Эффективность Цитофлавина в коррекции процессов перекисного окисления липидов в плазме крови больных с острым инфарктом миокарда

Несмотря на значительное количество проводимых научных исследований и внедрение новых технологий, проблема совершенствования терапии острого инфаркта миокарда (ОИМ) остается одной из самых приоритетных в медицине [1]. Восстановление коронарного кровотока в окклюзированной артерии является решающим фактором в улучшении прогноза при инфаркте миокарда (ИМ). В то же время реперфузия повышает вероятность возникновения реперфузионных аритмий (РА), в основе развития которых лежит совокупность взаимодополняющих друг друга и взаимосвязанных кислородного и кальциевого парадоксов: с одной стороны, неблагоприятные эффекты реоксигенации ишемизированной ткани с образованием свободных радикалов кислорода, с другой - избыточное поступление ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства внутрь кардиомиоцита с последующим нарушением функции митохондрий, снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ), образованием контрактур кардиомиоцитов и в последующем их гибелью [3].

Положительное влияние кислорода на функциональное состояние сердца в раннем периоде ИМ во многом обусловлено уменьшением размеров зоны ишемии и сохранением большего количества кардиомиоцитов, способных к эффективному сокращению, однако реоксигенация является важным фактором, способствующим повышению интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне снижения активности антиоксидантной системы (АОС), что является патогенетической основой формирования окислительного стресса, базируемого на накоплении продуктов радикального характера и липидных перекисей. Известно, что продукты ПОЛ (перекиси) крайне аритмогенны [9]. В связи с этим использование антиоксидантных препаратов, снижающих интенсивность процессов ПОЛ, позволит осуществлять профилактику реперфузионных осложнений, связанных с активацией перекисных процессов в зоне реперфузии. В свою очередь, акцентируя внимание на накопление в условиях ишемии лактата, пирувата и цитрата, особое значение приобретает возможность активации сукцинатдегидрогеназного окисления, восстановления активности ключевого фермента дыхательной цепи - цитохромоксидазы, что подчеркивает целесообразность назначения антигипоксантов, обеспечивающих энергокоррекцию [11]. Требованиям, удовлетворяющим патогенетически обоснованной терапии ИМ, соответствует препарат Цитофлавин (НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия), обладающий антигипоксантной и антиоксидантной активностью, что имеет достаточную экспериментальную доказательную базу [2, 5- 8, 10, 12, 13].

Цель исследования - изучение влияния Цитофлавина на интенсивность ПОЛ и состояние АОС у больных с ОИМ.

Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с «Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)» (ОСТ № 42−511−99 от 29.12.98), положениями Хельсинкской декларации и руководства по надлежащей клинической практике, разработанной на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (ICH-GCP - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) и с разрешения Этического комитета ГБОУ ВПО Амурская ГМА.

В исследование включены 106 пациентов (64 мужчины и 42 женщины). Критерии включения в исследование: возраст от 40 до 70 лет; время поступления в стационар первые 8 ч с момента манифестации клинических признаков; наличие ЭКГ-признаков повреждения миокарда (подъем сегмента ST); необходимость в проведении реваскуляризации миокарда; добровольное информированное согласие. Критерии исключения из исследования: тромболизис на догоспитальном этапе; временной интервал между манифестацией клинических признаков и реваскуляризацией миокарда более 12 ч; кардиогенный шок.

Пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту и полу. Пациенты контрольной (1-я) группы (60 человек) получали стандартное лечение. В исследуемой (2-я) группе (46 человек) комплекс стандартной терапии дополнен введением Цитофлавина, который начинали вводить за 30 мин до реканализации КА (коронароангиографии (КАГ) и стентирования), 20 мл после разведения в 250 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно со скоростью 180 капель (9 мл) в минуту.

Забор венозной крови осуществлялся перед реканализацией (КАГ и стентированием), через 60 мин и 12 ч после реканализации. Кровь собирали в охлажденные пробирки с гепарином, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин. Полученную сыворотку крови хранили при температуре –20 °С до момента исследования. Интенсивность процессов ПОЛ оценивали, исследуя содержание гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и основных компонентов АОС (церулоплазмин, витамин Е) в сыворотке крови пациентов по методикам, изложенным в ранее опубликованной нами работе [4]. Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стъюдента с помощью программы Statistica 6.0. Результаты считали достоверными при р<0,05.

В результате проведенных исследований было установлено, что введение Цитофлавина больным с ОИМ перед реканализацией КА сопровождается достоверным снижением уровня диеновых конъюгатов в крови на 20% через 60 мин после стентирования по сравнению с пациентами группы контроля (р<0,05). Через 12 ч после реканализации было зарегистрировано достоверное уменьшение содержания всех исследуемых продуктов пероксидации в плазме крови пациентов, получавших Цитофлавин, относительно пациентов контрольной (1-я) группы: гидроперекисей липидов - на 20% (р<0,05), диеновых конъюгатов - на 29% (р<0,05), малонового диальдегида - на 28% (р<0,05) (табл. 1, 2), что свидетельствует об антиоксидантной активности препарата Цитофлавина, связанной с наличием в составе Цитофлавина, прежде всего, янтарной кислоты, антиокислительное действие которой доказано в экспериментальных и клинических исследованиях [5-8, 13]. Антиоксидантный эффект янтарной кислоты в рецептуре комбинированного препарата дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеличивать активность сукцинатдегидрогеназы и обладающего непрямым антиоксидантным действием (восстановление окисленного глутатиона) [11]. Введение никотинамида активирует антиоксидантные системы убихиноновых оксидоредуктаз, защищающих мембраны клеток от разрушения активными радикалами. Антиоксидантное действие рибоксина реализуется за счет активации синтеза никотинамидадениндинуклеотида в митохондриях из никотинамида, где рибоксин выступает в качестве донора рибозы, стимуляции анаэробного гликолиза с образованием лактата и никотинамидадениндинуклеотида, ингибирования фермента ксантиноксидазы и подавления радикальных процессов [4].

Данные факты были подтверждены результатами исследования активности основных компонентов АОС в плазме крови больных с ОИМ, которые отразили достоверное повышение уровня церулоплазмина на фоне введения Цитофлавина через 12 ч после реканализации КА на 25% относительно аналогичного показателя в контроле (р<0,05), витамина Е - на 21% (р<0,05) (табл. 3).

Результатами проведенных нами ранее экспериментальных исследований было показано, что активные компоненты Цитофлавина (янтарная кислота, рибоксин, рибофлавин и никотинамид) обладают взаимопотенциирующими эффектами [4], являются индукторами основных метаболических путей в клетках, активаторами энергообразующих процессов, способствующих утилизации свободного кислорода, что в конечном счете способствует снижению интенсивности перекисных процессов. Учитывая высокую аритмогенность продуктов ПОЛ (перекисей) [9], снижение степени их накопления в условиях введения Цитофлавина позволит, на наш взгляд, осуществить профилактику реперфузионных осложнений, в частности аритмий, связанных с активацией перекисных процессов в зоне реперфузии в условиях реканализации у больных с ОИМ, что было подтверждено анализом частоты возникновения нарушений ритма сердца у больных с ОИМ (табл. 4): в группе пациентов, получавших стандартную терапию (1-я группа), были зарегистрированы суправентрикулярная тахикардия (3,33%), синусовая брадикардия (8,33%), фибрилляция желудочков (5,0%). Данные нарушения ритма можно расценить как реакцию на реперфузионный синдром. В свою очередь введение Цитофлавина пациентам 2-й группы сопровождалось единичным случаем развития суправентрикулярной тахикардии (2,17%), не было эпизодов постинфарктной стенокардии, развития клинических проявлений сердечной недостаточности, что подчеркивает целесообразность включения Цитофлавина в комплексную терапию больных с ОИМ с целью профилактики ранних реперфузионных нарушений электрической стабильности и сократимости миокарда.

Подтверждена эффективность Цитофлавина в коррекции процессов перекисного окисления липидов биомембран у больных с ОИМ за счет комплексного воздействия лекарственного средства на энергетику и клеточный метаболизм, что дает основание рекомендовать Цитофлавин к применению для профилактики реперфузионных осложнений у больных с ОИМ, расширяя диапазон показаний к назначению данного лекарственного препарата.

Впервые подтверждена возможность коррекции процессов перекисного окисления липидов в плазме крови больных с ОИМ введением сукцинатсодержащего препарата Цитофлавин. Внутривенное капельное введение пациентам с ОИМ Цитофлавина за 30 мин до реканализации КА увеличивает активность основных компонентов АОС, снижает содержание продуктов пероксидации в крови, препятствуя развитию ранних реперфузионных осложнений.

Конфликт интересов отсутствует.