Эффективность стентов с эверолимусом различных генераций на фоне функционально адекватной реваскуляризации миокарда у пациентов с диффузным и многососудистым поражением коронарных артерий

Эндоваскулярное лечение пациентов с диффузным и многососудистым поражением коронарного русла до сих пор является предметом многочисленных дискуссий, особенно в аспекте отдаленного прогноза, ассоциированного с высокой частотой рестенозов стентов и возобновлением клиники стенокардии [1—4].

Следует отметить, что при выполнении чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у пациентов с диффузным поражением коронарного русла часто не представляется возможным адекватно оценить гемодинамическую значимость каждого стеноза, протяженность поражения, оптимальную зону для имплантации стента, что препятствует достижению оптимальных результатов вмешательства [5, 6].

Кроме того, сама морфология атеросклеротической бляшки, локализация в дистальных сегментах артерии, сниженная функциональная способность миокарда левого желудочка и коморбидный фон не всегда могут позволить выполнить полную реваскуляризацию миокарда у таких пациентов [3, 7, 8]. В то же время при достижении полной реваскуляризации миокарда отмечают уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде: летальности (относительный риск (ОР) 0,71; 95% ДИ 0,65—0,77; p<0,001), инфаркта миокарда (ОР 0,78; 95% ДИ 0,68—0,90; p=0,001), повторных вмешательств (ОР 0,74; 95% ДИ 0,65—0,83; p<0,001) [5].

Внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием (СЛП) позволило расширить показания для эндоваскулярных вмешательств у пациентов с многососудистым и диффузным поражением коронарного русла. Тем не менее, частота повторных вмешательств вследствие рестеноза стента, по данным различных авторов, остается по-прежнему высокой и может достигать 25% при использовании СЛП первого и второго поколений [9—14].

Напротив, имеются более обнадеживающие данные исследований SPIRIT PRIME и RESOLUTE, где изучали стенты третьего поколения, покрытые эверолимусом. Последние демонстрировали низкую частоту доказанного тромбоза стентов, которая не превышала 0,2—0,7% в год, а также частоту повторных вмешательств, которая составляла 5—6%. Однако в указанных исследованиях основную когорту составляли больные без диффузного поражения коронарных артерий [15, 16].

Учитывая, что ЧКВ у пациентов с диффузным поражением коронарного русла часто сопряжено с использованием большого количества стентов, которые могут быть имплантированы необоснованно в зону гемодинамически незначимых стенозов вследствие неадекватной оценки поражения, когда не применяют внутрисосудистые методы исследования, существенно повышается риск тромбоза стента в послеоперационном периоде [17].

В связи с этим представляется очевидной необходимость дальнейшего изучения эффективности и безопасности СЛП новых генераций, имплантированных в диффузно измененные коронарные артерии, а также роли внутрисосудистых методов исследования в достижении полной реваскуляризации миокарда и объективной оценке результатов эндоваскулярного лечения таких пациентов.

В исследование были включены 68 пациентов с диффузным многососудистым поражением коронарного русла, которым ЧКВ выполняли с использованием стентов, покрытых эверолимусом, второго и третьего поколений, имплантированных под контролем внутрисосудистых методов исследования.

Диффузным считали поражение, вовлекавшее 2 и более сегментов одной магистральной артерии сердца, общей протяженностью более 50% длины сосуда при наличии сужения просвета более 70% его диаметра.

Многососудистым называли поражение при наличии окклюзий или сужений более 50% в бассейне двух или трех магистральных эпикардиальных артерий сердца.

Критерии включения пациентов в основную группу: ишемия миокарда по данным неинвазивных нагрузочных ЭКГ-тестов, соответствующая II-III функциональным классам (ФК) по NYHA; многососудистое поражение коронарных артерий (SYNTAX score >23); наличие жизнеспособного миокарда у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом; диффузный атеросклероз коронарных артерий (согласно указанному определению); официальный отказ в аортокоронарном шунтировании (АКШ) или отказ самого пациента от открытого хирургического вмешательства на сердце; решение о целесообразности выполнения эндоваскулярной операции, принятое «сердечной командой»; согласие пациента на эндоваскулярное вмешательство.

Критерии исключения: острый коронарный синдром; недостаточность кровообращения IV ФК по NYHA; противопоказания или невозможность приема двойной антиагрегантной терапии; диаметр магистральной артерии менее 2,5 мм; диаметр магистральной артерии в дистальных сегментах менее 2 мм.

Отдаленные результаты исследования оценивали через 12 и 24 мес.

Всем пациентам после неинвазивного обследования и верификации ишемии миокарда выполняли коронарографию, по результатам которой отбирали больных с диффузным многососудистым поражением коронарного русла (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм эндоваскулярного лечения больных с диффузным и многососудистым поражением коронарного русла.

Следующим этапом измеряли фракционный резерв кровотока (ФРК) в диффузно измененных артериях с целью определения гемодинамической значимости стеноза, а также выполняли оптическую когерентную томографию (ОКТ) с целью визуализации наиболее подходящей зоны для имплантации стента. Стентирование диффузно измененной магистральной артерии выполняли непосредственно в зоне гемодинамически значимых стенозов с последующим контролем результатов имплантации стента методом ОКТ.

Если при коронарографии у больного диагностирована хроническая окклюзия коронарной артерии (ХОКА), прежде всего, выясняли, был ли в анамнезе инфаркт миокарда (ИМ). В случае отсутствия ИМ в анамнезе выполняли реканализацию окклюзированной артерии, а далее в других неокклюзированных артериях измеряли ФРК с целью определения гемодинамически значимых стенозов, которые были стентированы следующим этапом в текущую госпитализацию. Пациентам, у кого в анамнезе был ИМ, обязательно определяли жизнеспособность миокарда в периинфарктной зоне методом стресс-эхокардиографии с добутамином. Далее в зоне жизнеспособного миокарда выполняли реваскуляризацию (рис. 2).

Рис. 2. Тактика эндоваскулярного вмешательства при наличии хронических тотальных окклюзий.

Особенности измерения ФРК при диффузном поражении коронарных артерий представлены на рис. 3.

Рис. 3. Методика измерения ФРК и ОКТ при диффузных поражениях коронарных артерий.

На фоне максимальной гиперемии выполняли последовательное измерение ФРК между стенозами путем протяжки датчика, начиная с дистального сегмента. При ФРК <0,8 стеноз считали гемодинамически значимым. Стентировали первоначально самый дистальный гемодинамически значимый стеноз, а далее выполняли повторное измерение ФРК и решали вопрос о необходимости стентирования других стенозов.

Критерии оценки непосредственных результатов вмешательства: количество артерий с гемодинамически значимыми стенозами (на основании измерения ФРК); количество гемодинамически значимых стенозов у одного пациента; объем выполненной реваскуляризации миокарда; осложнения во время эндоваскулярного вмешательства (диссекция, разрыв артерии, тромбоз стента, ИМ либо нарушение мозгового кровообращения, смерть).

Критерии оценки отдаленных результатов: суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (кардиальная смерть, ИМ, повторные вмешательства); частота рестеноза стента.

Статистический анализ результатов проводили с использованием пакета программ Statistica 10.0 для MS Windows. Полученные результаты анализировали с помощью методов вариационной статистики с вычислением средней арифметической (M), среднего квадратичного отклонения (δ), ошибки средней арифметической (m). Качественные признаки описывали абсолютными числами и процентами для каждой категории. Проводили проверку нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Шапиро—Уилка. Если закон распределения измеряемых величин можно было считать нормальным, был использован t-критерий Стьюдента. Для признаков, не отвечавших требованиям нормального распределения, использовали непараметрический тест Манна—Уитни (U-тест). Сопоставление групп по изучаемым параметрам проводили, используя критерий Манна—Уитни, точный тест Фишера, критерий Вальда—Вольфовица. Для анализа сопряженности применяли критерий χ² Пирсона, для оценки достоверности различий между двумя группами — t-критерий, а для множественного сравнения использовали F-критерий и критерий Ньюмена—Кейлса. Для оценки времени до наступления неблагоприятного исхода (кардиальная смерть, ИМ, повторные вмешательства) строили кривые дожития Каплана—Мейера. Статистически достоверными считали различия при p<0,05.

Анализируя клинико-демографические характеристики пациентов, следует отметить, что большинство имели тяжелый коморбидный фон. Все пациенты страдали гипертонической болезнью, около половины перенесли ИМ и страдали сахарным диабетом 2-го типа, примерно 20% пациентов перенесли нарушение мозгового кровообращения (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов

Примечание. ИМТ — индекс массы тела, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

По результатам эхокардиографии обращает на себя внимание сниженная фракция выброса левого желудочка у всех пациентов (48,3±6,8%).

По исходным ангиографическим характеристикам, в основном, преобладали пациенты с трехсосудистым поражением и большой протяженностью поражения. Средние значения SYNTAX SCORE I также были достаточно высокими. При этом почти у 40% пациентов наблюдали ХОКА, а у половины пациентов — кальциноз артерий (табл. 2).

Таблица 2. Ангиографическая характеристика пациентов

У пациентов с двухсосудистым поражением (n=26) измерение ФРК и ОКТ выполняли в 42 артериях, у пациентов с трехсосудистым поражением (n=42) — в 63 артериях. Таким образом, всего внутрисосудистых исследований выполнено в 105 неокклюзированных артериях.

В 16 артериях у пациентов с двухсосудистым поражением после измерения ФРК не было диагностировано гемодинамически значимых стенозов. Среди пациентов с трехсосудистым поражением гемодинамически значимых стенозов не диагностировано в 17 артериях. Таким образом, количество неокклюзированных артерий с гемодинамически значимым стенозами уменьшилось суммарно на 31,4% (со 105 до 72) и составило 26 у пациентов с двухсосудистым поражением и 46 у пациентов с трехсосудистым поражением.

Среднее количество гемодинамически значимых стенозов в целевой неокклюзированной артерии по данным ангиографии и после измерения ФРК у пациентов с двухсосудистым поражением составило 2,6±0,6 и 1,2±1,0, у пациентов с трехсосудистым поражением — 2,6±0,6 и 1,3±0,9, соответственно (p=0,0024).

Стентирование выполнено суммарно в 93 пораженных сегментах артерий (32 сегмента у пациентов с двухсосудистым поражением и 61 сегмент у пациентов с трехсосудистым поражением).

Всего с учетом 26 пациентов с ХОКА и 93 диффузно измененных сегмента неокклюзированных коронарных артерий были имплантированы 163 стента, покрытых эверолимусом, 2 и 3 поколений. При этом количество стентов 2 поколения составило 75 (46%), стентов 3 поколения — 88 (54%) (p>0,05) (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика имплантированных стентов

Достичь полной (функциональной адекватной) реваскуляризации миокарда, подтвержденной данными ФРК, удалось достичь у 62 (91,2%) пациентов. Оптимальная имплантация стента в финале ЧКВ была достигнута у всех пациентов. Значимое осложнение наблюдали у 1 пациента в виде острого тромбоза стента, который спровоцировал ИМ и потребовал дополнительных интервенций.

Отдаленные результаты спустя 24 мес после операции были прослежены у всех пациентов. Пациентов приглашали на контрольную госпитализацию, во время которой выполняли трансторакальную эхокардиографию, коронарографию и ОКТ, коррекцию медикаментозной терапии.

Следует отметить, что к 24-му месяцу исследования наблюдали достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка по сравнению с предоперационными данными (рис. 4).

Рис. 4. Динамика изменения фракции выброса левого желудочка в отдаленном периоде наблюдения (*p=0,0003).

Учитывая высокую частоту полной (функциональной адекватной) реваскуляризации миокарда, суммарная частота больших сердечно-сосудистых осложнений (кардиальная смерть, ИМ, повторные вмешательства) составила 11,8% к 24-му месяцу наблюдения (рис. 5).

Рис. 5. Частота больших сердечно-сосудистых осложнений через 24 мес наблюдения.

По данным контрольной коронарографии рестеноз отмечен в 24 (32%) стентах 2 поколения и 19 (21,6%) стентах 3 поколения (p>0,05). При ОКТ неоинтимальную гиперплазию, суживающую просвет стента до 50%, наблюдали в 14 (18,6%) стентах 2 поколения и 13 (14,8%) стентах 3 поколения (p>0,05). Неоинтимальную гиперплазию со стенозом более 50% наблюдали в 8 (10,7%) стентах 2 поколения и 6 (6,8%) стентах 3 поколения (p>0,05).

В целом повторное вмешательство через 24 мес и после идентификации ишемии методом измерения ФРК выполняли на 6 (8%) стентах 2 поколения и 6 (6,8%) стентах 3 поколения (p>0,05).

Эффективность лечения пациентов с диффузным поражением коронарных артерий с помощью СЛП была особенно отражена в таких исследованиях, как EPACI I-IV, ARTS II, SYNTAX, где пациентам были имплантированы стенты второго поколения. Так, например, в исследовании EPACI было показано, что частота больших сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ИМ, повторные вмешательства) была ниже в группе СЛП второго поколения по сравнению со стентами первого поколения (13,7 и 4,9% соответственно, p<0,001), однако частота повторных вмешательств при этом не превышала 5% [18].

Кроме того, известны данные крупного регистра, включавшего 3157 больных после имплантации стентов, покрытых сиролимусом и эверолимусом, у пациентов с диффузными поражениями. Было показано, что у пациентов с протяженностью поражения коронарных артерий более 30 мм чаще выявляли поздний тромбоз стента [19]. Подобную ситуацию исследователи объяснили запаздывающей эндотелизацией поверхности стентов ранних генераций.

Учитывая результаты указанных исследований, подход к использованию СЛП у пациентов с диффузными поражениями коронарного русла стал более дифференцированным. С целью решения данной проблемы были разработаны стенты с биодеградируемым полимерным покрытием, которые вследствие медленного рассасывания полимера и дозированного высвобождения цитостатического вещества обеспечивали своевременную эндотелизацию поверхности стентированного участка и способствовали сокращению частоты рестенозов, ИМ и кумулятивного показателя сердечно-сосудистых осложнений [20, 21].

Дальнейшие исследования, направленные на снижение частоты рестенозов стентов и повторных вмешательств, были проведены в отношении биоабсорбируемых эндопротезов, которые легли в основу сосудистой репаративной терапии, направленной на уменьшение эффекта хронического воспаления вокруг инородного тела за счет полной биоабсорбции протеза [22]. Была показана сопоставимая эффективность биоабсорбируемых эндопротезов и СЛП по частоте рестенозов и повторных вмешательств [23—26]. Однако в отношении безопасности биоабсорбируемых эндопротезов, особенно их первых генераций, существует ряд проблемных вопросов, которые, в первую очередь, связаны с техническими характеристиками самого эндопротеза (хрупкость страт и их большая толщина), а также особенностями имплантации (соблюдение технических правил, рутинное использование визуализирующих методов контроля имплантации), а также сроками двойной антиагрегантной терапии [27].

Обобщая результаты представленных исследований и основываясь на собственных результатах, мы можем полагать, что стенты, покрытые эверолимусом, являются высокоэффективными даже у пациентов с многососудистым диффузным поражением коронарного русла.

Несмотря на наличие неоинтимальной гиперплазии, суживающей просвет стента более 50% (10,7 и 6,8% стентов 2 и 3 поколения, соответственно, p>0,05), повторное вмешательство через 24 мес наблюдения вследствие ишемии миокарда, доказанной методом измерения ФРК, выполнено на 8 и 6,8% стентов 2 и 3 поколения, соответственно (p>0,05). Полученные результаты отражают отсутствие достоверных различий по важному показателю — частоте повторных вмешательств при использовании стентов 2 и 3 поколения, покрытых эверолимусом.

Тем не менее, следует отметить, что важную прогностическую роль в получении удовлетворительных результатов эндоваскулярного лечения таких пациентов сыграло не только использование СЛП последних генераций, но и важный методологический подход, основанный на комплексном использовании внутрисосудистых методов исследования (ОКТ и измерение ФРК) и позволяющий дифференцированно подходить к оценке каждого стеноза пораженной артерии. Благодаря предложенному алгоритму использования внутрисосудистых методов исследования удалось сократить число необоснованных стентирований на 31,4% и, в то же время, достичь полной (функциональной адекватной) реваскуляризации миокарда, подтвержденной данными ФРК у 91,2% пациентов.

Подтверждением адекватно выполненной реваскуляризации миокарда является достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка по сравнению с дооперационными данными, а также низкая частота больших сердечно-сосудистых осложнений (кардиальная смерть, ИМ).

Таким образом, стенты 2 и 3 поколения, покрытые эверолимусом, демонстрируют низкую частоту повторных вмешательств и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диффузным поражением коронарного русла на фоне функционально адекватной реваскуляризации миокарда, подтвержденной данными внутрисосудистых методов исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.