Прямая реваскуляризация миокарда стала эффективным методом хирургического лечения ишемической болезни сердца [1, 28]. В последние годы в России, как и во всем мире, растет количество операций коронарного шунтирования (КШ), наиболее часто выполняемых в условиях искусственного кровообращения (ИК). Несмотря на совершенствование применяемых и разрабатываемых в настоящее время хирургических технологий, повышающих операбельность пациентов, по-прежнему возникают нежелательные эффекты при выполнении хирургических вмешательств, среди которых особое значение имеет системный воспалительный ответ (СВО) [6].

В основе СВО лежат патофизиологические процессы, вызванные контактом клеток крови с инородными поверхностями фильтров и трубок контура, ишемией и реперфузией жизненно важных органов, хирургической травмой, а также применением большого количества препаратов для проведения длительного анестезиологического пособия [3, 5]. В результате происходит активация плазменных белков системы комплемента, которые активизируют нейтрофилы и моноциты [5, 18]. Последние в свою очередь высвобождают вазоактивные и цитотоксические вещества. В многочисленных исследованиях показано, что после КШ в условиях ИК в плазме повышается концентрация α-фактора некроза опухоли, провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) 6 и 8, С-реактивного белка (СРБ) [9, 13, 23]. Повышение концентрации цитокинов в плазме служит основой клинических проявлений СВО. Оно проявляется в разной степени выраженности полиорганной недостаточности, развивающейся в раннем послеоперационном периоде. Это подтверждается результатами ряда исследований, в которых показано, что тяжесть проявлений СВО определяет течение послеоперационного периода, ближайший и отдаленный прогноз у больных ИБС, оперированных в условиях ИК [14, 15, 32—34]. Однако в настоящее время нет эффективных способов предупреждения и уменьшения выраженности СВО при КШ в условиях ИК.

Известно, что статины в дополнение к снижению уровня холестерина обладают плейотропными эффектами, благотворно влияющими на функции эндотелия, повышающими стабильность атеросклеротических бляшек и ограничивающими агрегацию тромбоцитов, а также снижающими сосудистое воспаление [17, 25]. В ряде исследований [10, 22, 30] показано, что применение статинов в предоперационный период КШ снижает частоту развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде, а также сокращает длительность пребывания в стационаре кардиохирургических пациентов. Однако до сих пор неясно, на какие патогенетические звенья СВО влияют статины у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК.

Цель настоящего исследования — изучение влияния кратковременной терапии розувастатином в госпитальном периоде на выраженность СВО у пациентов с ИБС, перенесших прямую реваскуляризацию миокарда в условиях ИК.

План исследования был одобрен локальным этическим комитетом института. Всем пациентам выполнено КШ в условиях ИК по поводу ИБС. Критериями включения были наличие информированного добровольного согласия на участие, возраст пациентов от 45 до 69 лет, проведение КШ в условиях ИК, мужской пол, а также отсутствие липидснижающей терапии до госпитализации в течение 1 мес и более. Пациенты с сочетанной патологией коронарных сосудов и клапанов сердца, острой и обострением хронической инфекции, злокачественными новообразованиями, хирургическими осложнениями в послеоперационном периоде, с наличием хронической сердечной недостаточности IIБ стадии и выше, сопутствующими заболеваниями (хроническими обструктивными болезнями легких, онкопатологией), сахарным диабетом были исключены из исследования. В исследование были включены пациенты с неосложненным течением послеоперационного периода.

Обследовали 76 пациентов, разделенных при поступлении в стационар случайным образом на две группы в зависимости от факта последующего приема статинов.

В 1-ю группу вошли 40 пациентов (средний возраст 55,3±5,1 года), которые в течение госпитального периода КШ принимали статины, во 2-ю группу — 36 пациентов (средний возраст 55,8±5,5 года), которым статины не были назначены. Группы пациентов до операции были сопоставимы по длительности анамнеза ИБС, тяжести сердечной недостаточности (функциональный класс по NYHA), фракции выброса левого желудочка (табл. 1).

До и после операции пациенты получали базисную и симптоматическую терапию, соответствующую общим принципам лечения ИБС, хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии (Национальные рекомендации, 2009, 2008): ограничение приема поваренной соли (<1 г/сут), соблюдение гипохолестериновой диеты, прием β-адреноблокаторов (бисопролола фумарата), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприла малеата). По показаниям использовались непрямые антикоагулянты, блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), нитраты (изосорбида динитрат). Осуществлялся контроль водного баланса, массы тела, артериального давления. Пациентам 1-й группы назначали розувастатин за 10—14 дней до операции в дозе 20 мг/сут. Последний прием розувастатина — утром в день операции. Прием препарата возобновляли в первые сутки послеоперационного периода в той же дозе. Таким образом, прием розувастатина осуществлялся в течение всего госпитального периода с рекомендациями его дальнейшего приема на амбулаторном этапе. Пациентам 2-й группы также рекомендовали прием статинов при выписке из стационара.

Анестезию и перфузию проводили по стандартной схеме: использовали комбинированную эндотрахеальную анестезию (диприван, фентанил, севофлюран). Всем пациентам операция КШ была выполнена в плановом порядке в условиях нормотермии. Шунтирование 3 коронарных артерий выполнялось у 46% пациентов, 2 — у 48%, 1 — у 10%. В среднем количество наложенных шунтов составило 2,8±0,2. У 8 пациентов дополнительно выполнена резекция аневризмы левого желудочка. Коронарное шунтирование проводили при стандартизированном виде кардиоплегии и непульсирующем ИК. Длительность ИК и пережатия аорты не различалась у пациентов обеих групп. ИК проводили однотипным гипертоническим, гиперонкотическим перфузатом, одинаковым объемом первичного заполнения аппарата ИК. Использовали кровяную холодовую кардиоплегию, антеградно. После окончания ИК гепарин нейтрализовали введением сульфата протамина.

Выраженность СВО оценивали по уровню провоспалительных цитокинов в плазме крови: интерлейкинов (IL) 1, 8, 12, α-фактора некроза опухоли (TNF-α) и противовоспалительных цитокинов: IL-10, трансформирующего β-фактора роста (TGF-β), а также С-реактивного белка (hsСRP), определяемого высокочувствительным методом с помощью однофазного иммуноферментного анализа по ELISA с использованием наборов фирмы «Bender MedSystems» (Австрия). Кровь из кубитальной вены брали в пробирки с активатором свертывания, подвергали центрифугированию 15 мин при 1500 об/мин. Сыворотку аликвотировали и замораживали при температуре –70 °С. Концентрацию цитокинов в плазме определяли за 2 дня до хирургического вмешательства, на 2-е и 7—10-е сутки после него.

Статистическую обработку данных осуществляли при помощи программы Statistica 6.0. Данные цитокинового статуса подвергали логарифмированию для нормализации распределения и сравнивали с помощью критерия t Стьюдента для независимых выборок. Внутригрупповую динамику показателей анализировали с помощью критерия t Стьюдента для зависимых переменных. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Статистически значимых различий по концентрации маркеров воспаления у пациентов двух групп до назначения розувастатина не выявлено. При анализе уровня исследуемых цитокинов в системном кровотоке установлено, что до операции у пациентов, которые не принимали статины, уровни провоспалительных цитокинов были выше, чем у пациентов, которые в предоперационном периоде в течение 10—14 дней принимали статины: hsCRP — в 2 раза (р=0,0005), IL-1— в 1,7 раза (р=0,00063), IL-8 и IL-6 — в 1,2 раза (р=0,004 и р=0,0001 соответственно), TNF-α — в 2 раза (р=0,00034). На 2-е сутки после хирургического вмешательства в обеих группах пациентов выявлено повышение в плазме концентрации hsCRP, IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α по сравнению с дооперационными показателями. Однако в группе пациентов, которые не принимали статины, эти показатели были выше, чем у пациентов, которые их принимали: hsCRP и IL-6 — в 2 раза (р=0,000001 и р=0,0001 соответственно), IL-1 — в 1,4 раза (р=0,0012), IL-8 — в 1,2 раза (р=0,037), TNF-α — в 2,7 раза (р=0,0032). К 7—10-м суткам послеоперационного периода наблюдалось снижение концентрации провоспалительных цитокинов в обеих группах, однако в группе пациентов, которые не принимали статины, их уровень по-прежнему был выше: hsCRP и TNF-α — в 3,7 раза (р=0,000003 и р=0,0003 соответственно), IL-1 — в 1,3 раза (р=0,003), IL-8 — в 1,25 раза (р=0,043). На 2-е сутки после КШ как в группе пациентов, принимавших статины, так и в группе их не принимавших, концентрация IL-12 в плазме снизилась по сравнению с дооперационными показателями (р=0,003 и р=0,0028 соответственно), однако к 10-м суткам послеоперационного периода наблюдалось повышение его концентрации. Межгрупповые различия по концентрации IL-12 в плазме как до операции, так и в послеоперационном периоде были незначительными (рис. 1).

До операции у пациентов, которые не принимали статины, концентрация противовоспалительного IL-10 была в 1,5 раза ниже, чем у пациентов, которые принимали статины (р=0,0042). На 2-е сутки после КШ в обеих группах наблюдалось повышение концентрации IL-10, однако в группе пациентов, которые не принимали статины, концентрация была ниже в 1,5 раза (р=0,003). Такая же тенденция сохранялась и на 7—10-е сутки после операции. Межгрупповых различий по содержанию в плазме крови TGF-β как до операции, так и в послеоперационном периоде не выявлено, однако как в группе пациентов, которые принимали статины, так и в группе не принимавших статины к 7—10-м суткам послеоперационного периода наблюдалось возрастание концентрации TGF-β (р=0,0034 и р=0,0042 соответственно) (рис. 2).

Для оценки баланса исследуемых цитокинов проведен анализ соотношения уровня IL-6 и IL-10. До КШ у пациентов, которые не принимали статины, отмечалось превалирование провоспалительного звена интерлейкинового статуса над противовоспалительным. На 2-е сутки послеоперационного периода соотношение уровня IL-6 и IL-10 возрастало в обеих группах, однако в группе пациентов, которые принимали статины, соотношение IL-6/IL-10 было меньше (p=0,034). Подобные межгрупповые различия сохранялись и на 7—10-е сутки после вмешательства (p=0,04) несмотря на уменьшение соотношения IL-6/IL-10 как в одной, так и в другой группах (табл. 2).

На фоне терапии розувастатином не выявлено нежелательных эффектов. На протяжении всего госпитального периода не выявлено статистически значимых различий по уровню печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы между двумя группами.

Таким образом, повышение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в послеоперационном периоде свидетельствует о развитии СВО в обеих группах после КШ в условиях ИК. Более низкие концентрации IL-1, 6, 8, TNF-α, а также hsCRP и более высокие концентрации IL-10 и TGF-β наблюдались у пациентов, принимавших статины. Это может свидетельствовать о том, что статины снижают выраженность СВО при прямой реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

В настоящее время необходимость назначения статинов перед КШ пациентам, ранее их не принимавшим, разделяется не всеми исследователями. Противники такого подхода считают нецелесообразным назначение статинов в периоперационном периоде с позиции безопасности. Вместе с тем в нашем исследовании, а также в серии ранее проведенных исследований не выявлено увеличения частоты гепатотоксических и миопатических побочных эффектов статинов в периоперационном периоде [2, 12, 26, 33]. Клинические эффекты коротких предоперационных курсов статинов в отношении ограничения интра- и послеоперационных осложнений при КШ ранее описаны [10, 22]. Однако до сих пор нет убедительных данных о механизмах реализации этих эффектов. Одним из таких механизмов может быть снижение выраженности СВО при КШ в условиях ИК. Известно, что статины осуществляют свой противовоспалительный эффект путем улучшения функции эндотелия, стабилизации атеросклеротической бляшки, уменьшения тромбообразования. Блокируя ГМГ-КоА-редуктазу, статины влияют на обмен мевалоната, который является предшественником нестероидных изопреноидов. В последующем через ряд взаимодействий они обусловливают активацию Rho-протеина, который необходим для процесса адгезии моноцитов на поверхности клеток эндотелия и инициации транскрипции яденого фактора NF-κВ, участвующего в индукции экспрессии провоспалительных генов [4, 19]. Подавляя действие Rho-протеина, статины увеличивают продукцию оксида азота клетками эндотелия, снижают активность макрофагов, Т-лимфоцитов и, как результат, — снижают синтез цитокинов [21, 25]. Однако, несмотря на доказательства того, что статины оказывают противовоспалительный эффект, вопрос о влиянии кратковременной предоперационной терапии статинами на выраженность СВО при КШ в условиях ИК, остается нерешенным. Так, в одних исследованиях показано, что предоперационная терапия статинами снижает уровень провоспалительных интерлейкинов в плазме у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК [2, 8, 20, 27, 31], тогда как другие исследования говорят об отсутствии влияния статинов на уровень провоспалительных интерлейкинов и С-реактивного белка у пациентов этой категории [16, 24, 29]. Причина таких противоречий может быть в применении не только разных статинов, но и их разных доз.

Результаты настоящего исследования демонстрируют, что у пациентов обеих групп после КШ в условиях ИК наблюдается смещение баланса цитокинов в «провоспалительную» сторону, что подтверждается максимальным соотношением IL-6/IL-10 на 2-е сутки с последующим регрессом к 7—10-м суткам после хирургического вмешательства. Аналогичная динамика цитокинового статуса в периоперационный период КШ продемонстрирована в других, ранее проведенных исследованиях [5, 7, 11, 35]. Однако нами обнаружено, что у пациентов с кратковременной предоперационной терапией розувастатином выраженность СВО после КШ была меньше, чем у пациентов, которые их не принимали. Необходимо отметить, что еще до хирургического вмешательства более низкие концентрации в плазме провоспалительных интерлейкинов наблюдались именно у пациентов этой группы, а это свидетельствует о снижении выраженности cистемного воспаления у пациентов с ИБС еще до вмешательства. Можно предположить, что даже кратковременная (10—14 дней) предоперационная терапия розувастатином обеспечивает активацию противовоспалительных защитных механизмов до хирургического вмешательства что, вероятно, и объясняет меньшую выраженность СВО у пациентов этой группы в послеоперационном периоде.

Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют утверждать, что кратковременная предоперационная терапия розувастатином у пациентов с КШ снижает выраженность СВО после операции реваскуляризации миокарда в условиях ИК, и это дает обоснование их назначения в предоперационном периоде.

Пациенты с ИБС, которые в предоперационном периоде не принимают статины, имеют более высокие концентрации провоспалительных и низкие — противовоспалительных интерлейкинов в плазме в течение всего госпитального периода. Кратковременная предоперационная терапия статинами (розувастатином 20 мг/сут) снижает выраженность СВO после операций реваскуляризации миокарда в условиях ИК.