Ранний семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является неблагоприятным фактором для прогноза развития ишемической болезни сердца. Установлено, что при смерти одного близнеца мужского пола от ССЗ до 55 лет, риск смерти другого близнеца составляет 8,1, если он монозиготный, и 3,8 для дизиготной особи [33]. Среди монозиготных близнецов женского пола коэффициент наследования выше (15 при смерти монозиготной сестры до 65 лет и 2,6 для дизиготной) [76]. Общая наследуемость составляет 0,57 для мужчин и 0,38 для женщин [76].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является многофакторным заболеванием. Исследования последних десятилетий дают четкие и убедительные доказательства того, что не только такие «классические» факторы риска, как артериальное давление, возраст, гиперлипидемия и курение провоцируют развитие сердечно-сосудистых заболеваний, но и психосоциальные аспекты личности человека играют немаловажную роль в развитии и прогрессировании болезни [2, 75]. Большое количество исследований показало, что психологические черты личности в определенной степени также подлежат наследованию [57, 69].

Особенности психики человека обусловлены взаимодействием нейромедиаторов, таких как серотонин, дофамин, норадреналин и др. Результаты, полученные разными исследователями при изучении влияния генов серотониновой системы на развитие и прогрессирование ИБС, не однозначны.

Работы по изучению связи генотипов гена 5-HTT (серотонинового транспортера) получили противоречивые данные. В одних исследованиях результаты демонстрируют, что риск кардиологических событий выше у пациентов с LL-генотипом, в других - с SL [15], третьи показали, что SS-генотип связан с более поздним дебютом инфаркта миокарда (ИМ) [16]. Исследователи, рассмотревшие аллели как фактор риска в составе генотипов, также получили несогласующиеся данные [8, 43].

Поиски взаимосвязей не обошли стороной и рецепторы серотониновой системы. О их связи с коронарными заболеваниями сердца хорошо известно. Встречаемость ТТ-генотипа 5-HT2A (T102C) рецептора у пациентов с нефатальным ИМ выше, чем в группе контроля [73]; генетическая изменчивость 5-HT2A-рецептора (T102C полиморфизм) не связана с ранним началом ИМ [16]. Однако у психологически здоровых людей с генотипом ТТ гена 5-HT2A (T102C) выявлена повышенная скорость связывания тромбоцитов [30], которая зарегистрирована и у лиц с депрессивными расстройствами [63]. Кроме этого, в недавно выполненном крупном исследовании обнаружено, что аллель Ser23C гена 5HT2C (полиморфизм rs6318) связан с тяжестью ИБС, а также с повышенным риском смерти от всех причин, в том числе ИМ [11].

У населения корейского полуострова CC-генотип 5-HT2A (T102C) связан с более низким уровнем общего холестерина (ОХ) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сравнении с другими генотипами данного одиночного нуклеотидного полиморфизма [13]. Многомерный анализ показал, что СС-генотип является предиктором более низкого уровня ЛПВП [13].

Существуют данные, что одиночные нуклеотидные полиморфизмы T102C и А-1438G гена 5-HT2A находятся в почти полном неравновесном сцеплении, т. е. аллель, А (А-1438G) сцеплен с аллелем Т (T102C) и соответственно аллель G (А-1438G) c аллелем С (T102C) [34, 53, 60, 67].

В проспективном 5-летнем исследовании связи аллелей 5-HT2A (А-1438G) с образом жизни японских рабочих обнаружено, что присутствие G-аллеля препятствует развитию целого ряда ССЗ и метаболических расстройств [68]. В исследовании обнаружено, что у мужчин с А-аллелем гена 5-HT2A (А-1438G) чаще определяется повышение уровня мочевой кислоты, а у женщин А-аллель связан со сниженным уровнем ЛПВП и высоким уровнем гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) [68].

На настоящий момент известно, что генотипы 5-HT2A связаны с депрессией [14, 27-29, 35], тревогой [65, 72], агрессивно-импульсивными чертами личности [6, 25, 36, 45, 46, 54, 55, 59, 61, 62, 64, 66], сокращением гладкомышечных сосудов [19, 38, 42], антитромботической активностью [5, 31, 42, 47], воспалительными реакциями артерий [18, 26, 44, 74]. Все вышеописанные процессы связаны с патогенезом ИБС [3], вследствие этого мы решили изучить связь вариантов гена 5-HT2A (А-1438G) с дебютом ИБС.

Набор участников для исследования проводили в трех кардиологических отделениях городской клинической больницы № 7 Москвы в период с 2010 по 2011 г. Пациенты госпитализированы для лечения и обследования с диагнозом ИБС. Обследование осуществлялось, согласно рекомендациям ВНОК, с назначением соответствующей терапии.

Критерии включения пациентов: мужчины от 30 до 70 лет с верифицированным диагнозом ИБС. Верификацию диагноза осуществляли согласно рекомендациям ВНОК на основании клинической картины, наличия достоверных данных ИМ в анамнезе, данных обязательных исследований (электрокардиография (ЭКГ), нагрузочных проб (велоэргометрический тест (ВЭМ) или тредмил-тест), суточного мониторинга ЭКГ по Холтеру и на результатах коронароангиографии (КАГ) при необходимости.

Критерии исключения пациентов из исследования: гемодинамически значимые пороки сердца, кардиомиопатии, сочетанная патология среднетяжелой и тяжелой степени, злокачественные новообразования, инсульт в анамнезе, тяжелые психические расстройства.

В исследовании приняли участие 260 мужчин в возрасте от 34 до 70 лет.

Из исследования исключены пациенты, не полностью заполнившие психологические тесты и имеющие сочетанные заболевания в стадии обострения. В конечном итоге в исследовании приняли участие 180 пациентов мужского пола, средний возраст которых составлял 62,7 года.

В нашей выборке в браке состояли 166 (92,2%) человек, разведены - 8 (4%), вдовцы - 3 (1,6%), проживают одни - 4 (2,2%). Уровень образования: 2 высших образования - 1 (0,55%), высшее - 40 (22,2%), среднее специальное - 92 (51,1%), среднее - 42 (23,3%), неполное среднее - 5 (2,7%). На настоящий момент работает 71 (39,44%), не работают 109 (60,56%) больных. Вредные привычки: статус курение - 79 (43,88%) курят, 70 (38,88%) бросили, 31 (17,22%) никогда не курил; злоупотребляют алкоголем - 8 (4,44%), злоупотребляли ранее - 2 (1,11%), отрицают - 170 (94,44%).

Пациенты, подходящие по критериям включения, заполняли письменное информированное согласие. Сбор данных и медицинского анамнеза осуществлял врач-кардиолог посредством интервью с ознакомлением подтверждающей документации.

На 3-й день после поступления испытуемые осмотрены психиатром для исключения тяжелых психических расстройств и определения уровня депрессии по шкале Гамильтона, а также психологом с последующим заполнением опросника тревоги Спилберга, опросника «Большая пятерка», опросника Басс-Перри, опросника Розенцвейга, и краткой шкалы жизнестойкости.

Для психологических измерений в исследовании использовали опросники, обладающие высокой валидностью, ретестовой надежностью и адаптированные для русскоязычного населения.

Шкала Гамильтона - клиническое пособие для количественной оценки состояния пациентов с депрессивными расстройствами до, во время и после лечения. Для оценки депрессивных расстройств проводили клиническое интервью, занимавшее примерно 20-25 мин. Применяли специально разработанное для этой шкалы структурированное клиническое интервью, состоящее из 21 пункта, которые отражали состояние пациента в течение последних нескольких дней или предыдущей недели.

Опросник тревоги Спилберга позволяет дифференцированно измерять тревожность как личностное свойство (личностная тревога), проявляющееся в повседневной жизни и стандартных ситуациях, и как состояние индивида в настоящий момент, связанное с текущей угрожающей ситуацией (ситуационная тревога). Разработан Ч. Спилбергером и адаптирован Ю.Л. Ханиным.

Опросник «Большая пятерка» определяет диспозиционную модель личности человека, включающую пять общих и относительно независимых черт, таких как экстраверсия, доброжелательность, добросовестность, нейротизм и открытость опыту.

Генетическое типирование. ДНК из венозной крови выделяли фенол-хлороформным методом. Для определения аллельного полиморфизма А-1438G гена 5HTR2A полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили в 30 мкл реакционной смеcи следующего состава: 0,67 М Трис-HCl, рН 8,8; 16,7 мМ (NH₄)₂SO₄; 0,01% твин-20; 0,2 мМ каждого dNTP; 0,1 мкг геномной ДНК; 2 ед. Taq полимеразы; MgCl₂ в концентрации 2,0 мМ. В реакционную смесь вносили по 5 пмоль каждого праймера: F: 5`- aaccaacttatttcctaccac-3` и R: 5`- aagctgcaaggtagcaacagc -3`.

Проводили 35 циклов ПЦР по программе: денатурация при 94 °C - 20 с, отжиг праймеров при 62 °C - 20 с, синтез продукта при 72 °C - 10 с, в том числе предварительная денатурация 94 °C 4 мин, заключительный синтез при 72 °C - 1 мин.

ДНК расщепляли рестриктазой MspI в стандартных условиях. ПЦР продукт длиной 468 п.н. (аллель A) разделялся на фрагменты по 244 и 224 п.н. Аллель G не расщеплялся данной рестриктазой. Полученные фрагменты разделяли в 2% агарозном геле.

Статистическая обработка. Полученные данные обрабатывали общепринятыми методами вариационной статистики: вычисляли средние арифметические и их стандартные отклонения, сравнивали средние величины с использованием t-критерия Стьюдента, достоверность различий оценивали по значениям вероятности р, соответствующего вычисленной величине критерия t. Вычисления проводили на персональном компьютере IBM-AT/PC с использованием программного обеспечения Windows-XP, электронных таблиц Exсel, достоверность различий оценивали по значениям вероятности р с помощью методов непараметрической статистики: ANOVA-тест. Достоверным считали результаты при р≤0,05. Для оценки взаимосвязи изменения величин использовали программы регрессионного анализа.

Мы сравнили полученные нами с помощью опросников психологические характеристики пациентов в зависимости от генотипа 5-HT2A (А-1438G). Сформированы три группы: 1-я - пациенты с генотипом АА, 2-я - с генотипом AG, 3-я - с генотипом GG. Полная характеристика групп представлена в табл. 1.

По результатам статистической обработки достоверных различий по факторам риска ИБС не выявлено. Выявлены различия в клинических проявлениях между генотипами АG и GG, в группе генотипа АG больше пациентов с диагнозом стенокардия напряжения (СН) и меньше с перенесенным ИМ в анамнезе в сравнении с генотипом GG (p=0,025 и р=0,038 соответственно). Также выявлены различия в наличии депрессивных расстройств, в первую очередь, за счет крайне тяжелой степени депрессии.

При статистической обработке результатов психологических черт личности выявлено достоверное различие по уровню депрессии и различия на уровне тенденции по экстраверсии и личностной тревоге, представленные в табл. 2.

В исследованной нами выборке получено достоверное различие по уровню депрессии между пациентами с генотипами АА (11,4) и AG (14,49) (p=0,021), при пересчете с поправкой Бонферрони (p=0,062).

Определяются на уровне тенденции различия по уровню экстраверсии между пациентами с генотипом АА (40,51) и пациентами с генотипом AG (38,07), p=0,088, а также между генотипами АА (40,51) и GG (37,81) (p=0,063). Также на уровне тенденции определяются различия по уровню личностной тревоги между генотипами AG (47,11) и АА (44,1) (p=0,078), а также между генотипами AG (47,11) и GG (44,67) (p=0,072).

Таким образом, в нашей выборке у пациентов с генотипом АА регистрируется достоверно меньший балл по уровню депрессии по сравнению с генотипом АG, а также на уровне тенденции у пациентов с генотипом АА определяется наименьший балл по уровню личностной тревоги и наивысший - по экстраверсии.

В дальнейшем мы проанализировали сочетанную связь дебюта ИБС с генотипами гена 5-HT2A (А-1438G) и психологическими чертами личности с применением регрессионного анализа.

На всей выборке пациентов с генотипом АА (n=26) регрессионный анализ выявил значимую положительную корреляцию личностной тревоги с возрастом дебюта заболевания, p=0, 0009, коэффициент Beta=0,61 (рис. 1).

В дальнейшем мы оценивали с помощью регрессионного анализа связь личностной тревоги с дебютом ИБС у пациентов с генотипом АА гена 5-HT2A, у которых заболевание началось с ИМ (n=17). Регрессионный анализ выявил значимую положительную корреляцию личностной тревоги с возрастом дебюта ИБС у пациентов, у которых заболевание началось с инфаркта миокарда (p=0,031), коэффициент Beta=0,52 (рис. 2).

Чтобы наглядно оценить возрастные различия в дебюте ИБС у лиц с различными генотипами 5-HT2A (А-1438G) и уровнем личностной тревожности, мы разделили наших пациентов на две группы: пациенты с низким и умеренным уровнем личностной тревожности (ЛТ) меньше 46 баллов и пациенты с высоким уровнем ЛТ, равной 46 баллов и более, и оценили возраст дебюта ИБС.

Результаты показали, что средний возраст дебюта ИБС у пациентов с генотипом АА гена 5-HT2A и показателями ЛТ ниже 46 баллов достоверно ниже (48,53 года), чем у пациентов с генотипом АА и показателями ЛТ выше 45 баллов (56,1 года) (p=0,034), а также достоверно отличается от генотипа АG и на уровне тенденции от генотипа GG с показателями ЛТ выше 45 баллов (p=0,002 и p=0,058 соответственно) (рис. 3).

При сравнении возраста дебюта ИБС на всей выборке в зависимости от генотипов гена 5-HT2A (А-1438G) выявлено, что у пациентов с генотипом АА дебют ИБС (51,43 года) достоверно отличается от среднего возраста дебюта ИБС пациентов с генотипом AG (55,5 года) (p=0,048) (рис. 4).

В дальнейшем мы решили оценить связь генотипа 5-HT2A (А-1438G) с нозологией дебюта ИБС. Для этого мы разделили наших пациентов на две группы: 1-я - пациенты, у которых ИБС началась с ИМ, и 2-я - пациенты с началом ИБС со СН.

1-я группа (начало ИБС с ИМ) включала 121 (67%) пациента со средним возрастом 57,27 года (от 31 года до 70 лет), со средним возрастом дебюта ИБС 53 года. Пациенты с генотипом АА - 17 (14%), с генотипом АG - 52 (43%) и с генотипом GG - 52 (43%).

2-я группа (начало ИБС со СН) включала 48 (40%) пациентов со средним возрастом 60,13 года (от 45 до 70 лет), со средним возрастом дебюта ИБС 56,29 года. Пациенты с генотипом АА - 10 (21%), с генотипом АG - 22 (46%) и с генотипом GG - 16 (33%).

При анализе среднего возраста дебюта ИБС у пациентов, у которых заболевание началось с ИМ, выявлены следующие достоверные отличия. У пациентов с генотипом АА 5-HT2A (А-1438G) средний возраст начала ИБС (с ИМ) достоверно ниже (48,4) в сравнении с генотипами АG (54,2) и GG (53,62) (p=0,021 и р=0,039 соответственно) (рис. 5).

Анализ среднего возраста дебюта ИБС в зависимости от генотипа 5-HT2A (А-1438G) у пациентов, заболевание у которых началось со СН, достоверных результатов или значений на уровне тенденции не выявлено (рис. 6).

В нашем исследовании обнаружено, что пациенты с генотипом АА гена 5-HT2A имеют меньший уровень депрессии по шкале Гамильтона в сравнении с генотипом AG. Также на уровне тенденций определяли различия этих генотипов по уровню ЛТ и экстраверсии: у генотипа АА уровень ЛТ был меньше в сравнении с генотипом АG; баллы по экстраверсии были выше в группе генотипа А.А. Также мы обнаружили, что лица с генотипом АА показывают значительную положительную корреляцию ЛТ с возрастом дебюта заболевания ИБС. При анализе возраста дебюта ИБС в зависимости от формы, с которой она началась, определена значительная положительная корреляция ЛТ с возрастом дебюта ИБС с ИМ у лиц с генотипом АА, однако значение p было значительно ослаблено. Более того, у пациентов с генотипом АА дебют ИБС достоверно отличается от среднего возраста дебюта ИБС у пациентов с генотипом AG, с усилением достоверности различия генотипа АА от генотипов АG и GG, при сравнении среднего возраста дебюта пациентов, у которых ИБС началась с ИМ.

Наши результаты не согласуются с данными, полученными E. Coto и соавт. [16], которые не нашли связь между полиморфизмами гена 5-HT2A (T102C) с возрастом начала первого ИМ (полиморфизм T102C находится в полном неравновесном сцеплении с генотипами полиморфизма А-1438G [34, 53, 60, 67]). Однако в работе E. Coto и соавт. [16] исследователи анализировали сам факт наличия первого ИМ, без учета нозологии, с которой началась ИБС. В нашем исследовании статистическая достоверность достигает больших значений, если мы учитываем нозологию, с которой началась ИБС.

В статье, опубликованной ранее, мы отмечали, что в нашем исследовании лица, у которых заболевание ИБС начиналось со СН, набирали большее количество баллов по шкале ЛТ по сравнению с пациентами, у которых ИБС дебютировала с ИМ [4]. Это означает, что показатели тревоги и нозологические формы заболевания в значительной степени взаимозависимы. С другой стороны, из полученных в данном исследовании результатов следует, что для пациентов с генотипом АА характерна значительная положительная корреляция личностной тревоги с возрастом дебюта заболевания.

Несмотря на большую популярность гена серотонинового рецептора типа 2A в молекулярно-генетических исследованиях, большое количество работ показывают противоречивые и неоднозначные данные.

Активность 5-HT2A-рецептора в головном мозге связана со стрессом и тревогой [12, 21], однако выполненный на крысах опыт показывает, что действие серотонина на 5-HT2A рецепторы оказывает анксиолитическое действие [65, 39], такой же эффект показывают некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина [12].

Имеется множество сведений о том, что 5-HT2A-рецептор участвует в формировании агрессивно-импульсивных черт [6, 25, 32, 36, 45, 54, 55, 59, 61, 62, 64, 66]. Существуют исследования, которые эту связь не обнаружили [10, 17]. Импульсивность определяется как многоплановое понятие, которое включает отказ ингибирования ответной реакции, поиск новизны и неспособность задержать состояние удовлетворения [9].

Острая блокада 5-НТ2А-рецепторов кетансерином сделала участников исследования в большей степени склонными к рискованному поведению [32]. Блокада 5-НТ2А-рецепторов влияет на выбор поведения с точки зрения ожидаемой пользы и потенциальных потерь. По мнению J. Macoveanu и соавт. [32], эти результаты объясняют нейронные основы аномального рискованного поведения, например в случае патологической игромании.

В эксперименте субъекты с генотипом АА гена 5-HT 2A (А-1438G) сделали больше ошибок под воздействием наказания-вознаграждения, чем в группе G-1438G [45]. Возможно, стоит отметить, что такие же результаты были получены у экстравертов: они делают больше ошибок в тесте с наказанием-вознаграждением [51]. Также известно, что черта характера смелость положительно коррелирует с баллами шкалы экстраверсии [22, 40] и обратно пропорционально коррелирует с баллами ЛТ [40]. Кроме того, одна из работ, рассматривающая межгенное взаимодействие, выявила, что сочетание генотипов А1+ гена DRD2/ANKK1 и АA гена HTR2A (А-1438G) связано с превышающими нормативные показатели значениями по шкале H (смелость) теста Кеттелла в сравнении с сочетанием аллелей A1- или A1+ гена DRD2/ANKK1 с генотипом G/G HTR2A [1]. Также известно, что черта характера смелость положительно коррелирует с баллами шкалы экстраверсии [22, 56] и обратно пропорционально с баллами личностной тревоги [56].

Помимо участия в формировании реакции избегания опасности, 5-HT2A-рецептор был ассоциирован с депрессивной симптоматикой. Некоторые исследования обнаружили связь С-аллеля 5-HT2A (T102C) с большим депрессивным расстройством [20], особенно у больных с суицидальными идеями [20, 25], а также отмечено, что сезонный характер большой депрессии наблюдается в 7 раз чаще в группе С-аллеля [7]. Однако ряд исследований [29, 30, 37, 49, 70] отвергают эти взаимосвязи. Метаанализ, выполненный в 2013 г., не подтвердил связь полиморфизма 1438A/G гена 5-HT2A с повышенным риском развития клинической депрессии, однако указал, что анализ чувствительности указывает на нестабильность результатов и требует дополнительного изучения [28].

Еще один важный вопрос, который вызывает существенные разногласия, касается экспрессии 5-HT2A-рецептора. М. Parson и соавт. [50] обнаружили, что наличие А-аллеля гена 5-HT2A (А-1438G) увеличивает промоторную активность данного гена, что приводит к большей плотности рецепторов. Однако в ранее проведенных исследованиях G. Spurlock и соавт. [58, 67] не обнаружили значительной разницы в экспрессии мРНК гена 5-HTR2A. Несогласованность результатов объясняется тем фактом, что исследования проводятся in vitro и по сути отделены от вмешательств других факторов, которые могут оказывать влияние на протекание реакций. R. Myers и соавт. [41] утверждают, что на активность промотора влияют другие одиночные полиморфизмы. V. Falkenberg и соавт. [23] показывают, что экспрессия 5-HT2A зависит от кортизола, O. Polesskaya и соавт. [58] говорят о существенном вкладе в данный процесс метилирования определенных аллелей.

На периферии организма воздействие серотонина на 5-HT2A-рецепторы приводит к коронарной вазоконстрикции [19, 5, 38] и способствует тромбообразованию [5, 31, 47, 48, 52]. Помимо вышеописанных процессов активация 5-HT2A-рецепторов в первичной культуре гладкомышечных клеток аорты обеспечивает выраженное ингибирование воспалительных реакций, опосредованных фактором некроза опухоли альфа (TNF-α): наблюдается снижение экспрессии генов молекулы внутриклеточной адгезии 1 (ICAM-1), молекулы сосудистой адгезии 1 (VCAM-1), интерлейкина-6 (IL-6), оксида азота и ингибирование транслокации ядерного фактора kappaB [18, 44, 74].

Таким образом, повышенные концентрация серотонина в крови, экспрессия и/или чувствительность 5-HT2A-рецептора, а также сниженная экспрессия серотонинового транспортера на периферии могут способствовать увеличению риска тромбоэмболических и кардиоваскулярных событий [24, 63, 71].

Мы полагаем, что связь нозологической формы, тревожно-депрессивных реакций и возраста дебюта заболевания можно проследить только у лиц с определенным генотипом. В нашем исследовании для гена рецептора серотонина типа 2A таковым является генотип А-1438A. В последнее время термин «предрасполагающие генотипы» в литературе аргументированно предлагается заменить на «генотипы, чувствительные к средовым стимулам». В таком случае генотип АА гена 5-HT2A (А-1438G) можно обозначить как «генотип, недостаточно чувствительный к средовым стимулам». Известно, что выраженные тревожно-депрессивные реакции часто коррелируют с тяжестью течения ИБС, ранним возрастом дебюта и вообще неблагоприятным прогнозом заболевания. Ранний дебют ИМ у пациентов с генотипом АА гена 5-HT2A при низких баллах ЛТ объясняется, по-видимому, специфичностью поведения - некомплаентностью, высоким порогом чувствительности к угрожающим здоровью факторам, легкому отношению к нездоровому образу жизни и т. д. Полученные результаты позволяют только предположить причину развития такого «сценария» болезни у нетревожных пациентов с генотипом АА гена 5-HT2A. Подтверждение нашей гипотезы может быть получено в ходе дальнейших исследований с привлечением всех необходимых методов оценки такого поведения, включая выявление низкого комплаенса и изучения образа жизни.

Конфликт интересов отсутствует.