В настоящее время основным способом защиты миокарда при кардиохирургических операциях является методика кардиоплегии — фармакологически вызванная остановка сердца (часто в сочетании с его охлаждением). Существует целый ряд эффективных методик проведения кардиоплегии, различающихся по механизму воздействия на миокард, составу кардиоплегического раствора, способу его доставки и температурному режиму, по содержанию в нем различных фармакологических и биологически активных веществ [1—3, 8]. Однако применение кардиоплегии не может полностью предохранить миокард от глобальных ишемических повреждений; более того, методика кардиоплегии совершенно неприменима при реваскуляризации без использования аппарата искусственного кровообращения (ИК) на работающем сердце.

Как известно, большинство операций коронарного шунтирования без ИК проходят в условиях полного или частичного прекращения коронарного кровотока, и, как следствие, возможны проявления регионарной ишемии миокарда. Основная цель защиты миокарда — предотвращение обратимой постишемической дисфункции деятельности сердца (феномен «оглушения» миокарда) и необратимого повреждения кардиомиоцитов (инфаркт миокарда — ИМ), которые являются следствием ишемии миокарда и/или повреждения по типу ишемии/реперфузии [9]. Поэтому в настоящее время поиск дополнительных мер защиты миокарда, повышающих толерантность миокарда к ишемии и уменьшающих ее последствия, остается актуальным.

Несмотря на расширение критериев отбора и соответственно увеличение числа больных с высоким риском развития периоперационных осложнений, за последние десятилетия летальность при изолированном аортокоронарном шунтировании (АКШ) существенно снизились [4]. С начала 2000-х годов летальность в течение 30 дней после операции составляет 1—3%. Это в значительной мере обусловлено, с одной стороны, введением новых методов защиты миокарда, а с другой — тем, что феномен «оглушения» миокарда, клинически характеризующийся низким сердечным выбросом и обусловливающий необходимость инотропной и/или механической поддержки кровообращения, до сих пор нередкое явление. ИМ, который определяется повышением уровня кардиоспецифических ферментов (тропонина и/или фракции МВ креатинкиназы), также достаточно частое явление [12].

Все это связано с субоптимальной защитой миокарда во время использования ИК или при проведении операций на работающем сердце, а также с ранней несостоятельностью шунта, дистальной эмболией и регионарной или глобальной ишемией миокарда во время операций. Умеренное повышение активности ферментов обычно трактуется как незначительное. Однако некоторые исследователи [14, 24] отмечают, что повышение уровня кардиоспецифических маркеров (ферментов) после АКШ связано с худшим прогнозом.

В исследовании [12], оценивающем выживаемость 3812 пациентов в течение 3 лет после АКШ, изменение уровня фракции МВ креатинкиназы наблюдалось в 90% случаев, при этом повышение этого маркера более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы являлось прогностическим фактором летального исхода. Недавнее исследование [16], включавшее 18 908 больных, которые подверглись АКШ, демонстрирует, что даже небольшое увеличение концентрации ферментов, выявленное в течение 1-х суток после операции, связано с худшим прогнозом в отдаленном периоде.

В связи с этим проблема защиты миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений, а также разработка вопросов профилактики и лечения последствий этих повреждений является актуальной задачей, решение которой позволит повысить безопасность больного во время и после кардиохирургических операций.

Многие исследования показали, что АКШ на работающем сердце по сравнению с традиционными шунтированием с использованием ИК вызывают меньшее повреждение миокарда [4, 25, 32]. В недавно проведенном рандомизированном контролируемом исследовании [13] сравнили уровень некоторых кардиоспецифических биомаркеров (С-реактивный белок, тропонин I, белок, связывающий жирные кислоты, фракция МВ креатинкиназы и миоглобин) у пациентов, перенесших АКШ на работающем сердце (n=50), и АКШ с ИК (n=50). Общие показатели белка, связывающего жирные кислоты, тропонина I и С-реактивного белка были значительно выше у пациентов, перенесших АКШ на работающем сердце. По результатам электрокардиограммы в обеих группах пациентов не было зарегистрированных случаев периоперационного ИМ; кроме того, не было зафиксировано ни одного случая смерти в период пребывания в стационаре. Однако 16% пациентам в группе, перенесших АКШ с ИК, потребовалась умеренная инотропная поддержка в связи с низким сердечным выбросом, в то время как в группе пациентов, которым проводилась операция на работающем сердце, инотропная поддержка не требовалась. У всех пациентов, подвергшихся АКШ с ИК, за исключением одного, через 8 ч после операции отмечалось преходящее умеренное нарушение фракции выброса левого желудочка, варьирующее от 0,30 до 0,50 (96% пациентов после АКШ с ИК, 68% больных после АКШ на работающем сердце; р=0,023).

Разработка и внедрение в практику специальных систем для стабилизации участка миокарда на время выполнения коронарного анастомоза позволили обеспечить необходимую прецизионность вмешательства. Обычно зона предполагаемого наложения анастомоза фиксируется при помощи подошвы стабилизатора, после чего приступают к рассечению сосуда. Наложение дистального анастомоза начинается сразу, как только мобилизована, пережата и рассечена передняя стенка коронарной артерии (КА).

Временное пережатие КА. В настоящее время у хирургов имеется несколько вариантов временного пережатия КА: атравматичными микрососудистыми зажимами типа «бульдог», «Acland»; силиконизированными лентами с двойным обвивным швом; обычным обвивным швом из силастиковой ленты, взятой в турникет и одноразовыми зажимами [4].

При пережатии КА проксимальнее и дистальнее артериотомии обеспечивается идеальная визуализация места наложения анастомоза, за исключением случаев, когда визуализации препятствует выраженный обратный кровоток от септальных ветвей. Недостатками этого метода являются ишемия и риск повреждения КА. Проксимальное пережатие также несет в себе риск ишемии дистального участка КА и повреждения проксимального ее участка. Ретроградный кровоток из дистального участка КА часто ограничивает визуализацию и требует увеличения потока СО2, что связано с увеличением риска повреждения эндотелия сосуда.

Интракоронарный шунт. Для обеспечения коронарного кровотока, ограничения ишемии, уменьшения выраженности нарушений гемодинамики и определения линии наложения шва, предотвращения случайного наложения шва на заднюю стенку КА предложено устанавливать интракоронарный шунт. При этом для того чтобы удалить кровь из зоны артериотомии и сохранить относительно бескровное поле, имитируя операцию на остановленном сердце, используют инсуффляцию водно-углекислотным аэрозолем [4, 18].

В последнем рандомизированном контролируемом исследовании, которое оценило степень защиты миокарда при использовании интракоронарного шунта у пациентов с умеренной левожелудочковой дисфункцией, подвергшихся АКШ на работающем сердце, послеоперационный уровень тропонина I и уровень изоферментов в сыворотке крови были значительно ниже в группе пациентов, у которых использовался интракоронарный шунт (р<0,001) [17]. Увеличение фракции выброса через 3 мес после операции оказалось более выраженным в группе пациентов, у которых применялся шунт, по сравнению с контрольной группой. J. Bergsland и соавт. [10] в своем рандомизированном исследовании продемонстрировали, что шунт предотвращает развитие ишемии при проведении АКШ на работающем сердце. У ²/₃ пациентов, у которых шунт не использовался, отмечалась постоянная ишемия миокарда во время формирования анастомоза. По результатам ангиографии, проведенной в раннем и отдаленном послеоперационных периодах, оказалось, что интракоронарные шунты обеспечивают отличное качество анастомоза. Примечательно также, что почти у 30% всех пациентов обнаружились новые повреждения КА у места наложения анастомоза. Это предполагает, что оба метода — временное пережатие и использование интракоронарного шунта — являются травматичными для КА.

Использование интракоронарного шунта и временное пережатие сосуда представляют потенциальную угрозу повреждения эндотелия с последующим стенозом КА, повреждением коллатеральных сосудов и дистальной эмболией частицами атероматозных бляшек [41]. H. Hangler и соавт. [19] исследовали влияние вышеуказанных хирургических способов на эндотелиальный слой КА. Целостность выстилки эндотелия оценивали с помощью электронной микроскопии. Исследователи обнаружили, что почти все участки КА, с которыми проводились манипуляции при установке интракоронарного шунта, имели значительные нарушения с выраженным повреждением эндотелия. Более того, повреждение эндотелия при использовании интракоронарного шунта было значительно большим, чем при наружном пережатии КА. R. Demaria и соавт. [15] выявили значительное снижение эндотелийзависимой дилатации КА и полное исчезновение эндотелия при использовании интракоронарных шунтов большого диаметра для обеспечения адекватного гемостаза. Однако при использовании шунтов меньшего размера дисфункция эндотелия была незначительной, хотя отмечалось постоянное кровотечение во время формирования дистального анастомоза. Исследователи также отметили, что кровоток при установке шунтов меньшего размера являлся недостаточным для обеспечения эффективной защиты миокарда.

Рассмотрим некоторые последние исследования, посвященные методам защиты миокарда при АКШ (см. таблицу).

Ингибиторы натрий-водородных (Na⁺/ H⁺) каналов. На фоне анаэробного обмена во время ишемии накапливается избыточное количество протонов Na⁺, H⁺. В дальнейшем «закисленные» протоны (Na⁺, H⁺) обмениваются на другие катионы (преимущественно Са²⁺) и запускается один из главных механизмов восстановления внутриклеточного pH после повреждения по типу ишемии/реперфузии. Однако регуляция этого процесса приводит к компенсаторной активации натрий-кальциевых каналов, которые направляют ионы кальция в миокард и ускоряют развитие феномена «оглушения» миокарда и гибели клеток. Обнаружено, что специфическое подавление активации натрий-кальциевых каналов уменьшает степень повреждения миокарда по типу ишемии/реперфузии у экспериментальных животных. Исследование GUARDIAN (защита миокарда от некроза вследствие ишемии) было первым крупным исследованием, в котором оценивались возможности защитного эффекта ингибиторов активации натрий-кальциевых каналов (карипорид) [38]. В это исследование были включены 11 590 пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема сегмента ST, а также пациенты из группы высокого риска, которым проводились чрескожные вмешательства на КА или АКШ. Исследование не выявило преимущества карипорида перед плацебо при оценке таких показателей, как летальный исход или развитие ИМ в течение 36 дней. Однако в раннем послеоперационном периоде в группе пациентов, перенесших АКШ (n=2918), которые получали наибольшую дозу карипорида (120 мг), риск развития ИМ был ниже и эффект препарата длился до 6 мес после операции [11].

В исследовании EXPEDITION (ингибитор натрий-водородных каналов для предотвращения коронарных осложнений при острой кардиальной патологии) сравнивались эффективность и безопасность ингибитора натрий-водородных каналов (карипорида) в предотвращении летального исхода или развития ИМ у пациентов, перенесших АКШ (n=5761) [30]. Через 5 дней после операции отмечалось снижение этих показателей с 20,3% в контрольной группе до 16,6% в группе получавших препарат (р=0,0002). Однако это преимущество было обусловлено уменьшением частоты развития ИМ, которое нивелировалось увеличением летальности, связанной с развитием цереброваскулярных осложнений у пациентов, получающих карипорид. Эти исследования отображают новые стратегии снижения частоты повреждения миокарда по типу ишемии/реперфузии путем влияния на его основной механизм.

Моноклональное антитело — ингибитор комплемента С5. Пекселизумаб, моноклональное антитело человека, которое ингибирует комплемент С5, улучшает исход у пациентов после АКШ. В исследовании PRIMO-CABG (пекселизумаб для снижения развития ИМ и летальности после АКШ) определялись эффективность и безопасность применения пекселизумаба у пациентов после АКШ, сравнивались показатели развития периоперационного ИМ и летальности [40]. При первичном анализе учитывались показатели летальности или ИМ, развившегося в течение 30 дней у пациентов после АКШ (n=2746). Вторичный анализ включал оценку показателей летальности или ИМ с 4-го по 30-й день у всех 3099 пациентов в зависимости от назначенного лечения (анализ данных всех включенных в исследование пациентов). Первичный анализ при оценке групп пациентов, получающих пекселизумаб и плацебо, выявил незначительные различия показателя (относительный риск — ОР — 0,82 при 95% доверительном интервале — ДИ — от 0,66 до 1,02; р=0,07). Однако вторичный анализ показал значительное снижение риска через 30 дней среди всех 3099 пациентов, подвергшихся АКШ с коррекцией клапанной патологии и без нее (ОР 0,82 при 95% ДИ от 0,68 до 0,99; р=0,03). В метаанализе 4 рандомизированных контролируемых исследований, включающих 8177 пациентов [34, 37, 40], применение пекселизумаба снизило риск летального исхода от всех причин у пациентов, подвергшихся АКШ, на 26%: отношение шансов — ОШ — 0,74 (0,58—0,94; р=0,01). При оценке риска развития тяжелых побочных эффектов значительных различий не наблюдалось — ОШ 0,91 (0,74—1,11; р=0,25); оценивались такие показатели, как ИМ — ОШ 0,98 (0,83—1,15; р=0,45), инсульт — ОШ 0,75 (0,33—1,70; р=0,49) или частота развития сердечной недостаточности — ОШ 0,87 (0,53—1,44; р=0,6).

Пиридоксаль-5-фосфат, моногидрат (МС-1) предотвращает развитие внутриклеточной перегрузки кальцием. В исследовании II фазы у 901 пациента после АКШ значительного влияния МС-1 на основные показатели (смертность в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями, нефатальный ИМ и инфаркт головного мозга без летального исхода в течение 30 дней после операции) не отмечалось, но применение его связывали со значительным снижением частоты развития периоперационного ИМ с повышением уровня фракции МВ креатинкиназы >100 нг/мл [36]. В исследовании MEND-CABG II (исследовании МС-1 II фазы, устранение некроза и повреждения миокарда при АКШ) оценивались эффективность и безопасность назначения МС-1 непосредственно после операции и в течение 30 дней у 3023 пациентов из группы среднего и высокого риска, подвергшихся плановой операции АКШ [29]. Основным оцениваемым показателем явилась смерть от сердечно-сосудистой патологии или нефатальный ИМ, определенный как повышение уровня креатинкиназы >100 нг/мл или появление нового зубца Q в течение 30 дней после операции. Выраженных различий по частоте развития основных показателей между группами пациентов, получающих МС-1 и плацебо, не отмечалось.

Короткие эпизоды ишемии (приспособительная подготовка), как показали многие исследования, защищают сердце от повреждения в период последующего длительного эпизода ишемии. Этот феномен известен как «ишемическое прекондиционирование» и впервые был описан С. Murry и соавт. в 1986 г. [31]. Индуцирование эпизодов короткой нелетальной ишемии и реперфузии миокарда до, во время или даже после периода продолжительной тяжелой ишемии миокарда способно существенно уменьшить поражение сердца. Отмеченные явления получили названия «ишемическое прекондиционирование», «ишемическое посткондиционирование» и «дистантное (отдаленное) ишемическое прекондиционирование» соответственно [5—7]. Кроме того, для защиты миокарда стали применяться такие препараты, как агонисты рецепторов аденозина А1, А2а или А2b, хлорамфеникол, циклоспорин А, ингибитор проницаемости транзитных пор митохондрий, мезенхимальные стволовые клетки, подготовленные трансформирующим α-фактором роста, β-гликаном, α₁-фактором развития клеток стромы и интерлейкином-10. Доклинические эксперименты показали, что α₁-фактор развития клеток стромы [22] и интерлейкин-10 [28] оптимизируют защиту миокарда при глобальном повреждении по типу ишемии/реперфузии с помощью активации третьего пути транскрипции через сигнальный трансдьюсер.

Далее мы подробно рассмотрим дистантное ишемическое прекондиционирование (ДИПРК). Впервые феномен ДИПРК был описан в 1993 г. с помощью суррогатных моделей ишемического/реперфузионного повреждения в случаях предынфарктной стенокардии, феномена разогрева («warm-up»; повышение ишемического порога при последовательных физических нагрузках, если интервал времени между ними короткий — 20—60 мин), а также при выполнении чрескожных вмешательств на КА, и с тех пор интерес к нему значительно возрос.

Применение ДИПРК путем пережатия аорты во время выполнения АКШ приводит к уменьшению выраженности повреждения миокарда. Однако такой метод ввиду его травматичного характера и трудности практической реализации не может широко применяться. Поэтому более приемлемым считается значительно более щадящий метод ДИПРК, при котором осуществление коротких эпизодов ишемии в одной ткани или органе приводит к защите другого органа или ткани, удаленных от места искусственно вызванной ишемии, от повреждающего действия длительной ишемии. Дистантная подготовка состоит из серии 5-минутных эпизодов ишемии верхней и/или нижней конечности с последующим ослаблением жгута (реперфузией) в течение 5 мин. Многие, но не все [23, 27, 33] исследователи обнаружили, что это эффективно снижает повреждение миокарда по типу ишемии/реперфузии у пациентов, которым проводилась коронарная ангиопластика или АКШ [20, 26, 39]. D. Hausenloy и соавт. [20] продемонстрировали, что ДИПРК с 5-минутными циклами ишемии верхней конечности способствовало снижению выраженности повреждения миокарда (что проявлялось снижением уровня тропонина Т в сыворотке крови у 43% пациентов через 72 ч после АКШ). В настоящее время связь между отдаленным органом или тканью и сердцем неясна, хотя были предложены несколько возможных механизмов развития неинвазивного ДИПРК: нейрогенный путь, гуморальный путь и системный ответ [21, 35].

Нейрогипотеза заключается в том, что прекондиционирование органа или ткани, расположенных в отдалении от сердца, способствует выделению эндогенных веществ, таких как оксид азота, аденозин, брадикинин, опиоиды, ангиотензин I, или пептида, похожего на ген кальцитонина, которые в свою очередь активируя местную афферентную нейросистему, обеспечивают кардиопротекцию. Суть гуморальной гипотезы состоит в том, что эндогенное вещество или какой-либо другой гуморальный фактор, не идентифицированные в настоящее время, выделяясь в отдаленном органе или ткани, проникают в кровеносное русло и активируют соответствующий рецептор в миокарде, запуская различные внутриклеточные механизмы кардиопротекции. Системный защитный ответ, развитие которого провоцируется преходящими эпизодами ишемии и реперфузии органа или ткани, подавляет активацию воспалительного ответа и апоптоза. Важно, что ДИПРК является неинвазивным методом защиты миокарда, значит, существует возможность его применения для профилактики повреждения миокарда по типу ишемия/реперфузия в клинической практике.

Одной из нерешенных задач в современной коронарной хирургии является разработка более эффективной стратегии защиты миокарда, которая бы снизила возможные осложнения, связанные с субоптимальной защитой миокарда. Преимущество АКШ на работающем сердце перед традиционной реваскуляризацией миокарда заключается в том, что не используется ИК и тем самым исключаются последствия, вызванные экстракорпоральным контуром. Однако отказ от ИК не до конца устраняет проблему повреждения эндотелия. До сих пор существуют проблемы, требующие решения: как обеспечить хорошую визуализацию места наложения анастомоза, как поддержать коронарный кровоток и ограничить регионарную ишемию при наложении анастомоза и как минимизировать повреждение эндотелия. Действительно, минимально инвазивные методы вызывают острое повреждение эндотелия вследствие применения интракоронарных шунтов, временного пережатия сосудов и высокопоточной инсуффляции углекислого газа. Данные методы определенно не могут предотвратить хронического повреждения эндотелия, гиперплазии интимы или прогрессирования атеросклероза. Наряду с развитием технологии миниинвазивной реваскуляризации миокарда важно в дальнейшем изучать реакцию эндотелия на повреждение и применять методы, которые позволяют свести к минимуму его травму. Изучение биологии эндотелия позволит кардиохирургам улучшить отдаленные результаты АКШ. Некоторые крупные клинические исследования дополнительных ингибиторов повреждения миокарда показали многообещающие результаты. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, улучшают ли эти стратегии исход у пациентов.

В настоящее время обсуждаются возможные механизмы развития ишемического прекондиционирования, основанные на сложных биохимических реакциях: высвобождение эндотелиоцитами брадикинина, стимуляции аденозиновых рецепторов аденозином, стимуляции катехоламинами α-адренорецепторов. Ряд фармакологических веществ обладают способностью стимулировать или ингибировать процесс прекондиционирования. Последнее вызывает изменения метаболизма клетки, проявляющиеся устойчивостью к повторному эпизоду ишемии. В настоящее время рассматриваются механизмы влияния гликемии на ишемическое прекондиционирование, однако детали поднятого вопроса требуют уточнения. Дистантное прекондиционирование и локальное посткондиционирование миокарда представляются высокими медицинскими технологиями будущего.

Таким образом, феномен ишемической адаптации обладает эндогенным кардиопротективным потенциалом, пути использования которого в клинике не до конца изучены. Развитие фармакологических средств, которые стимулируют запуск путей, формирующих прекондиционирование без периода ишемии, может дать новые подходы к хирургическому лечению больных ИБС.