В настоящее время в клинической медицине широко используется термин «ангиопатия», традиционно применяемый для обозначения комплекса патологических изменений в сосудистой стенке. Этот термин объединяет различные процессы, развивающиеся преимущественно в стенке артерий разного калибра при тех или иных заболеваниях и патологических состояниях. Патогенетические особенности отдельных форм сосудистых поражений дают основание для выделения конкретных клинических вариантов ангиопатий, в частности, атеросклеротической ангиопатии, диабетической микро- и макроангиопатии, ангиопатии при системных заболеваниях соединительной ткани и т. д.

В последние десятилетия наиболее популярной и обоснованной считается теория, рассматривающая развитие и прогрессирование сосудистых поражений (СП) атеросклеротического генеза в тесной связи с хроническим системным воспалительным процессом (СВП) [1-3]. Доказательствами развития СВП являются установленные в результате многочисленных исследований типичные для этого процесса нарушения биохимического и клеточного состава крови, включающие нарастание циркулирующих медиаторов воспаления (хемокинов и цитокинов), растворенных форм их рецепторов, молекул адгезии, активацию клеточных элементов - моноцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, развитие системного оксидативного стресса [4-7].

Наряду с этим в реализации СП важную роль играет и локальное тканевое воспаление (ЛТВ), в котором участвуют как клеточные, так и растворимые воспалительные субстанции. В процессе развития ЛТВ происходят активация и миграция иммунокомпетентных клеток, нарастает воспалительная клеточная инфильтрация, разрушаются матриксные структуры сосудистой стенки, активируются процессы фиброза и структурного ремоделирования, которые в свою очередь приводят к непосредственному повреждению сосудистой стенки и последующему атеросклеротическому процессу.

Важным условием атеросклеротического поражения сосудов является нарушение функции эндотелия, которое служит пусковым фактором для взаимодействия тромбоцитов с гладкомышечными клетками и коллагеном сосудистой стенки. При этом наиболее ранними событиями, происходящими в сосудистой стенке, является взаимодействие полиморфно-ядерных лейкоцитов с эндотелиальными клетками и их активация [1]. Установлено, что различные вазоактивные и флогогенные субстанции, такие как тромбин, пептидолейкотриены, гистамин, брадикинин, могут активировать эндотелиальные клетки к экспрессии на их поверхности белков - Р-селектинов, которые в неактивированном состоянии находятся в специализированных секреторных гранулах внутри клеток. При этом Р-селектины, обладающие адгезивными свойствами, быстро транслоцируются на поверхность клеток и способствуют адгезии (связыванию или прилипанию) эндотелиальных клеток с лейкоцитами. Эта фаза активирования сопровождается значительным увеличением синтеза эндотелиальными клетками фактора, активирующего тромбоциты (platelet-activating factor, или PAF). Указанный фосфолипидный медиатор, экспрессирующийся на поверхности клетки, связывает лейкоцитарный рецептор PAF. Комплексирование PAF с соответствующим рецептором лейкоцита инициирует образование собственных адгезивных белков, таких как β2-интегрины. Одновременно происходят хемотаксис, перемещение гладкомышечных клеток и образование гранул, содержащих протеолитические ферменты и свободные радикалы, которые оказывают повреждающее действие на сосудистую стенку.

В условиях оксидативного стресса и повышенного уровня свободных радикалов полиморфно-ядерные лейкоциты посредством PAF накапливают окисленные фосфолипиды, являющиеся производными свободнорадикального повреждения мембранных фосфолипидов. В интиме моноциты сравнительно быстро трансформируются в липидсодержащие макрофагальные или пенистые клетки путем нерегулируемого поглощения модифицированных липопротеидов через окисленные рецепторы липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Скорость миграции моноцитов обратно пропорциональна количеству ЛПНП, аккумулированных в интиме сосудистой стенки. Моноциты и макрофаги, которые участвуют в процессах адгезии с Р-селектинами, в последующем способны синтезировать и секретировать цитокины и хемокины, необходимые для активизации и поддержания ранней фазы хронического воспаления мышечной стенки сосуда, что постоянно наблюдается в местах, пораженных атеросклеротическим процессом [2].

Активированные макрофаги в свою очередь секретируют различные факторы роста для гладкомышечных клеток, включая митогены и, в частности, фактор роста  - производный тромбоцитов (platelet derived growth factor, или PDGF). Поддержание нормального функционирования сосудистой стенки зависит также от координированного участия многочисленных факторов: состояния сосудистого тонуса, уровня свободных радикалов, отношения NADH/NAD в цитозоле, проницаемости сосудистой стенки, уровня экспрессии различных эндотелиальных факторов роста и эндотелина-1 [8].

Важными составляющими патогенеза сосудистой патологии являются нарушение вязкости крови и дисфункция тромбоцитов. В основе нарушения функции тромбоцитов лежат изменение баланса между системой простагландинов и простациклинов, а также нарушение синтеза тканевого активатора плазминогена. В частности, при диабетической микроангиопатии выявлено повышение фактора фон Виллебранда, гликопротеина, синтезируемого эндотелиальными клетками, определяющего степень адгезивности тромбоцитов к эндотелиоцитам.

Нарастание уровня провоспалительных цитокинов отмечено многими исследователями [9-11] при диабетической ангиопатии и ишемической болезни сердца (ИБС). Ключевые провоспалительные цитокины интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) участвуют в поддержании как местного, так и системного воспаления [12], что дает основание для заключения о патогенетической роли этих цитокинов в развитии атеросклеротических и диабетических сосудистых поражений [9, 11]. Рядом контролируемых исследований [13] было показано, что для сахарного диабета (СД), осложненного ангиопатиями, характерно повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови. Усиленная продукция медиаторов воспаления обусловлена хронической гипергликемией, провоспалительным действием конечных продуктов гликозилирования [14], а также накоплением окисленных ЛПНП в сосудистой стенке, которые в свою очередь способны стимулировать экспрессию эндотелиоцитами ИЛ-1 и ФНО-α [14, 15].

ИЛ-1 является цитокином преимущественно моноцитарного и макрофагального происхождения, он объединяет два протеина - ИЛ-1α и ИЛ-1β. При этом обе молекулы имеют аффинитет к одному рецептору и вызывают схожие биологические эффекты [5]. Установлено, что ИЛ-1 может индуцировать большую часть местных и общих проявлений воспалительной реакции при атеросклерозе [16, 17]. Провоспалительная активность данного цитокина реализуется путем повышения адгезивности эндотелия сосудов для клеток крови и увеличения прокоагулянтной активности крови. Кроме того, ИЛ-1 повышает подвижность нейтрофилов, для ряда клеток является хемоаттрактантом; способствует активации клеток в очаге воспаления, усиливает продукцию ими других цитокинов, простагландинов, синтез коллагена и фибронектина, стимулирует фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов, вызывает дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции [12].

Что касается диабетической ангиопатии, то установлена прямая зависимость между концентрацией ИЛ-1 в крови и уровнем гликемии [18]. Причем наиболее высокий уровень ИЛ-1 был обнаружен на ранних этапах развития диабетической ангиопатии [19]. Связь этого цитокина с развитием коронарной болезни сердца считается вполне обоснованной. Так, клинические исследования [20] свидетельствуют о том, что уровень этого цитокина коррелирует с тяжестью коронарного атеросклероза по данным коронарной ангиографии.

ФНО-α является ключевым медиатором воспаления, который инициирует и регулирует иммунопатологический процесс. Как известно, он играет пусковую роль в активации цитокинового каскада и координации воспалительного ответа. ФНО-α продуцируется преимущественно мононуклеарными фагоцитами и является мощным флогогенным агентом, который регулирует апоптоз и межклеточное взаимодействие [21, 22]. ФНО-α усиливает экспрессию на эндотелии молекул адгезии, активирует макрофаги, нейтрофилы, увеличивает секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки и стимулирует синтез белков острой фазы воспаления [23, 24]. Многочисленные клинические наблюдения продемонстрировали связь между гиперсекрецией этого цитокина и частотой сердечно-сосудистых событий атеросклеротичсекого генеза. Кроме того, было показано, что динамика этого показателя отражает качество терапии острого коронарного синдрома (ОКС) и определение уровня ФНО-α может являться одним из лабораторных маркеров успешной постишемической реперфузии миокарда.

Важный вклад в реализацию системного и локального воспаления различного генеза вносит такой флогогенный агент, как ИЛ-6, являющийся не только провоспалительным, но и гепатоцитактивирующим фактором. Он секретируется моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и клетками эндотелия в ответ на стимуляцию ИЛ-1. В свою очередь ИЛ-6 существенно влияет на синтез белков острой фазы воспаления гепатоцитами (С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А, гаптоглобин-Hp, ингибиторы протеиназ, фибриноген, липопротеин А) [5]. Роль этого цитокина в развитии сосудистой патологии, в том числе при СД, активно изучается. Выявлена тесная взаимосвязь этого цитокина с уровнем гликемии [11] и содержанием СРБ [25]. Установлено регулирующее влияние ИЛ-6 на синтез ИЛ-1 и ФНО-α: высокий уровень ИЛ-6 подавляет их образование, тогда как ФНО-α и ИЛ- 1, напротив, стимулируют продукцию ИЛ-6. Это дает основание рассматривать ИЛ-6 как «поздний» цитокин, завершающий развитие воспалительной реакции при сосудистых поражениях [12]. В широкомасштабных популяционных исследованиях показано неблагоприятное прогностическое значение повышения «базального» уровня ИЛ- 6 в развитии как фатальных, так и нефатальных сердечно-сосудистых событий у лиц обоего пола [26, 27]. Так, гиперсекреция ИЛ-6 была выявлена у лиц с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском, в частности при СД и ожирении, при этом доказано участие этого цитокина в патогенезе эндотелиальной дисфункции у больных СД 2-го типа [28, 29]. По данным коронарографии (КГ) установлено, что содержание ИЛ-6 тесно коррелирует с выраженностью коронарного атеросклероза [20], кроме того, выявлена ассоциация высокого уровня ИЛ-6 с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений [30].

В связи с тем, что воспалительный процесс играет важную роль в патогенезе сосудистой патологии, в последние годы нарастает интерес к вкладу циркулирующих маркеров воспаления в развитие ИБС [31]. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования свидетельствуют о наличии ассоциации между поздними маркерами (downstream markers) воспаления, такими как СРБ, фибриноген, и риском возникновения ИБC [32, 33]. Однако доказательства, основанные на генетических маркерах, не подтверждают вероятность того, что факторы печеночного происхождения играют этиологическую роль при ИБС [34, 35]. В противоположность этому ранние факторы (upstream markers), такие как провоспалительные цитокины, могут быть непосредственно причастны к этиологии ИБС, так как они запускают воспалительный каскад [36]. Большая часть доказательной базы относительно маркеров воспаления была получена для ИЛ-6. Более ранние работы подтвердили, что стойкое повышение ИЛ-6 ассоциировано с риском ИБС почти так же сильно, как и традиционно используемые факторы риска [37], причем каузативная роль системы ИЛ-6 при ИБС подтверждена доказательствами генетических исследований человека [38, 39]. Эти находки усилили интерес к недавно организованным крупномасштабным клиническим исследованиям 3-й фазы, касающихся эффективности различных противовоспалительных агентов во вторичной профилактике ИБС [26, 40].

В противоположность ИЛ-6, другие «upstream» маркеры воспалительного ответа изучены недостаточно. В первую очередь это факторы, вовлеченные в сосудистое воспаление и продуцируемые главным образом клетками неповрежденной иммунной системы - интерлейкин-18 (ИЛ-18) и матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), а также факторы, которые тоже продуцируются клетками адаптивной иммунной системы, в частности растворимый СD40 лиганд (sCD40L) и ФНО-α [41-43]. Вместе с тем трудно провести прямое сравнение между провоспалительными медиаторами, так как каждый отдельный маркер не был изучен в одинаковых по дизайну исследованиях и у одних и тех же участников. Кроме того, имеется крайне мало информации о степени колебания уровня исследованных показателей в динамике у отдельно взятых лиц, поскольку эти данные принципиальны для интерпретации результатов эпидемиологических исследований, направленных на изучение этиологических факторов.

В широкомасштабном рандомизированном контролируемом исследовании, опубликованном в 2014 г. S. Kaptoge и соавт. [44], представлены новые результаты, касающиеся ассоциации 5 воспалительных маркеров и случаев исхода ИБС. Эти результаты базировались на данных из проспективного популяционного регистра Датского исследовательского центра профилактики и здоровья, включающего 1514 участников в возрасте от 30 до 70 лет на момент включения в регистр и со средним периодом наблюдения 12 лет [45]. Кроме того, авторы использовали результаты определений указанных цитокинов из двух других проспективных исследований (Reykjavik and British regional heart study) для оценки длительной вариабельности этих показателей среди участников [35, 42, 46, 47]. Наконец, для сопоставления полученных результатов были приведены современные систематические обзоры и метаанализы по теме ассоциации исследованных цитокинов и нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или сердечно-сосудистой смерти (ССС) на основании проспективных популяционных исследований.

С помощью различных поисковых систем найдено 29 исследований, которые могли быть подвергнуты метаанализу: 25 исследований по ИЛ-6 (7 новых), 7 - по ИЛ-18, 5 - по MMP-9, 3 - по sCD40L и 7 - по ФНО-α. Как следует из таблицы, новые проспективные когортные исследования включали 17 000 участников без установленной ИБС на момент включения и 3000 случаев нефатального ИМ или ССС, а также предшествующие метаанализы по ИЛ-6, включающие 17 исследований и 5730 случаев нефатального ИМ либо ССС [37].

Указанные исследования выполнены преимущественно на европейской и североамериканской популяциях. Почти половина из этих исследований были случай-контролируемыми, включенными в крупные проспективные когорты. Во всех исследованиях были использованы единые подходы к определению нефатального ИМ и ССС. Диагностика базировалась на стандартных критериях: данных тщательного анализа медицинской документации с оценкой соответствия МКБ-кодов, доказательств подтвержденного анализа по кардиомаркерам, ЭКГ среди других стандартных критериев. В большинстве исследований для определения различных воспалительных цитокинов использовали  иммуноферментный анализ (ИФА, enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), однако дополнительная информация, касающаяся длительности хранения образцов, воспроизводимости результатов (коэффициента вариации), приведена далеко не во всех работах. С учетом общепринятых факторов риска суммарный риск нефатального ИМ и ССС для уровня цитокинов, превышающего нормальные (пороговые) значения более чем на одно стандартное отклонение, составил 1,25 для ИЛ-6, 1,13 - для ИЛ-18, 1,07 - для MMP-9, 1,09 - для sCD40L, 1,17 - для ФНО-α. При этом между исследованиями не обнаружено статистических различий касательно гетерогенности наблюдений, однако возможности статистической оценки гетерогенности могли быть ограничены небольшим количеством исследований (менее 7) по каждому из цитокинов, за исключением ИЛ-6, по которому проанализировано 25 исследований, включенных в предыдущие метаанализы [37].

Современные данные указывают на то, что у ранее здоровых людей уровень различных провоспалительных цитокинов крови ассоциирован с риском развития ИБС и эта зависимость является практически логарифмической. При этом не обнаружена существенная связь с другими общепринятыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ), в том числе с внезапно возникшими. Более того, современные метаанализы подтверждают валидность и обоснованность приведенных данных, предлагая использование повышенного уровня (более чем на одно стандартное отклонение от порогового значения) каждого из провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-α) для оценки дополнительного сердечно-сосудистого риска. Они указывают, что превышение уровня данных цитокинов ассоциировано с 10-25% повышением риска нефатального ИМ либо ССС. Последующий анализ колебаний исследованных показателей в течение нескольких лет у отдельных лиц дает основание считать, что степень указанной ассоциации может быть выше. Подобная ассоциация ранее была продемонстрирована для СРБ и фибриногена и основывалась на метаанализах данных, полученных при индивидуальном обследовании участников, а также подтверждена в пилотном исследовании на небольшой группе, которое было проведено для прямого внутреннего сравнения отдельных провоспалительных маркеров [32, 33]. В целом современные исследования установили достоверную ассоциацию ряда провоспалительных цитокинов с риском ИБС, что еще раз подтверждает воспалительную гипотезу ССЗ. Однако это не означает, что установлена этиологическая связь ИБС с указанными показателями. Поэтому дальнейшая детальная оценка их взаимосвязи с ИБС чрезвычайно важна, особенно с позиции растущих данных литературы о возможности воздействия на систему цитокинов уже имеющимися и потенциально таргетными препаратами [48].

Как известно, ИЛ-6 вовлечен не только в СВП и задействован в локальном тканевом воспалении [49]. Он также способствует дифференцировке Т-хелперов в Th17-лимфоциты - клетки, которые тесно связаны с реализацией аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит (РА) [50]. ФНО-α является провоспалительным цитокином, который, подобно ИЛ-6, имеет прямое отношение к аутоиммунным заболеваниям [51]. Обе указанные сигнальные системы (ИЛ-6 и ФНО-α) являются мишенями для биологических препаратов, в частности, тоцилизумаба и этанерцепта, которые используются для лечения аутоиммунных заболеваний [51, 52].

Полученные результаты в значительной степени подтверждаются тем фактом, что частота манифестации ИБС у пациентов РА выше, чем в целом в популяции [53]. Кроме того, данные нерандомизированных клинических исследований, основанные на регистре пациентов, получающих биологические агенты, демонстрируют снижение кардиоваскулярного риска под влиянием антицитокиновой терапии с применением блокаторов ФНО-α [51], хотя эти результаты требуют дальнейшего подтверждения [54]. Особый интерес в связи с этим вызывают данные 3-й фазы клинических испытаний противоревматических средств, применяемых для профилактики кардиоваскулярной патологии, свидетельствующие о том, что два болезнь-модифицирующих агента: канакинумаб (моноклональные антитела к ИЛ-1β) и метотрексат в малых дозах уменьшают уровень циркулирующего ИЛ-6, причем малые дозы метотрексата наряду с ИЛ-6 снижали уровень ФНО-α [26, 55].

В работе S. Kaptoge и соавт. [44] продемонстрирована связь между повышением уровня ИЛ-18 и заболеваемостью ИБС, что вполне согласуется с данными проведенных ранее исследований. В противоположность этому, в обсуждаемой работе не обнаружено достоверной взаимосвязи между содержанием sCD40L и MMP-9, с одной стороны, и кардиоваскулярной патологией - с другой. Аналогичные результаты получены по обобщенным данным других проспективных исследований. Это подтверждает мысль о том, что положительные результаты предыдущих непроспективных исследований могут быть следствием тенденциозности, в частности так называемой «обратной зависимости» [56, 57].

Проведенное S. Kaptoge и соавт. исследование имеет ряд преимуществ. Большинство предыдущих работ конкурентно рассматривали только отдельные цитокины. Авторы же данного исследования имели возможность количественно определить различные провоспалительные цитокины одновременно в одной центральной лаборатории, что в значительной степени облегчает унифицированное сравнение наблюдаемых связей между исследованными маркерами. Кроме того, из исследования были исключены все лица, имеющие на момент включения какие-либо признаки ИБС для минимизации возможной тенденциозности по типу обратной зависимости. В дополнение к этому использованы результаты опубликованных ранее проспективных исследований, подтверждающие качественное сходство имеющихся данных с результатами новых исследований. Наряду с этим для улучшения выявления независимых ассоциаций в анализ были также включены некоторые доказанные факторы кардиоваскулярного риска, включая все исследованные провоспалительные цитокины (хотя не исключено, что эти дополнения были излишними).

Проведенное исследование имеет ряд недостатков и ограничений. Первое заключается в том, что поскольку были использованы хранившиеся образцы крови, не представляется возможным полностью исключить деградацию белка в период между забором крови и проведением лабораторного исследования. Особенно это важно для таких белков, как самоактивирующиеся ферменты, в частности MMP-9 [58]. В то же время рандомизация образцов крови пациентов с ИБС и без ИБС в каждом планшете при проведении иммуноферментного анализа, а также «слепой» метод определения показателей в лаборатории с применением группы контроля дают основание считать, что все образцы были подвергнуты единой обработке на всех этапах лабораторного исследования. Более того, независимые исследования с применением современных протоколов усиленной стабилизации тестов дают заключение о том, что образцы сыворотки крови для определения цитокинов, таких как ИЛ-6 и растворимый рецептор ИЛ-6 (sIL-6R), могут храниться при температуре  –20 °С и ниже в течение нескольких лет без какого-либо влияния на последующие результаты после размораживания образца [59]. Следует отметить, что в литературе не были представлены подобные заключения по результатам определения других цитокинов в образцах сыворотки крови. Что касается вопроса установленных суточных колебаний уровня исследованных цитокинов, продемонстрированных в ряде исследований, то вполне обоснованным является заключение о том, что эти колебания были аналогичными в различных группах, включенных в исследование как в группе пациентов с ИБС, так и у лиц без ИБС. В связи с этим можно считать, что суточные колебания уровня исследованных провоспалительных цитокинов не повлияли на принципиальные выводы о наличии взаимосвязи между этими показателями и сердечно-сосудистым риском. Вторым недостатком является то, что определение исходного уровня каждого из цитокинов на момент включения в исследование и последующая оценка их взаимосвязи с риском развития ИБС проводились однократно. На самом деле исследователи могли недооценить степень кардиоваскулярного риска по результатам однократного определения цитокинов. Об этом свидетельствует тот факт, что позднее - в среднем в течение 12 лет в Рейкьявике [37] и в течение 4 лет в Великобритании [42, 46, 47] этими же авторами выполнен ряд дополнительных исследований на той же клинической группе. С другой стороны, недостаточно хорошая воспроизводимость тестов по определению отдельных цитокинов может ограничивать их клиническое применение в качестве надежного маркера кардиоваскулярного риска, базирующегося только на однократном определении одного показателя. В-третьих, результаты по определению некоторых наиболее активно изучаемых «downstream»-маркеров воспаления, таких как СРБ, были получены только у половины из обследуемых в первичном исследовании данных авторов (из-за того, что сыворотка крови была израсходована на основное определение), что лимитировало возможность прямого сопоставления с другими цитокинами, наряду с невозможностью адекватной оценки влияния различных артефактов и ошибок определения отдельных цитокинов при проведении подобных каузативных сопоставлений. В-четвертых, атеросклероз и разрыв атеросклеротической бляшки - это сложные процессы, включающие в себя на разных стадиях взаимодействие целого ряда воспалительных субстанций, в связи с чем степень установленной взаимосвязи может быть разной в зависимости от конечной точки исследования. Для усиления достоверности заключения на стадии предварительного исследования использовалась композитная коронарная конечная точка. В последующих субанализах авторы сузили понятие конечных точек до нефатального ИМ и ССС, подтвержденных сходными признаками. В силу ограниченных возможностей получения информации, не представляется возможным объективно оценить, в какой степени длительность хранения образцов и различия в методике определения цитокинов повлияли на результаты метаанализа. Несмотря на это, по данным литературы, не получено существенных различий по результатам количественного определения и воспроизводимости применяемых различными исследователями тестов. Наконец, в будущем предполагается реализовать длительные проспективные исследования с включением расширенного генетического анализа (в частности, рандомизация по Менделю) для подтверждения и верификации выявленных закономерностей с позиции причинно-следственной генетической связи [60].

В заключение необходимо отметить, что, независимо от установленных ранее факторов риска, различные провоспалительные цитокины в отдельности ассоциированы с риском ИБС практически в соответствии с логарифмической зависимостью. Несмотря на то что текущие исследования являются еще одним важным подтверждением воспалительной гипотезы сосудистых поражений, причинно-следственная связь между провоспалительными цитокинами и ИБС должна быть дополнена результатами дальнейших научных исследований.

Конфликт интересов отсутствует.