Зарубежный опыт применения дексмедетомидина характеризовался быстрым расширением показаний к его назначению в различных клинических ситуациях. Так, в США уже через 5 лет после первичной регистрации препарата как средства для седации в отделениях реаниматологии и интенсивной терапии (ОРИТ), FDA разрешила его использование во время хирургических вмешательств, а также для процедурной седации, в том числе самостоятельно дышаших больных [82]. В настоящее время такой опыт использования дексмедетомидина в практике кардиохирургии весьма обширен. Полагаем, что анализ накопленной практической и научной информации представит интерес для клиницистов, поскольку дексмедетомидин способен заметно расширить возможности эффективного интенсивного лечения больных [3, 6].

Идея использовать агонисты α2-адренергических рецепторов (α2-АР), в частности клонидин (клофелин), в качестве компонента анестезиологического обеспечения кардиохирургических операций не нова [74, 77], но всеобщего распространения не получила. Появление дексмедетомидина, обладающего выраженной рецепторной селективностью и большей управляемостью, сразу привлекло внимание клиницистов к возможности его интраоперационного применения.

В первом исследовании, посвященном назначению дексмедетомидина при операциях с искусственным кровообращением (ИК) по поводу ишемической болезни сердца (ИБС), финские авторы [45] отметили целый ряд положительных эффектов: снижение содержания в крови норадреналина, уменьшение реакций системы крово­обращения на интубацию трахеи и хирургические стимулы, профилактика эпизодов нестабильности гемодинамики и тахикардии, увеличение диуреза, а также снижение случаев фентаниловой мышечной ригидности и после­операционной дрожи. Нежелательным эффектом было повышение склонности к артериальной гипотензии, в том числе во время ИК. Клиницисты использовали большую нагрузочную дозу дексмедетомидина (3 мкг/кг/ч) в течение 30 мин до начала индукции анестезии, а затем в течение всей операции препарат вводили в поддерживающей дозе 0,4 мкг/кг/ч. При инфузии нагрузочной дозы препарата отметили не совсем обычную гемодинамическую реакцию: снижение артериального давления (АД) без урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Можно предположить, что это было обусловлено введением декс­медетомидина после премедикации морфином и скополамином [45].

К настоящему времени накоплен значительный опыт периоперационного назначения дексмедетомидина у различных категорий кардиохирургических больных, состояние кровообращения при этом изучено в достаточной степени полно. Оценены гемодинамические эффекты сочетаний препарата с опиоидами и/или общими анестетиками на фоне таких стандартных стимулов, как интубация трахеи, кожный разрез, стернотомия и т.д. В настоящее время большинство специалистов назначают дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг/ч за 10 мин до индукции анестезии с последующей инфузией 0,2-0,7 мкг/кг/ч [49, 56, 63, 64]. Допускается также снижение нагрузочной дозы до 0,5 мкг/кг с последующей длительной инфузией 0,5 мкг/кг/мин [113]. Реже назначают дексмедетомидин болюсно или в виде кратковременной инфузии только до индукции общей анестезии [23, 104].

После нагрузочной дозы дексмедетомидина регистрируется умеренное урежение ЧСС без существенных изменений других показателей кровообращения [23, 49, 63, 113]. Изменения АД в значительной степени зависят от варианта индукции анестезии. Если используются большие дозы фентанила, то происходит умеренное снижение АД, которое возвращается к исходному уровню после интубации трахеи [49]. При индукции анестезии сниженными дозами фентанила (фармакокинетическая эффективная концентрация около 2 нг/мг) и пропофола, напротив, АД сохраняется на более высоком уровне, чем при использовании больших доз обычных анестезиологических препаратов без дексмедетомидина, но гемодинамическая реакция на интубацию трахеи не развивается [63]. Максимально стабильный гемодинамический профиль при интубации трахеи после введения дексмедетомидина (0,5 мкг/кг) больным ИБС описывают и другие авторы [104].

Все авторы указывают, что при реваскуляризации мио­карда с ИК дексмедетомидин обеспечивает надежную профилактику эпизодов артериальной гипертензии и тахикардии, в том числе при кожном разрезе и стернотомии, умеренно снижает ЧСС, а также может снижать расход опиоидов и анестетиков. Во время операций прямой ревас­куляризации миокарда без ИК дексмедетомидин также сокращает расхода фентанила в 1,5 раза [55]. На фоне введения дексмедетомидина сохраняется стабильный сердечный выброс и мало меняются показатели гемодинамики малого круга, а потребность в вазопрессорных препаратах не возрастает, хотя уровень АД может быть несколько снижен [45, 49, 63, 113]. Реже у больных ИБС указывается на снижение в постперфузионный период давления в легочной артерии [113].

Пока остается открытым вопрос о влиянии дексмедетомидина на риск периоперационной ишемии и инфарктов миокарда у больных ИБС, оперируемых с ИК. При сосудистых операциях снижение частоты этих осложнений показано в ряде доказательных исследований и метаанализов [118, 119]. Однако данные, полученные в периоперационный период вмешательств с ИК на коронарных артериях, не столь однозначны.

J. Jalonen и соавт. [45], изучая частоту периоперационной ишемии и инфарктов миокарда при интраоперационном использовании дексмедетомидина, не выявили отличий от контрольной группы. Введение препарата в этом исследовании прекращалось в конце операции.

В более позднем метаанализе было показано, что периоперационное использование агонистов α2-АР, в том числе дексмедетомидина, статистически значимо снижает частоту ишемии миокарда у кардиохирургических больных [119]. При этом отмечена лишь тенденция к снижению частоты инфарктов миокарда и послеоперационной летальности. В другом пилотном исследовании в результате интраоперационного назначения дексмедетомидина не выявлено снижения уровня маркеров повреждения миокарда (МВ-фракция кретинфосфокиназы и кардиальный тропонин Т) по сравнению с больными контрольной группы [113].

Вполне вероятно, что неодназначность публикуемых данных обусловлена различными вариантами поражения коронарного русла и выполняемых операций, особенностями кардиоплегии и эффективности защиты миокарда в период пережатия аорты, а также реализуемыми протоколами ведения первых часов послеоперационного периода, когда особенно вероятно развитие коронарогенных осложнений.

Совсем недавно опубликованы результаты обширного когортного исследования [46], в которое были включены 1134 больных. Всем выполняли реваскуляризацию мио­карда изолированно или в сочетании с протезированием клапанов сердца. Инфузию дексмедетомидина начинали сразу после ИК и продолжали в течение 24 ч после операции. Установлено, что по сравнению с контрольной группой в группе дексмедетомидина были статистически значимо ниже летальность, а также 30-суточная и годичная смертность. Кроме того, снизилась общая частота послеоперационных осложнений, хотя по их отдельным видам значимых отличий не было.

Изложенные данные дают основания полагать, что у больных ИБС с нормальной или умеренно нарушенной сократительной способностью миокарда дексмедетомидин может широко назначаться в качестве компонента анестезиологического пособия, прежде всего ориентированного на обеспечение стабильности показателей кровообращения и профилактику нежелательных гемодинамических реакций, способных нарушать кислородный баланс миокарда. Однако к применению препарата следует подходить с большой осторожностью или вообще отказаться от него у больных с резким нарушением сократительной функции миокарда (низкая фракция выброса левого желудочка).

У этой категории больных насосная функция сердца высокозависима от симпатического тонуса, поэтому симпатолизис может оказаться опасным [34].

При операциях протезирования митрального клапана у больных с легочной гипертензией введение дексмедетомидина, начинавшееся до индукции анестезии и продолжавшееся до кожного разреза, обеспечило по сравнению с контрольной группой не только умеренное снижение АД, но и эффективное снижение показателей гемодинамики малого круга, включая легочное сосудистое сопротивление и давление заклинивания легочной артерии [23]. Однако в клапанной хирургии дексмедетомидин еще не нашел столь широких показаний, как в коронарной. Исследования крайне немногочисленны, поэтому оценить влияние интраоперационного назначения препарата на исходы кардиохирургического лечения пока не представляется возможным.

В хирургии врожденных пороков сердца у детей в последние годы также начали применять дексмедетомидин. Описано даже его успешное использование в качестве основного анестетика во время коррекции дефекта межжелудочковой перегородки и стеноза легочной артерии у 5-месячного ребенка с семейным анамнезом злокачественной гипертермии [80].

У детей с разнообразными врожденными пороками сердца, включая некоторые виды «синих» пороков, комбинация дексмедетомидина с фентанилом обеспечивает более стабильные ЧСС и АД, чем мидазолам-фентаниловая анестезия [56, 57]. При этом авторы отмечают надежную профилактику гипердинамической реакции крово­обращения на кожный разрез и значимое снижение потребности в дополнительном назначении изофлурана.

Ряд клиницистов [82, 110] в рассматриваемой клинической ситуации прежде всего акцентируют внимание на антиаритмическом эффекте дексмедетомидина. Указывается на эффективность препарата в профилактике суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмий [24, 30], а также на возможность восстановления синусового ритма при эктопической узловой тахикардии [67]. Отмечено, что у оперируемых детей может быть особенно актуальна декс­медетомидиновая нейропротекция, так как частота мозговых осложнений после ИК у них достигает 20-30% [82]. Обсуждается возможная роль дексмедетомидина в сокращении сроков послеоперационной искусственной вентиляции легких и ускорении активизации, профилактике делирия, снижении потребности в опиоидах и профилактике дрожи [82, 111].

Вместе с тем необходимо отметить, что опыт применения дексмедетомидина при хирургической коррекции врожденных пороков сердца остается ограниченным. Отсутствуют исследования, оценивающие влияние препарата на временны'е характеристики послеоперационного периода и результаты операций. Даже в вопросе о противопоказаниях к интраоперационному применению препарата нет полной ясности. Теоретически, назначение дексмедетомидина может быть нежелательно у больных с право-левым сбросом крови, например с тетрадой Фалло, у которых снижение АД усугубляет сброс и обедняет легочный кровоток, а также при обструктивных пороках с гипертрофией миокарда, когда коронарная перфузия очень зависима от АД [82]. Однако осложнений, обусловленных дексмедетомидином, у таких больных не отмечено [24, 56, 57]. Одни авторы считают дексмедетомидин противопоказанным при атрезии трикуспидального клапана и синдроме гипоплазии левых отделов сердца [56, 57], другие используют его во время операций Фонтена, Гленна и Норвуда без каких-либо нежелательных эффектов [24].

Таким образом, применение дексмедетомидина в детской кардиохирургии нуждается в накоплении дальнейшего опыта и продолжении научного анализа результатов, однако, видимо, имеет перспективы.

Некоторые современные исследователи-клиницисты связывают благоприятное влияние дексмедетомидина на исходы кардиохирургических операций [46] и перспективы его дальнейшего максимально широкого внедрения в практику анестезиологии-реаниматологии с комплексом органопротекторных эффектов [9]. Для этого есть серьезные основания, поскольку к настоящему времени выполнено много экспериментальных исследований, свидетельствующих о защитном влиянии дексмедетомидина на миокард, головной мозг, почки и легкие.

Кардиопротекторные свойства дексмедетомидина (лучшая переносимость сердцем ишемии в эксперименте и снижение риска периоперационной ишемии и инфаркта миокарда у некоторых категорий больных в клинике) [94, 118, 119] могут быть следствием нескольких патофизиологических процессов.

Во-первых, возможна кардиопротекция как результат симпатолизиса и системных гемодинамических эффектов препарата (урежение ЧСС, снижение АД и уменьшение напряжения миокарда), благоприятно сказывающихся на кислородном балансе сердечной мышцы [9, 106, 107]. Именно этот эффект широко обсуждается как фактор оптимизации кровообращения в различных клинических ситуациях. При стенотическом поражении коронарных артерий урежение ЧСС также способствует перераспределению кровотока из эпикардиальных в эндокардиальные слои миокарда [94].

Во-вторых, в эксперименте показано, что дексмедетомидин вызывает в ишемизированном сердце специфические изменения коронарного кровотока, перераспределяя его в эндокардиальные слои миокарда, сохраняя перфузию ишемизированных зон и снижая кислородный дефицит [94]. Это может обясняться тем, что α2-АР-опосредо­ванная коронарная вазоконстрикция в неишемизированных зонах миокарда выражена в большей степени, чем в ишемизированных. Под влиянием метаболических процессов, характерных для ишемии, адренергическая вазоконстрикция может ослабляться вазодилатацией, которую вызывают факторы местной ауторегуляции тонуса коронарных артерий [81]. Таким образом, дексмедетомидин может значительно уменьшать или даже ликвидировать эффект коронарного «обкрадывания» ишемизированных участков сердечной мышцы.

Наконец, экспериментально установлено, что декс­медетомидин, введенный перед ишемией, защищает от ишемически-реперфузионного повреждения миокард изолированного сердца. Кардиопротекция проявляется как бо'льшим уровнем давления, развиваемым левым желудочком после ишемии-реперфузии [36], так и уменьшением размеров инфаркта миокарда [85]. Точный механизм такого защитного эффекта не вполне ясен, однако, поскольку он исчезает при добавлении в перфузат антагониста α2-АР йохимбина, исследователи предполагают реализацию рецепторзависимых процессов [36, 85].

Метаанализы клинических исследований по кардиопротекторной роли агонистов α2-АР, в том числе дексмедетомидина, убедительно продемонстрировали, что при сосудистых операциях периоперационное использование этих препаратов снижает риск инфаркта миокарда и летальности от кардиальных причин [118, 119]. Данные о реализации кардиопротекторного эффекта в результате периоперационного назначения дексмедетомидина при операциях с ИК не столь однозначны.

Метаанализ 2003 г. выявил у кардиохирургических больных снижение риска ишемии миокарда в результате использования α2-АР, включая дексмедетомидин, без влияния на риск инфаркта миокарда и летальность [119]. Когортное исследование, констатировавшее снижение общего риска осложнений после реваскуляризации миокарда с ИК и значимое уменьшение летальности при назначении дексмедетомидина в постперфузионный и послеоперационный период, тем не менее не показало уменьшения риска инфаркта миокарда [46].

В целенаправленном исследовании у больных ИБС, оперируемых с ИК и кардиоплегической остановкой сердца (средняя длительность пережатия аорты 70-80 мин), введение дексмедетомидина (нагрузочная доза 0,5 мкг/кг и инфузия 0,5 мкг/кг/ч до конца операции) не обеспечило значимых отличий от плацебо в степени послеоперационного повышения МВ-фракции креатинфосфокиназы и кардиального тропонина Т (кТрТ), а также в содержании в крови неактивного терминального отрезка предшественника натрийуретического пептида В-типа (NT-proBNP) [113]. Вместе с тем в исследовании прослеживалась определенная тенденция к меньшим значениям кТрТ в ранний послеоперационный период у больных группы дексмедетомидина. Динамику NT-proBNP вряд ли можно считать критерием эффективности защиты миокарда, поскольку прирост концентрации самого натрийуретического пептида B-типа и NT-proBNP отражает не степень повреждения, а активизацию эндокринной функции сердца в ответ на меняющиеся условия его функционирования (адаптационная, приспособительная реакция) [4, 5]. В исследовании Z. Tosun и соавт. [113] через 48 ч после операции у больных, получавших дексмедетомидин, уровень NT-proBNP переставал отличаться от исходного, а в контрольной группе он оставался повышенным. Такая динамика может отражать более быструю нормализацию функционального состояния сердца, хотя авторы и не выявили межгрупповых отличий в уровне биомаркера.

Наконец, интерес представляют результаты пилотного клинического исследования, продемонстрировавшего значительно меньший прирост кТрТ после операций реваскуляризации миокарда с ИК при использовании общей анестезии на основе рацемического кетамина и декс­медетомидина по сравнению с севофлуран-суфентаниловой анестезией [92]. Связать кардиопротекторный эффект, отмеченный авторами, только с рацемическим кетамином в достаточной степени сложно, так как этот анестетик оказывает на миокард неоднозначное воздействие. В эксперименте показано, что, с одной стороны, кетамин может блокировать ишемическое прекондиционирование [78], с другой - сам способен вызывать прекондиционирующий эффект через активацию саркоплазматических и митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов и стимуляцию α- и β-АР [38]. Однако в клинических условиях кетамин значимо не снижает уровень кТрТ после реваскуляризации миокарда с ИК [84]. В связи с этим есть основания объяснять кардиопротекторные свойства кетамин-дексмедетомидиновой анестезии либо кардиопротекторным эффектом дексмедетомидина, либо фармакодинамическим синергизмом указанных препаратов.

Дексмедетомидин и кетамин относят к препаратам с противовоспалительными свойствами, которые, в частности, продемонстрированы в эксперименте на примере снижения воспалительной реакции легких при их вентиляторно-индуцированном остром повреждении у крыс с эндотоксемией [123]. Вопрос о наличии у дексмедетомидина специфического защитного эффекта в отношении легких в реальной клинической практике остается открытым. Предполагают, что противовоспалительные свойства препарата могут быть следствием стабилизации симпатического тонуса [46].

Нейропротективный эффект дексмедетомидина установлен на различных экспериментальных моделях.

У крыс показано уменьшение объема некроза мозгового вещества при ишемическом инсульте [71] и лучшая выживаемость нейронов гиппокампа после транзиторной ишемии мозга [100]. В нейронально-глиальной культуре клеток дексмедетомидин предотвращает апоптоз и некроз при глутамат-индуцированной смерти клеток [71]. Нейропротективные свойства препарата подтверждаются не только морфологическими, но и функциональными данными - уменьшением степени неврологического дефицита после ишемического повреждения мозга [71, 100].

В хроническом эксперименте установлено, что дексмедетомидин уменьшает нейрокогнитивные расстройства, выз­ванные изофлураном у новорожденных крыс [98]. Декс­медетомидиновая нейропротекция, видимо, реализуется за счет агонистического влияния на α2A-АР [71] и на имидазолиновые рецепторы 1-го типа [28], но точный ее механизм остается не вполне ясным.

Что касается нефропротекции, то дексмедетомидин оказывает на почки комплексный эффект, опосредованный α2-АР [51, 61, 77]. Препарат ингибирует освобождение ренина, вызывает почечную вазодилатацию [18], усиливает диурез, увеличивая клубочковую фильтрацию и секрецию натрия и воды [61, 95]. Еще одним механизмом диуретического действия дексмедетомидина может являться ингибирующее влияние на активность антидиуретического гормона (вазопрессина) в отношении аквапорина-2 - белка, формирующего поры для переноса воды на уровне собирательных трубочек почек [48]. В эксперименте показано, что дексмедетомидин вызывает истинный цитопротективный эффект в процессе ишемии-реперфузии почек [35]. При поражении почек рентгенокотрастными веществами нефропротекция в большей степени обусловлена поддержанием кровотока в мозговом веществе почки [18]. Нельзя исключить, что и при ишемии-реперфузии компонентом защитного эффекта препарата является уменьшение постишемического вазоспазма [35].

В литературе [9, 18, 46, 90] нередко обсуждают возможную клиническую значимость дексмедетомидиновой нефропротекции, однако клинические исследования этого вопроса единичны. Недавно опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования, показавшие увеличение диуреза у больных ИБС, получавших во время операций с ИК дексмедетомидин [66]. Межгрупповых различий в послеоперационном клиренсе креатинина авторы не выявили. Вместе с тем после предоперационного назначения клонидина (клофелина) было отмечено улучшение почечной функции у больных, перенесших ревас­куляризацию миокарда с ИК [62]. Таким образом, нефропротекция при использовании агонистов α2-АР у кардиохирургических больных нуждается в дальнейшем изучении.

Процедурная седация и аналгезия

В 2008 г. в США дексмедетомидин был разрешен к применению не только до и во время хирургических вмешательств, но и при выполнении медицинских процедур и манипуляций у неинтубированных больных [82]. Особенно высока потребность в процедурной седации в детской кардиохирургии. Седация и аналгезия необходимы во время предоперационных инвазивных и неинвазивных обследований, катетеризации сердца и транскатетерных вмешательств, установки катетеров в центральные вены, бронхоскопии и при ряде других манипуляций [9, 22].

Оценка дексмедетомидиновой и бензодиазепиновой седации у детей, которым выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ), показала, что при однаковых с мидазоламом гемодинамических эффектах (умеренное снижение АД и ЧСС) дексмедетомидин обеспечивал значительно лучшие условия для МРТ и более адекватную седацию по шкале Рамсея [58]. При сравнении в этой же клинической ситуации дексмедетомидина и пропофола отметили сходное качество седации и условий для МРТ, вместе с тем при назначении пропофола был более высок риск артериальной гипотензии и снижения артериальной оксигенации [59, 72].

При более травматичных манипуляциях, например при катетеризации полостей сердца, дексмедетомидин часто используют в сочетании с кетамином. Такая комбинация обеспечивала высокое качество седации, стабильные показатели кровообращения на фоне адекватного самостоятельного дыхания [76]. Аналгезия у всех пациентов была адекватной, инфильтрация зоны пункции местными анестетиками не требовалась. Важно, что у пациентов с легочной гипертензией даже болюсное введение дексмедетомидина не вызывает изменений гемодинамики по малому кругу кровообращения [33]. В ОРИТ у самостоятельно дышаших детей с врожденными пороками сердца дексмедетомидин хорошо зарекомендовал себя в качестве базового препарата для процедурной седации при катетеризации центральных вен, установке дренажей и фибробронхоскопии [17]. Для усиления анальгетического эффекта авторы также рекомендовали назначать низкие дозы кетамина.

В настоящее время все более широкое распространение получают эндоваскулярные вмешательства, в частности катетерное закрытие дефектов межпредсердной перегородки. В этой клинической ситуации с успехом использовали комбинацию дексмедетомидина и пропофола, которая обеспечивала у оперируемых пациентов благоприятный гемодинамический профиль со стабильной ЧСС, быстрое пробуждение и восстановление самостоятельного дыхания [60].

Таким образом, можно констатировать, что анесте­зиологи-реаниматологи получили в свое распоряжение эффективный, обладающий большим клиническим потенциалом селективный агонист α2-АР. В настоящее время мировой опыт включает послеоперационную седацию оптимального уровня, использование препарата для профилактики и лечения делирия, назначение для процедурной седации, в том числе у больных высокого риска, применение как компонента анестезиологического пособия для профилактики нежелательных гемодинамических реакций и ишемии миокарда, а также органопротекции.

В связи с последней особого внимания заслуживают данные о влиянии дексмедетомидина на постгоспитальную смертность. Согласно современным представлениям, послеоперационные и постгоспитальные осложнения, в том числе кардиальные и со стороны центральной нервной системы, могут развиваться в результате запуска апоптоза клеток, который приводит к их ускоренной гибели спустя месяцы после хирургического вмешательства и анестезиологичес­кого пособия. Можно полагать, что целесообразно не только широкое внедрение дексмедетомидина в практику, но и дальнейшие развернутые исследования комплексного влияния препарата на результаты кардиохирургического лечения различных категорий больных.