Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается актуальной проблемой современного общества в связи с широкой распространенностью, прогрессирующим течением и высокими экономическими затратами. По данным исследования Euro Heart Survey [1], проводившегося в 14 странах Европы, включая Российскую Федерацию (РФ), впервые было отмечено появление большого количества пациентов с ХСН и сохранной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ >50%).

В исследовании ЭПОХА–О–ХСН [2] показано, что в РФ 56,8% пациентов с доказанной ХСН имеют ФВ ЛЖ >50%.

В многочисленных эпидемиологических исследованиях [3] отмечено постоянное увеличение количества таких пациентов, что позволило определить проблему ХСН с сохранной ФВ ЛЖ как одну из неинфекционных эпидемий XXI века.

Смертность среди пациентов с ХСН и сохранной ФВ ЛЖ сопоставима с таковой среди больных с ХСН и сниженной ФВ Л.Ж. Известно, что 5-летняя выживаемость среди пациентов с ХСН (вне зависимости от ФВ ЛЖ) составляет 50%. Данные эпидемиологических исследований [4] показывают, что ежегодная смертность среди пациентов с ХСН и сохранной ФВ ЛЖ составляет 10%, по данным рандомизированных клинических исследований — 5%.

Нельзя не отметить, что ранняя диагностика ХСН является одним из многообещающих направлений современной медицины. В первую очередь это обусловлено тем, что есть зависимость между сроком начала терапии и снижением смертности у пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ. В настоящее время для пациентов с ХСН и сохранной ФВ ЛЖ нет препаратов с доказанным влиянием на смертность, тем не менее установлено, что коррекция фоновых заболеваний (гипертоническая болезнь, ожирение, фибрилляция предсердий — ФП) влияет как на качество жизни, так и на прогноз выживаемости.

Особый вклад также имеет коррекция водно-солевого обмена [5].

Диагностика ХСН с сохранной ФВ ЛЖ остается сложной, учитывая отсутствие специфических симптомов и нормальную ФВ Л.Ж. Одним из перспективных методов диагностики ХСН является анализ выдыхаемого воздуха методом протонной масс-спектрометрии.

Протонная масс-спектрометрия — это система реакций протонного переноса, которая позволяет проводить оперативные измерения летучих органических соединений (ЛОС) с концентрацией до нескольких единиц на 10^–12. Этот метод основан на реакциях ионов Н₃О⁺, которые осуществляют недиссоциативный перенос протонов в большинстве ЛОС, но не реагируют ни с одним из компонентов [6].

Выдыхаемый воздух является комплексной матрицей с тысячами молекул, составляя «образец воздуха», который несет информацию о человеке по аналогии с отпечатками пальцев и некоторую информацию о состоянии здоровья по аналогии с кровью или мочой [7].

Анализ выдыхаемого воздуха стал многообещающим неинвазивным методом при различных клинических состояниях, а также был исследован у пациентов с ХСН.

Ранее в исследованиях было показано, что ацетон является новым неинвазивным маркером сердечной недостаточности (СН) [8, 9].

В наше предыдущее исследование [8] были включены 35 пациентов: 16 без ХСН и 19 с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ. У пациентов с ХСН уровень ацетона выдыхаемого воздуха был достоверно выше 683,4 (333,9—3084,7) млрд^–1 против 325,7±97,5 млрд^–1 в контрольной группе соответственно; p=0,004.

В работу F. Marcondes-Braga и соавт. [9] были включены 89 пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ и показано, что ацетон выдыхаемого воздуха является не только многообещающим методом диагностики, но и маркером тяжести сердечной недостаточности.

В дальнейшем исследовании вышеуказанная группа авторов наблюдала за теми же пациентами в течение года для оценки значимости уровня выдыхаемого ацетона в долгосрочном прогнозе у пациентов с ХСН и сниженной ФВ Л.Ж. Комбинированная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых причин или трансплантация сердца (ТС)) наступила у 35 (39,3%) пациентов: 29 (32,6%) умерли и у 6 (6,7%) была выполнена ТС в течение 12 мес после включения в исследование. Высокий уровень ацетона в выдыхаемом воздухе (≥3,7 мкг/л, 50-й процентиль) были связаны с худшим прогнозом в 12-месячном наблюдении (log-rank = 11,06; p=0,001). Концентрация ацетона в выдыхаемом воздухе выше 3,7 мкг/л увеличивала риск смерти или ТС в 3,26 раза (ОР=3,26, 95% ДИ 1,56—6,80; р=0,002) в течение 12 мес. Были сделаны выводы, что высокий уровень ацетона выдыхаемого воздуха может быть связан с плохим прогнозом у пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ [10].

Наряду с анализом выдыхаемого воздуха ведется поиск новых маркеров ХСН в крови. Одним из перспективных маркеров может стать копептин. Известно, что повышенная нейрогормональная активация является ключевой особенностью ХСН. Копептин является суррогатным маркером проаргининового вазопрессина, и прогностическая ценность копептина была зарегистрирована для различных состояний как внесосудистой, так и сердечно-сосудистой этиологии. Повышенный плазменный копептин при ХСН был связан с неблагоприятными последствиями, такими как увеличение смертности и риска госпитализации. Копептин может иметь прогностическую значимость в дополнение к установленным маркерам ХСН, таким как клинические данные и мозговой натрийуретический пептид (МНУП). Кроме того, было установлено, что копептин является лучшим маркером по сравнению с BNP и NT-proBNP у пациентов с сердечной недостаточностью, выписанных после госпитализации, вызванной декомпенсацией сердечной недостаточности или инфарктом миокарда [11].

С октября 2014 г. по апрель 2016 г. в исследование включены 38 пациентов, поступивших в кардиологическое отделение ГКБ им. С.С. Юдина с признаками ХСН II—IV функционального класса (ФК) по классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности (2016) и сохранной ФВ ЛЖ (> 50%). Класс ХСН определялся методом теста 6-минутной ходьбы. Всем пациентам выполнялась эхокардиография (ЭхоКГ), для подтверждения диагноза ХСН определяли уровень NТ-proBNP методом иммуноферментного анализа с помощью наборов BIOMEDICA на микропланшетном ридере Антос 2020 («Labtec. Instruments, Gmbh»). Помимо этого, выполнялись клинический и биохимический анализы крови, определение уровня копептина, электрокардиограмма, рентгенография грудной клетки.

У пациентов проводился забор выдыхаемого воздуха в мешки Tedlar емкостью 1 л. Пациенты были проинструктированы воздерживаться от принятия пищи, питья, курения и приема препаратов за 12 ч до процедуры, чтобы уменьшить влияние этих факторов на концентрацию ЛОС в выдыхаемом воздухе. Непосредственно перед забором воздуха пациентам было предложено тщательно прополоскать рот водой. Далее в течение суток анализ выдыхаемого воздуха выполняли с помощью протонного масс-спектрометра (Сompact PTR-MS).

Критерии включения: возраст старше 18 лет, наличие симптомов и/или физикальных признаков ХСН, ФВ ЛЖ более 50%.

Критерии исключения: беременность, онкологические заболевания, острые воспалительные или обострение хронических воспалительных заболеваний, бронхиальная астма, острый коронарный синдром (впервые возникшая стенокардия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение предыдущего месяца), цирроз печени, печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность любой степени (SpO₂ <90%), анемия средней и тяжелой степени (гемоглобин менее 90 г/л у женщин и 100 г/л у мужчин), хронический алкоголизм, наркотическая зависимость и психические расстройства.

Основные характеристики групп сравнивались с использованием U-критерия Манна—Уитни для непрерывных переменных с ненормальным распределением, а также критерия χ² для порядковых переменных. Корреляционные связи устанавливали в расчете коэффициента корреляции по Спирмену. Предсказательную способность диагностических маркеров оценивали и сравнивали исходя из площади по ROC-кривой (AUC). Все статистические операции проводились с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistic, версия 22.

Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, приведена в табл. 1.

Из 38 пациентов у 13 диагноз ХСН не подтвердился. Причиной симптоматики были ишемическая болезнь сердца — 5, симптомная ФП — 5 и хроническая обструктивная болезнь легких — у 3 пациентов.

Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГУ ФНЦ НИИСИ РАН (проведение фундаментальных научных исследований) по теме № 0065−2018−0116 «Применение метода протонной масс-спектромет-рии в диагностике различных заболеваний человека» (№АААА-А18−118041290150−4).

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по этике ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

При сравнении пациентов с подтвержденной ХСН и сохранной ФВ ЛЖ и без нее выявлены следующие различия: частота ФП выше у пациентов с ХСН (р=0,034), уровень копептина (р=0,014) и ацетона в выдыхаемом воздухе (р=0,023) были достоверно выше у пациентов с ХСН (табл. 2).

Выявлены достоверные положительные корреляции концентрации ацетона в выдыхаемом воздухе с NT-proBNP, систолическим давлением в легочной артерии (СДЛА) и копептином (табл. 3).

Так, коэффициенты корреляции концентрации ацетона с NT-proBNP и СДЛА составили 0,62 и 0,496 (р<0,0001 и p<0,012 соответственно) (рис. 1, 2).

Для оценки диагностической значимости выявленных маркеров ХСН построены характеристические ROC-кривые и произведено сравнение площадей под кривыми (рис. 3, табл.

Следует обратить внимание, что среди обследованных пациентов было достаточное количество больных с сахарным диабетом (СД). У всех пациентов СД был компенсирован. Различий в концентрации ацетона в выдыхаемом воздухе между пациентами с СД и без него обнаружено не было (р=0,658), равно как и корреляционной связи с уровнем глюкозы.

В настоящее время определение уровня мозгового натрийуретического пептида является «золотым стандартом» диагностики ХСН [12]. Однако в большинстве случаев диагноз ХСН устанавливается на основании субъективных данных. Диагностика ХСН с сохранной ФВ сопряжена с определенными трудностями: выполнение тканевого допплеровского исследования (помимо стандартного протокола ЭхоКГ) и/или определение концентрации натрийуретического пептида или его мозгового фрагмента в крови пациента. Появление анализа выдыхаемого воздуха является перспективным неинвазивным методом в диагностике ХСН.

Известно, что выдыхаемый воздух содержит огромное количество летучих органических веществ. ЛОС в выдыхаемом воздухе дают ценную информацию о физиологических и патофизиологических процессах в организме.

Протонная масс-спектрометрия также позволяет быстро и в режиме онлайн измерять ЛОС [13].

Настоящее исследование впервые продемонстрировало положительную корреляцию ацетона выдыхаемого воздуха и МНУП у пациентов с ХСН и сохранной ФВ ЛЖ.

Данная закономерность, возможно, позволит оптимизировать диагностику ХСН с сохранной ФВ ЛЖ.

По данным проведенного исследования также выявлена положительная корреляция между копептином и ацетоном выдыхаемого воздуха. Ранее несколько исследований показали, что копептин является многообещающим прогностическим маркером для пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью. B. Stoiser и соавт. [14] были первыми, кто сравнивал прогностическое значение копептина с МНУП в когорте из 268 пациентов с декомпенсацией ХСН. В многофакторном анализе копептин был независимым предиктором смертности (р<0,0001), повторной госпитализации по поводу сердечной недостаточности (p=0,05) и комбинированной конечной точки (р<0,0001).

Таким образом, копетин в дополнение к ацетону выдыхаемого воздуха может быть полезным маркером в мониторинге тяжести заболевания и использоваться в качестве предиктора выживаемости при сердечной недостаточности.

По данным проведенной работы ацетон выдыхаемого воздуха может быть использован в дифференциальной диагностике ХСН с сохранной ФВ Л.Ж. Однако необходимо дальнейшее определение порогового значения этого маркера.

Применение данного метода в клинической практике позволит выявлять пациентов на ранних этапах заболевания и своевременно начинать или корректировать лечение, улучшая выживаемость у больных с ХСН.

Также у пациентов с ХСН и сохранной ФВ ЛЖ чаще отмечался повышенный уровень копептина. Оптимальное использование копептина при сердечной недостаточности остается до конца не решенным. Будущие исследования должны определить роль этого биомаркера при сердечной недостаточности как предиктора неблагоприятных исходов, для стратификации риска или как мишень в лечении ХСН антагонистами аргининового вазопрессина в персонифицированной терапии и повседневной клинической практике.

Участие авторов:

1. Концепция и дизайн исследования – П.Ч., В.П., А.С., В.Бет., Ф.К.

2. Сбор и обработка материала – Л.М., Ю.Ш., В. Бел., А.Г.

3. Статистическая обработка данных – А.Б.

4. Написание текста – Л.М.

5. Редактирование – Ф.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Малиновская Людмила Кирилловна — терапевт-кардиолог ООО «Медилюкс ЕМ», аспирант кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет), e-mail: lumalin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3882-6564;

Чомахидзе Петр Шалвович — к.м.н., специалист по функциональной и ультразвуковой диагностике, кардиолог отделения функциональной диагностики/кардиологического отделения для больных инфарктом миокарда, доцент кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет), https://orcid.org/0000-0003-1485-6072;

Быкова Александра Александровна — к.м.н., ассистент кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет), e-mail: 79057249266@ya.ru; https://orcid.org/0000-0002-2035-2340;

Шалтаева Юлия Ринатовна — инженер кафедры микро- и наноэлектроники (№27), Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ, https://orcid.org/000-0002-9856-6031;

Беляков Владимир Васильевич — к.т.н., доцент, отделение нанотехнологий в электронике, спинтронике и фотонике офиса образовательных программ (№414), институт нанотехнологий в электронике, спинтронике и фотонике, https://orcid.org/0000-0002-0236-1243;

Головин Анатолий Владимирович — научный сотрудник кафедры микро- и наноэлектроники (№27), https://orcid.org/0000-0001-5831-4561;

Першенков Вячеслав Сергеевич — д.т.н., проф. кафедры микро- и наноэлектроники (№27)/Институт нанотехнологий в электронике, спинтронике и фотонике, ведущий специалист Центра экстремальной прикладной электроники, ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ, https://orcid.org/0000-0002-0046-1769;

Сыркин Абрам Львович — д.м.н., проф., заведующий кафедрой профилактической и неотложной кардиологии, директор клиники кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет), https://orcid.org/0000-0002-6452-1222;

Бетелин Владимир Борисович — д.ф.-м.н., акад. РАН, научный руководитель, профессор, Научно-исследовательский институт системных исследований Российской академии наук, https://orcid.org/0000-0001-6646-2660;

Копылов Филипп Юрьевич — д.м.н., директор института персонализированной медицины, проф. кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет), https://orcid.org/0000-0001-5124-6383