Эффекты мексидола у пациентов с ХИМ и ХСН II — III функционального класса

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), определяя прогноз больных. ХСН представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему из-за значительной распространенности, высокого уровня смертности, существенного ухудшения качества жизни и больших затрат на лечение.

Группа пациентов с ХСН характеризуется высокой гетерогенностью, обусловленной разнообразием как этиологических причин, так и факторов, способствующих прогрессированию заболевания. Наиболее популярна нейрогормональная концепция возникновения и прогрессирования сердечной недостаточности (СН). Однако полученные за последние годы данные свидетельствуют о более сложном генезе патологических процессов, лежащих в основе функциональных нарушений. В частности, активно изучается роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в формировании и прогрессировании ХСН [1—3].

Окислительный стресс определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов (активных форм кислорода) и недостаточностью механизмов антиоксидантной защиты и является одним из ключевых звеньев ишемического каскада [4]. В связи с этим у пациентов с ХСН обоснованна оценка антиоксидантного эффекта терапии.

Авторами была предложена концепция, которая основывается на представлениях об иммунной активации и системном воспалении, которые являются предикторами высокого риска возникновения сердечно-сосудистых нарушений и неблагоприятного прогноза [5]. В соответствии с данной концепцией существенное влияние на прогрессирование СН и декомпенсацию деятельности сердца оказывают провоспалительные цитокины. В популяционных исследованиях подтверждено неблагоприятное прогностическое значение повышения в крови уровня ряда цитокинов (фактора некроза опухолей α (ФНОα) и С-реактивного белка (СРБ)), отмечена положительная корреляция между уровнями ФНОα, СРБ и функциональным классом (ФК) ХСН [6]. Опосредованное цитокинами системное субклиническое воспаление сопряжено с активацией симпатикоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, антиоксидантным дисбалансом и другими патогенетическими звеньями ХСН [7].

Положительное влияние современных лекарственных препаратов, используемых для лечения ХСН, во многом обусловлено не только их гемодинамическими эффектами, но и дополнительными мультимодальными свойствами. Поэтому фенотип-ориентированный подход, который поможет выбрать конкретные патогенетические «точки воздействия» и способствовать улучшению тактики ведения пациента в аспекте персонализированной медицины с «обозначенным фенотипом», является перспективным [8, 9].

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) — оригинальный (референтный) отечественный лекарственный препарат, обладающий выраженной антиоксидантной и антигипоксантной активностью и мембраностабилизирующими свойствами. Более 20 лет мексидол успешно применяется в клинической практике для терапии состояний, основой которых является ишемия и гипоксия, в первую очередь при острой и хронической цереброваскулярной и сердечно-сосудистой патологии [10]. В ряде исследований была показана эффективность мексидола в комплексной терапии пациентов с ХСН [11, 12].

Цель данного исследования — оценка влияния мексидола на динамику NT-proBNP, выраженность окислительного стресса, воспалительной реакции, уровни гомоцистеина и цистатина С у пациентов с ХИМ и ХСН II—III ФК при последовательном внутривенном и пероральном применении в течение 13 нед на фоне базовой терапии.

Данное исследование было организовано как рандомизированное в параллельных группах у больных с ХИМ и ХСН II—III ФК. В исследование включались пациенты, находящиеся в стационаре, которые соответствовали критериям включения/невключения. Пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения: 1) базовая терапия ХСН + мексидол; 2) базовая терапия ХСН в соотношении 1:1 методом конвертов в соответствии с заранее разработанной схемой рандомизации.

Критерии включения: возраст ≥18 лет, диагноз хронической ишемии мозга (ХИМ), ХСН II—III функционального класса по NYHA, установленный не менее чем за 3 мес до скрининга, при наличии клинических симптомов декомпенсации, ухудшение клинических симптомов менее чем за 1 мес до скрининга, фракция выброса <50%, САД≥100 мм рт.ст. на визите скрининга.

Критерии невключения: САД<100 мм рт.ст., неконтролируемая АГ — САД>180 мм рт.ст. и/или ДАД>100 мм рт.ст., одышка некардиогенного генеза, вызванная острыми или хроническими заболеваниями дыхательной системы (ХОБЛ и бронхиальная астма, бронхит, пневмония), которые могут затруднять объяснение первичной причины одышки, клинические признаки острого коронарного синдрома в настоящий момент времени или в течение 30 дней до скрининга, тяжелое нарушение функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), нарушение функции печени (активность АЛТ, АСТ>2 раза верхней границы нормы), индивидуальная чувствительность к этилметилгидроксипиридина сукцинату, наличие в анамнезе алкогольной или наркотической зависимости в течение 6 мес до скрининга, беременность, лактация, прием препаратов этилметилгидроксипиридина сукцината, триметазидина или мельдония в течение 2 мес до начала исследования.

Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом клинического центра. Все пациенты дали письменное информированное согласие.

Основные клинико-демографические характеристики включенных пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СН — сердечная недостаточность.

При анализе клинико-демографических характеристик достоверных различий между группами выявлено не было.

В исследование были включены 44 пациента. После рандомизации они были распределены на две группы. 1-я группа (n=21) получала мексидол в виде последовательной терапии: 1000 мг (мексидол, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 50 мг/мл (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ», Россия)) 1 раз в сутки внутривенно капельно в 50 мл 0,9% раствора NaCl в течение 7 сут, а затем 250 мг (1 таблетка) (мексидол ФОРТЕ 250, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ», Россия)) внутрь 3 раза/сут в течение 12 нед. 2-я группа (n=23) получала стандартную базовую терапию.

Во время исследования исходно, на 7-е сутки и через 13 нед изучалось содержание N-концевого пропептида мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP), содержание малонового диальдегида (МДА), активность супероксиддисмутазы (СОД), воспалительной реакции (уровень СРБ, ФНОα), содержание гомоцистеина. Дополнительно оценивали уровень цистатина С.

Все биологические образцы при отправке в лабораторию были заслеплены.

В качестве объекта исследования служил гемолизат эритроцитов (активность СОД) и плазма крови (остальные показатели) пациентов. Полученные образцы замораживали при –80°C и хранили до анализа. Содержание малонового диальдегида (МДА) определяли с помощью коммерческого набора (ООО «АГАТ-Мед», Россия). Активность супероксиддисмутазы (СОД) оценивали по методу В.А. Костюк и соавт. (1990) [13]. Концентрацию С-реактивного белка в плазме крови определяли турбидиметрическим методом с помощью коммерческого набора (Human, Германия). Определение содержания гомоцистеина, ФНОα, цистатина С в плазме крови методом ИФА проводили с помощью коммерческих наборов Cloud-Clone Corp. (Китай, США), уровня NT-proBNP — с помощью ИФА-набора АО «Вектор-Бест» (Россия).

Полученные результаты обрабатывали с помощью программы Statistica 13.0 (StatSoft, США, номер лицензии JPZ811I521319AR25ACD-W) и Microsoft Excel for MAC Ver. 16.24 (ID 02984-001-000001).

Характер распределения данных определяли по критерию Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данных статистическую значимость различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. При распределении данных, отличном от нормального, достоверность различий анализировали с помощью критерия Манна—Уитни для несвязанных выборок и критерия Уилкоксона для связанных выборок. При необходимости применяли поправку Бонферрони. Статистически значимыми считались различия при значении p<0,05.

Полученные результаты в таблицах и графике представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения при нормальном распределении данных либо в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей при распределении данных, отличном от нормального.

У пациентов с ХИМ и ХСН, получавших мексидол в дополнение к базовой терапии, концентрация NT-proBNP в плазме крови снижалась на 7-е сутки терапии на 29,2% (c 2061,9 до 1460,0 пг/мл, p=0,002), а к 13-й неделе — на 44,2% (c 2061,9 до 1151,5 пг/мл, p=0,005) по сравнению с показателями при поступлении. В группе базовой терапии уровень NT-proBNP снижался только на 7-е сутки лечения на 32,5% (с 1687,0 до 1138,0 пг/мл, p=0,007), а на 13-й неделе достоверно от исходных значений не отличался (рисунок).

Рис. Влияние мексидола на концентрацию NT-proBNP у пациентов с ХИМ и ХСН (медиана, верхний и нижний квартили).

При сравнении изменений концентрации NT-proBNP в период исследования было выявлено более выраженное снижение данного показателя в группе мексидол + базовая терапия по сравнению с группой базовой терапии (44,2% против 12,2%, p=0,05) к 13-й неделе терапии.

Применение мексидола в дополнение к базовой терапии приводило к снижению концентрации МДА в плазме крови на 7-е сутки на 27,2% (p=0,02), а через 13 нед — на 31,1% (p=0,023) по сравнению с исходными показателями. В группе пациентов, получавших базовую терапию, содержание МДА достоверно не изменялось во все сроки терапии. При сравнении показателей пациентов, получавших Мексидол или базовую терапию и получавших только базовую терапию, показано, что концентрация МДА через 13 нед лечения в группе мексидола была ниже показателей группы базовой терапии на 24,2% (p=0,05) (табл. 2).

Таблица 2. Влияние мексидола на выраженность окислительного стресса у пациентов с ХИМ и ХСН (среднее арифметическое ± стандартное отклонение)

Примечание. * — p<0,05 — достоверные различия с исходными значениями; ^# — p<0,05 — достоверные различия между группами мексидол + базовая терапия и базовая терапия.

При сравнении изменений (дельты) концентрации МДА в группе мексидол + базовая терапия и группе только базовой терапии на 7-е сутки лечения выявлено более выраженное снижение концентрации МДА в группе мексидола (p=0,05), которая через 13 нед продолжала снижаться, а в группе базовой терапии данный показатель к 13-й неделе повысился, различия между группами были статистически достоверны (p=0,036).

При сравнении показателей пациентов двух групп активность СОД на 7-е сутки и через 13 нед при применении мексидола была достоверно выше на 23,3% (p=0,011) и 17,1% (p=0,057) соответственно (табл. 2).

Таким образом, при добавлении к базовой терапии пациентов с ХИМ и ХСН мексидол снижал выраженность окислительного стресса.

У пациентов с ХИМ и ХСН, получавших мексидол в дополнение к базовой терапии, уровень СРБ снижался на 7-е сутки на 40,9% (p=0,057), а через 13 нед — на 74,7% (p=0,001) по сравнению с исходным уровнем, различия были статистически достоверны. В то же время в группе базовой терапии содержание СРБ достоверно не изменялось во время исследования. Через 13 нед длительной последовательной терапии мексидолом уровень СРБ у пациентов, получавших мексидол, был достоверно ниже показателей пациентов группы базовой терапии на 71,4% (p=0,009) (табл. 3).

Таблица 3. Влияние мексидола на концентрацию маркеров воспаления у пациентов с ХИМ и ХСН (медиана, верхний и нижний квартили)

Примечание. * — p<0,05 — достоверные различия с исходными значениями; ^# — p<0,05 — достоверные различия между группами мексидол + базовая терапия и базовая терапия.

При сравнении изменений (дельты) содержания СРБ на фоне применения мексидола + базовой терапии и только базовой терапии на 7-е сутки лечения достоверных различий между исследуемыми группами получено не было, через 13 нед при применении мексидола уровень СРБ снижался, а в группе базовой терапии — повышался, различия были статистически достоверны (p=0,016).

При анализе данных пациентов, уровень ФНОα в плазме крови которых при поступлении отличался от нормы (>8,21 пг/мл), были получены следующие результаты. На фоне применения мексидола концентрация ФНОα на 7-е сутки исследования достоверно снижалась на 93,5% (p=0,012), а через 13 нед — на 94,5% (p=0,017) по сравнению с исходными значениями. В то же время в группе базовой терапии достоверных изменений выявлено не было (табл. 3).

Таким образом, выявлено достоверное снижение значений маркеров воспаления на фоне приема мексидола в дополнение к базовой терапии у пациентов с ХИМ и ХСН.

У пациентов с ХИМ и ХСН, получавших мексидол в дополнение к базовой терапии, концентрация гомоцистеина в плазме крови на протяжении всего наблюдения достоверно не изменялась. В то же время в группе пациентов, получавших только базовую терапию, уровень гомоцистеина имел тенденцию к повышению через 13 нед наблюдения на 17,5% (с 1484,19 до 1828,68 нг/мл) (p=0,061).

При сравнении изменений уровня гомоцистеина в плазме крови через 13 нед лечения при применении Мексидола и базовой терапии содержание гомоцистеина нарастало в 11,2 раза меньше, чем при применении базовой терапии (p=0,052), что свидетельствует о способности тестируемого препарата сдерживать нарастание уровня аминокислоты, вызывающей развитие дисфункции эндотелия.

Не выявлено достоверных различий в показателях цистатина С как в исследуемых группах по сравнению с исходными значениями на 7-е сутки и через 13 нед терапии, так и между группами. Мексидол при добавлении к базовой терапии не влиял на концентрацию цистатина С. Таким образом, длительная последовательная терапия мексидолом не влияет на функцию почек, что является подтверждением высокого профиля безопасности мексидола.

В ходе исследования нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группах мексидол + базовая терапия и базовой терапии зарегистрировано не было. Профиль безопасности был сопоставим между группами.

Доказано, что в патогенезе ХСН важную роль играет субклиническое воспаление, сопряженное с активацией симпатикоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, дисфункция эндотелия и окислительный стресс [1—6]. Это подтверждает необходимость комплексного подхода к изучению патогенеза ХСН и свидетельствует о сложности и многокомпонентности данного процесса. В настоящее время активно обсуждается выделение отдельных «фенотипов» ХСН с учетом комплекса клинико-лабораторных и инструментальных показателей, основанных на значениях воспалительной активации, окислительного стресса, типов реагирования сосудистого эндотелия [14]. Поэтому актуальным является поиск современных лекарственных препаратов, которые будут оказывать влияние одновременно на комплекс клинических и лабораторных показателей.

Одним из наиболее эффективных синтетических антиоксидантов является препарат мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который ингибирует свободнорадикальные реакции и оказывает мембранопротекторное, антигипоксическое, стресспротекторное, ноотропное и анксиолитическое действие [15].

В ходе настоящего исследования при сравнении изменений концентрации NT-proBNP, который является одним из основных диагностических и прогностических маркеров хронической сердечной недостаточности [16], было выявлено более выраженное (в 3,6 раза) снижение данного показателя в группе мексидол + базовая терапия по сравнению с группой базовой терапии (44,2% против 12,2%, p=0,05) к 13-й неделе наблюдения.

Достоверное снижение уровня NT-proBNP на фоне применения мексидола на 44,2% свидетельствует об улучшении состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью и о клинической эффективности препарата.

Полученные результаты согласуются с данными литературы. В частности, установлено, что добавление мексидола к базовой терапии ХСН приводило к достоверному более выраженному снижению NT-proBNP, являющегося маркером сердечной недостаточности [12]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что снижение уровня NT-proBNP на ≥30% коррелирует с клиническим эффектом терапии и исходами ХСН [17].

Принято считать, что антиоксидантное действие мексидола обусловлено 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридином, входящим в его молекулу. Данное производное гидроксипиридина обладает прямой антиоксидантной активностью за счет подвижного атома водорода, связанного с кислородом, то есть по механизму действия он относится к донаторам протона [15].

Также мексидол может подавлять неферментативное аскорбатзависимое и ферментативное НАДФН₂-зависимое железоиндуцируемое перекисное окисление липидов, повышать активность Se-зависимой глутатионпероксидазы и снижать активность индуцибельной изоформы NO-синтазы [18].

Окислительный стресс играет важную роль в прогрессировании ССЗ и развитии неблагоприятных исходов [19], поэтому выявленное антиоксидантное действие мексидола может быть полезным в комплексной терапии пациентов с ХСН.

При изучении влияния мексидола на эндотелиальную дисфункцию у пациентов с ХИМ и ХСН было показано, что тестируемый препарат по сравнению с базовой терапией к 13-й неделе лечения сдерживал нарастание уровня гомоцистеина (данный показатель повышался в 11,2 раза меньше, чем в группе базовой терапии), что может свидетельствовать о способности мексидола предотвращать развитие повреждения эндотелия, вызванное гомоцистеином.

Гомоцистеин может синтезироваться во всех клетках организма, однако не все клетки способны осуществлять превращение гомоцистеина в цистеин или метионин. В частности, мозг исключительно восприимчив к гипергомоцистеинемии. Гипергомоцистеинемия является фактором риска развития инсульта, когнитивных нарушений и деменции сосудистого генеза, болезни Альцгеймера. В ряде исследований было показано, что гипергомоцистеинемия способствует гибели клеток посредством развития окислительного стресса [20].

Повышение уровня гомоцистеина также рассматривается как один из факторов риска развития и прогрессирования ССЗ [21].

Гомоцистеин может реметилироваться или подвергаться транссульфурации до цистеина. При транссульфурации конденсация гомоцистеина и серина до промежуточного цистатионина катализируется гем- и тиолсодержащим ферментом цистатионин-синтазой [22].

В условиях окислительного стресса может происходить окисление тиоловых групп данного фермента, что может приводить к повышению уровня гомоцистеина.

Можно предположить, что мексидол, оказывая антиоксидантное действие, поддерживает активность цистатионин-синтазы, препятствуя повышению уровню гомоцистеина [22].

В ходе настоящего исследования также было установлено, что длительная последовательная терапия мексидолом при добавлении к базовой терапии у пациентов с ХИМ и ХСН уменьшает выраженность воспалительной реакции, что проявлялось в снижении концентрации СРБ и ФНОα в плазме крови. При этом в группе базовой терапии данные показатели достоверно не изменялись по сравнению с исходным уровнем.

Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют о том, что концентрация маркеров воспаления, таких как СРБ и ФНОα, повышена у пациентов с ХИМ и ХСН и является независимым неблагоприятным прогностическим фактором развития сердечно-сосудистых событий, сердечной смерти, потребности в трансплантации сердца или госпитализации с первичным диагнозом обострения сердечной недостаточности (отношение рисков (ОР) для СРБ 3,048; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,154—8,052, p=0,025; ОР для ФНОα 2,971, 95% ДИ 1,082—8,153, p=0,035) [23].

Известно, что интерлейкин-6, который синтезируется моноцитами/макрофагами, эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц сосудов, фибробластами, а также сердечными миоцитами в условиях гипоксического стресса, является основным индуктором СРБ. В условиях ХСН декомпенсация сердечной деятельности и повреждения других органов, таких как печень, почки, мозг или скелетные мышцы, вызванные низким сердечным выбросом, гипоперфузией, гипоксией и венозной гиперемией, могут являться причиной гиперпродукции интерлейкина-6, что, в свою очередь, может привести к увеличению синтеза СРБ [24—25]. Основным источником ФНОα при многих заболеваниях являются активированные макрофаги. Предполагается, что развивающееся при ХСН снижение локального кровотока вызывает развитие гипоксии и активацию макрофагов [26].

Таким образом, одним из основных факторов, способствующих выработке СРБ и ФНОα, является гипоксия.

В связи с этим важно учитывать, что помимо выраженной антиоксидантной активности мексидол также обладает и антигипоксическим действием, которое связано с наличием янтарной кислоты в его молекуле. Антигипоксическая активность сукцината (остатка янтарной кислоты) связана с поддержанием в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена дыхательной цепи митохондрий [15].

В последние годы установлено, что янтарная кислота может реализовывать свои эффекты так же, как лиганд орфанного рецептора GPR91 (кодируемого геном SUCNR1), расположенного на цитоплазматической мембране клеток и сопряженного с G-белками. Показано, что мексидол вызывает индукцию сукцинатного рецептора SUCNR1, что приводит к увеличению уровня каталитических субъединиц дыхательных ферментов митохондрий (NDUFV2, SDHA, cyt b, COX1), АТФ-синтазы (ATP5A) и фактора роста эндотелия сосудов VEGF, что также способствует повышению резистентности тканей к гипоксии [27].

Таким образом, можно предположить, что наряду с антиоксидантным эффектом мексидол, оказывая антигипоксическое действие у пациентов с ХИМ и ХСН, вызывает снижение концентрации маркеров воспаления (СРБ и ФНОα) в плазме крови.

В ходе данного исследования определялся уровень цистатина С, являющегося одним из маркеров выделительной функции почек [28].

У пациентов с ХИМ и ХСН, получавших мексидол в дополнение к базовой терапии, концентрация цистатина С в плазме крови во все сроки исследования достоверно не отличалась от значений при поступлении и от показателей в группе базовой терапии. Полученные результаты свидетельствуют о том, что длительная последовательная терапия мексидолом при добавлении к базовой терапии не влияет на выделительную функцию почек.

Таким образом, длительное последовательное применение мексидола в дополнение к базовой терапии у пациентов с ХИМ и ХСН обладает антиоксидантной и антигипоксантной активностью, выраженным противовоспалительным действием, замедляет нарастание уровня гомоцистеина, не оказывает влияния на концентрацию цистатина С (выделительную функцию почек).

Совокупность ряда полученных результатов в группе пациентов, получавших мексидол в дополнение к базовой терапии (динамика уровней NT-proBNP, МДА, СРБ к концу исследования), свидетельствует о возможности включения мексидола в комплексную терапию коморбидных пациентов с ХИМ и ХСН. Ключевую роль при этом играет положительная динамика качества жизни, когнитивного статуса и переносимости физической нагрузки, данные о которых будут изложены в последующих публикациях.

Полученные данные свидетельствуют о том, что длительная последовательная терапия препаратом мексидол при добавлении к базовой терапии у пациентов с ХИМ и ХСН II—III ФК по схеме 1000 мг 1 раз/сут внутривенно капельно в течение 7 сут (фаза насыщения), далее — мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза/сут в течение 12 нед (фаза максимизации терапевтического эффекта) снижает уровень NT-proBNP, обладает достоверной антиоксидантной активностью, снижает выраженность воспалительной реакции, замедляет нарастание уровня гомоцистеина и не оказывает влияния на функцию почек.

В ходе исследования нежелательных и серьезных нежелательных явлений в обеих группах зарегистрировано не было.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Финансирование: научная работа / отсутствие спонсорской поддержки исследования.

Funding: the research paper/ the lack of sponsorship for the study.

Вклад авторов: Кобалава Ж.Д. — концепция и дизайн исследования; Казахмедов Э.Р., Галочкин С.А. — сбор и обработка материалов; Толкачева В.В. — анализ полученных данных, написание текста; Щулькин А.В. — выполнение биохимических исследований, написание текста.

Contribution of the authors: Kobalava Zh. D — concept and design of the study; Kazakhmedov E.R., Galochkin S.A. — collection and processing of materials; Tolkacheva V.V. — analysis of the received data, writing the text; Shchulkin A.V. — performing biochemical research, writing the text.