамках данной составной конечной точки также было установлено снижение риска инсульта в группе апиксабана в сравнении с группой варфарина (1,2 и 2,4 на 100 пациенто-лет, ОР 0,50; 95% ДИ 0,26—0,97). В группе апиксабана в сравнении с группой варфарина была зарегистрирована меньшая частота одной из вторичных конечных точек — смертность и частота госпитализаций (23,5% против 27,4%; ОР 0,83; 95% ДИ 0,74—0,93; p=0,002). Этот результат был достигнут за счет снижения количества госпитализаций.

Таким образом, в последние российские рекомендации по ведению пациентов с ФП и ОКС вошли все три прямых оральных антикоагулянта (апиксабан, дабигатран, ривароксабан), зарегистрированных в РФ. В настоящее время рекомендовано уменьшать продолжительность трехкомпонентной антитромботической терапии до 7 дней с дальнейшим переходом на двойную антитромботическую терапию (прямой оральный антикоагулянт в сочетании с ингибитором P2Y12 рецепторов).

В нашем исследовании пациентам, перенесшим ЧКВ, назначали терапию в соответствии с действовавшими на тот момент (2018 г.) рекомендациями. Все пациенты после ЧКВ получили одну из схем антитромботической терапии (тройную или двойную), в большинстве (>80%) случаев — тройную. По сравнению с данными диссертационной работы О.А. Батуриной в сосудистом центре г. Ставрополя всем пациентам с ЧКВ чаще назначали комбинированную терапию [12]. В качестве антикоагулянта в большинстве случаев использовали апиксабан, антагониста P2Y12 рецепторов — клопидогрел. У большинства пациентов рекомендованная продолжительность тройной терапии составляла 1 или 6 мес. Наиболее значительные вариации имела терапия у пациентов, пролеченных консервативно (от тройной терапии (что не входит в рекомендации у данной группы больных) до монотерапии антиагрегантом).

Также необходимо отметить, что значительному числу пациентов, которым проведено ЧКВ, имплантированы СЛП 1-го поколения. Для таких стентов описаны поздние и очень поздние тромбозы, и оставалась неясной необходимая продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии. Возможности монотерапии антикоагулянтом для профилактики тромбоза стента у этих больных также не изучены.

К ограничениям нашей работы следует отнести анализ только одного центра в Ставропольском крае, что не дает возможности экстраполировать полученные данные на другие регионы. Тем не менее результаты работы отражают подходы к антитромботической терапии у пациентов с ОКС и ФП в данном регионе.

В нашем исследовании показана небольшая распространенность ФП у пациентов с ОКС (8%). У 96,3% пациентов были показания к постоянной антикоагулянтной терапии, которая была рекомендована 87% пациентов при выписке из стационара. Более чем 80% больным после ЧКВ была назначена тройная антитромботическая терапия (на 1 мес — 37,9% пациентов, на 6 мес — 31,8%). Ограничением является использование рекомендаций по диагностике и лечению ОКС и ФП от 2018 г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.