Использование статинов при аритмиях у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом

В настоящее время чрезвычайно большую актуальность имеют две социально значимые проблемы: сахарный диабет (СД) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые занимают лидирующую позицию среди всех причин смертности [5, 11]. Так, по данным ВОЗ, в структуре общей смертности 55% занимает смертность, обусловленная ССЗ, в основном за счет инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта [6]. Прогноз неутешителен. Предполагается, что к 2020 г. от ССЗ в мире ежегодно будут умирать около 25 млн человек (сейчас 16 млн), причем почти 50% (11,1 млн) — от ишемической болезни сердца (ИБС) [1].

В исследовании Euro Heart Survey [13] показано, что у больных с острым ИМ в 60% случаев выявляется нарушение углеводного обмена и в 35% — нарушение толерантности к глюкозе, а каждый четвертый пациент страдает СД 2-го типа. Это объясняется тем, что число пациентов с СД 2-го типа все время увеличивается и составляет около 6—8% взрослого населения планеты. Есть все основания предполагать, что в ближайшие 20 лет в структуре сердечно-сосудистых осложнений увеличится доля больных СД 2-го типа [1, 13].

В настоящее время СД с позиции риска развития сердечно-сосудистых осложнений расценивается не только как важнейший фактор риска развития ИБС, но и как их эквивалент. Значимость проблемы, несмотря на все достижения медицинской и фармацевтической науки, будет только возрастать. Например, по прогнозу экспертов ВОЗ, в предстоящие 18 лет число больных с СД удвоится и достигнет к 2025 г. 300 млн, причем 66% из них умрут от болезней системы кровообращения. Наличие у больного СД после острого ИМ в первые 6 мес в 2 раза повышает риск смерти, причем исходы хуже у женщин. Превышение уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) более 130 и 39 мг/дл соответственно увеличивает риск развития стенокардии и острого инфаркта миокарда в 1,5 раза, а снижение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 0,9 ммоль/л сопровождается 4-кратным увеличением риска смерти от ИБС [34].

Нередко у больных СД нет выраженной гиперхолестеринемии, однако у них частицы ЛПНП по сравнению с нормой более атерогенны, имеют меньший размер, большую плотность, легче подвергаются перекисному окислению. Другая особенность нарушений липидного обмена у больных СД 2-го типа заключается в преобладании гипертриглицеридемии. Наряду с инсулинорезистентностью она способствует более интенсивному образованию в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и накоплению в плазме крови свободных жирных кислот. Повышение концентрации липопротеидов с высоким содержанием триглицеридов ведет к снижению концентрации ХС ЛПВП. Все перечисленные нарушения липидного обмена обусловливают формирование атерогенной дислипидемии [1, 11].

В исследовании UKPDS (United Kingdom prospective diabetes study) [34] проведена оценка факторов риска развития ИБС при СД. К ним относятся повышение уровня ХС ЛПНП, артериальная гипертензия, курение, низкий уровень ХС ЛПВП и повышение уровня гликированного гемоглобина. Еще одним независимым фактором риска развития ИБС при СД, значение которого подтверждено в крупном проспективном исследовании, является С-реактивный белок (СРБ): по данным 7-летнего наблюдения за 1045 пациентами с СД 2-го типа повышенный уровень СРБ (>3 мг/л) является прогностическим фактором смерти от ИБС [34].

Внедрение в клиническую практику и широкое применение статинов существенно повлияло на профилактику и лечение коронарного атеросклероза. В современной кардиологии альтернативы статинам нет. Этому способствовали крупные клинические исследования, проводимые практически во всех странах мира и доказавшие безопасность применения и высокую эффективность этих препаратов [23, 26, 29, 33]. Во всех исследованиях продемонстрировано достоверное улучшение основных анализируемых клинических показателей: снижение риска «коронарной» смерти на 20—42%, частоты развития ИМ — на 25—37%, частоты развития инсульта — на 28—31%.

В силу убедительных фактов, полученных в рандомизированных исследованиях 4S [29], CARDS [16], в большинстве случаев показана терапия статинами для снижения смертности от ИБС у больных с СД. Доказано, что при лечении статинами отмечается снижение смертности пациентов с болезнями сердца атеросклеротической этиологии, в том числе в сочетании с СД, на фоне как стабильного течения ИБС, так и после перенесенных острых коронарных синдромов [12].

Есть все основания полагать, что снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при применении статинов оказывается большим, чем того можно было ожидать от изолированного снижения уровня ХС ЛПНП. Статины не только оказывают позитивное влияние на липидный обмен, но и дают плейотропные эффекты, такие как увеличение биодоступности оксида азота, стабилизация атеросклеротической бляшки (АСБ), противовоспалительное, антитромботическое, мягкое антигипертензивное, антиаритмическое, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие, обладают свойствами улучшения эластичности артерий и функции эндотелия [2—4, 14]. В связи с внедрением в клиническую практику статинов, открытием рецепторной теории обмена липидов, лечение атеросклероза стало более эффективным. Этому способствовало учение о паракринной функции эндотелия, синтезирующего эндотелины и обеспечивающего работу системы L-аргинин-окись азота, а также практика медицинских исследований, основанных на достоверных доказательствах [11].

Статины относятся к наиболее эффективным ингибиторам эндогенного синтеза ХС, они ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА), являющуюся основным ферментом, который регулирует синтез ХС на стадии превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Статины подавляют активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы в клетках печени, тем самым снижают синтез ХС. Вследствие этого синтезируется больше белка для рецепторов ЛПНП, количество рецепторов значительно увеличивается. Это приводит к усиленному извлечению из крови ЛПНП и ЛПОНП, так как рецепторы распознают апо-В и апо-Е, что ведет к уменьшению содержания как ХС ЛПНП, так и общего ХС в крови [31].

Выраженность гиполипидемического действия статинов изучалась при их прямом сравнении в исследовании МERCURY I [30]. Оценивалось влияние статинов на уровень ХС ЛПНП и ЛПВП. Другой работой, в которой напрямую сравнивались эффекты розувастатина и аторвастатина, было исследование STELLAR [21]. В нем продемонстрировано, что доза розувастатина 10 мг на 3—4% эффективнее снижает уровень ХС ЛПНП, чем доза аторвастатина 20 мг. Терапия розувастатином в дозе 10—40 мг приводила к снижению уровня ХС ЛПНП на 46—55%, терапия аторвастатином в дозе 10—80 мг — к снижению на 37—51% [21]. Влияние интенсивной терапии розувастатином на размеры АСБ убедительно показано в исследовании ASTEROID [26], в котором изучалось влияние розувастатина на течение атеросклероза коронарных артерий (КА) с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования. Основными оцениваемыми показателями были изменение относительного, абсолютного и нормализованного объема АСБ. В результате показано уменьшение нормализованного объема АСБ в наиболее пораженном сегменте КА на 6,8%, уменьшение относительного объема АСБ в оцениваемом сегменте КА на 0,79%, уменьшение абсолютного объема АСБ в наиболее пораженном сегменте коронарной артерии на 9,1% [26].

Хотя основным эффектом статинов является положительное влияние на липидный состав крови, достоверно известно, что снижение уровня ХС ЛПНП улучшает функцию эндотелия [3, 25, 27]. Восстановление функции эндотелия на фоне лечения статинами ведет к снижению риска развития ССЗ [10, 19]. Считается, что статины могут улучшать функцию эндотелия непосредственно и опосредованно.

Все статины оказывают явное антиишемическое действие [4, 14, 23]. Этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Он выражается в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. Улучшение перфузии миокарда, наблюдающееся при лечении статинами, не сопровождается качественными изменениями состояния КА. Это связано с тем, что в данном случае большее значение имеет функциональный, чем морфологический, компонент состояния коронарного кровообращения [28].

Известно, что гипертрофия левого желудочка ассоциируется с неблагоприятным прогнозом ИБС и других ССЗ. Достижение регресса гипертрофии левого желудочка различными лекарственными средствами (β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающий фермент, диуретики и др.) считается одним из важных достижений терапии. Нейрогормональная активация, сопровождающаяся повышением образования ангиотензина II, играет ключевую роль в развитии гипертрофии и фиброза миокарда. Cтатины могут уменьшать развитие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызванных ангиотензином II, а также блокировать различные клеточные сигнальные пути, участвующие в развитии гипертрофии миокарда [3, 22].

В настоящее время растет интерес исследователей к малоизученным пока антиаритмическим свойствам статинов [3, 8, 15, 17, 36]. Ввиду малого количества исследований суждения об ингибиторах ГМГ-КоА-редуктазы как о новых «антиаритмических» препаратах пока разноречивы и требуют дальнейшего изучения.

Выявлена удивительная способность длительной терапии статинами улучшать прогноз у больных с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма. J. De Sutter и соавт. [17] наблюдали в течение более 4 лет 2 одинаковые группы больных с имплантированным искусственным дефибриллятором по поводу частых желудочковых тахикардий и фибрилляции сердца с повторными эпизодами клинической смерти. Больные 1-й группы сразу после операции принимали статины или фибраты, больные 2-й группы — нет. Через 4,1 года были выявлены статистически значимые различия между группами по частоте выявления комбинированного критерия оценки смерть+госпитализация (15% в группе гиполипидемических средств и 45% — в контрольной группе), а также по частоте возникновения повторных фибрилляций желудочков и желудочковых тахикардий [17].

В экспериментальной модели статины снижали активность ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем [28]. Кроме того, эти препараты ограничивали апоптоз адренергических рецепторов и способствовали оптимизации вариабельности ритма сердца [7—9, 20, 24].

У больных с фибрилляцией предсердий (ФП) по данным метаанализа 3 рандомизированных контролируемых исследований [18] установлено, что применение статинов после кардиохирургических вмешательств снижает риск развития послеоперационной ФП на 40%. Кроме того, при назначении статинов перед кардиохирургическими операциями снижаются риск развития инсультов и смертность в послеоперационный период [15, 25]. При этом замечено, что эффективность применения статинов зависит от дозы препарата: при использовании высоких доз наблюдали максимальную эффективность. Максимальная доза для аторвастатина и симвастатина составляет 20 мг. Вероятно, антиаритмический эффект статинов обусловлен не только плейотропным, но и противовоспалительным и антиоксидантным действием [3, 35].

Метаанализ некоторых крупных испытаний позволяет предполагать профилактическое влияние статинов на риск внезапной смерти [15]. Основой этого являются желудочковые аритмии — тахикардия и фибрилляция. В исследовании 4S [29] прием симвастатина сопровождался уменьшением частоты внезапной смерти. В 1998 г. в исследовании LIPID отмечен аналогичный эффект у правастатина [32]. J. De Sutter и соавт. [17] сообщили о способности статинов снижать риск повторных злокачественных желудочковых аритмий у пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором. Y. Young-Xu и соавт. [35] сообщили о способности статинов снижать риск развития ФП у больных со стабильной формой ИБС.

K. Kumagai и соавт. [24] в экспериментальном исследовании установили способность аторвастатина уменьшать продолжительность пароксизмов ФП и увеличивать продолжительность рефракторного периода предсердий за счет противовоспалительного действия. В исследовании ADVANCENT использовались данные анализа 25 000 пациентов с сердечной недостаточностью, который показал, что за время наблюдения ФП впервые развилась у 27% из них [33]. I. Hanna и соавт. [20] в обследованной выборке показали, что риск появления ФП у лиц с гиперлипидемией, лечившихся статинами, на 23% ниже, чем у тех, кто, несмотря на повышенные уровни липидов, эти препараты не получал. Вероятность развития аритмии у пациентов, принимавших статины, не отличалась от таковой у лиц с нормальной липидограммой. Важной особенностью этого исследования следует считать то, что пациенты, помимо статинов, получали все препараты в соответствии с современными рекомендациями по лечению сердечной недостаточности.

Таким образом, появление в клинической практике статинов стало выдающимся событием в кардиологии конца ХХ века. Пока еще мало известно о клиническом значении нелипидных свойств статинов, в том числе антиаритмических. Тем не менее можно констатировать, что так называемые нелипидные эффекты данной группы препаратов имеют большое значение. Статины, по данным немногочисленных работ, опубликованных к настоящему времени, оказывают лечебное и профилактическое антиаритмическое действие у больных ИБС и СД. Отсутствуют рандомизированные проспективные испытания эффективности статинов в профилактике опасных для жизни аритмий, и поэтому судить об ингибиторах ГМГ-КоА-редуктазы как о новых антиаритмических препаратах пока преждевременно. Однако в будущем у статинов есть шансы стать средством лечения больных с нарушениями ритма сердца, причем, по-видимому, исключительно за счет нелипидных механизмов действия.