Введение

Инфаркт миокарда (ИМ) остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации как в мире, так и в Российской Федерации [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения на 2025 г., ежегодно регистрируется 19,8 млн случаев смерти от заболеваний сердечно-сосудистой системы, из которых около 85% связаны с инфарктами и инсультами [2]. В Российской Федерации, по данным анализа показателей заболеваемости ИМ в период до 2022 г., уровень первичных случаев составил примерно 140,8 на 100 000 населения [3].

Высокий риск неблагоприятных последствий, в том числе повторного ИМ, определяет необходимость проведения вторичной профилактики, важным компонентом которой является применение статинов [4]. Данные препараты ингибируют фермент гидроксиметилглутарил-коэнзим A редуктазу, тем самым обеспечивают снижение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Статины также вызывают дополнительные плейотропные эффекты, такие как стабилизация атеросклеротических бляшек, снижение выраженности эндотелиальной дисфункции и регуляция воспалительных процессов. В соответствии с действующими рекомендациями Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) и Российского кардиологического общества, пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском, в том числе в постинфарктном периоде, показано назначение высокоинтенсивной терапии статинами [5, 6]. Тем не менее остаются актуальными вопросы выбора оптимального режима терапии, ее продолжительности, уровня приверженности пациентов лечению и сравнительной эффективности препаратов данного класса.

Цель обзора — оценить влияние терапии статинами на частоту повторного инфаркта миокарда у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском на основании анализа современных клинических исследований и рекомендаций.

Материалы и методы

Методологической основой настоящего исследования послужил анализ современных научных публикаций с применением методов качественного содержательного обобщения и критической интерпретации данных. Поиск источников осуществлен в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science и eLibrary с использованием сочетания следующих ключевых слов на русском и английском языках: «повторный инфаркт миокарда», «статины», «высокий сердечно-сосудистый риск», «вторичная профилактика», «рецидив инфаркта», «липидснижающая терапия», «recurrent myocardial infarction», «statins», «high cardiovascular risk», «secondary prevention», «reinfarction», «lipid-lowering therapy». В анализ включены рецензируемые публикации на русском и английском языках в период с 2019 по 2025 г., которые содержали данные о влиянии терапии статинами на частоту повторных ИМ у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.

Критерии включения: систематические обзоры, метаанализы, рандомизированные контролируемые исследования, крупные когортные и ретроспективные клинические исследования с указанием количественных или сравнительных показателей частоты повторных сердечно-сосудистых событий.

Критерии исключения: малочисленные выборки, низкий уровень доказательности данных, отсутствие стратификации по степени риска, а также описания без конкретных клинико-статистических данных. Выбор публикаций осуществлялся вручную на основе релевантности, полноты представленной информации и соответствия заявленной цели исследования.

Результаты

Патофизиологические аспекты повторного инфаркта миокарда

Патофизиология повторного ИМ определяется взаимодействием трех компонентов: хронического воспаления, прогрессирующего атеросклероза и структурной нестабильности атеросклеротических бляшек [7]. Атеросклероз представляет собой иммуновоспалительный процесс, обусловленный эндотелиальной дисфункцией, нарушением липидного обмена и механическим стрессом сосудистой стенки. Поддержание хронического воспалительного ответа сопровождается активацией провоспалительных цитокинов интерлейкина 6, интерлейкина 1β и фактора некроза опухоли α, а также инфламмасомного комплекса NLRP3 (NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 — рецептор семейства NOD с пириновым доменом 3-го типа), который участвует в регуляции синтеза высокочувствительного C-реактивного белка. У пациентов с ишемической болезнью сердца повышенный уровень данного показателя коррелирует с частотой повторных сердечно-сосудистых событий [8].

Нестабильные атеросклеротические бляшки, которые характеризуются тонким фиброзным покровом, крупным липидным ядром и выраженной инфильтрацией макрофагами, подвержены разрыву или эрозии, что приводит к активации процессов тромбообразования. В формировании тромботических осложнений ключевую роль играют экспрессия тканевого фактора, активация тромбоцитов, нарушение функции естественных антикоагулянтов и снижение активности фибринолитической системы. Дополнительную роль в патогенезе повторного ИМ играют матриксные металлопротеиназы, обусловливающие деградацию внеклеточного матрикса и истончение фиброзной покрышки бляшки.

Наличие остаточной воспалительной активности после первичного ИМ, гиперкоагуляционного статуса, субклинической нестабильности бляшек и системных нарушений (неконтролируемой артериальной гипертензии, сахарного диабета) создает условия для возникновения повторных сердечно-сосудистых событий [9]. Неадекватная коррекция модифицируемых факторов риска и недостаточная приверженность медикаментозной терапии усиливают вероятность рецидива.

Фармакодинамика и фармакокинетика статинов

Статины представляют собой класс гиполипидемических средств, механизм действия которых основан на ингибировании фермента, катализирующего превращение β-гидрокси-β-метилглутарил-коэнзима A в мевалоновую кислоту [10]. Препараты данной группы имеют различия по ряду фармакокинетических и фармакодинамических параметров, таких как липофильность, биодоступность, метаболические пути, продолжительность полувыведения и степень гиполипидемической активности. К числу наиболее изученных и часто применяемых статинов относятся симвастатин, аторвастатин, розувастатин, ловастатин, флувастатин, правастатин и питавастатин. Симвастатин и ловастатин относятся к липофильным пролекарственным формам, биотрансформация которых осуществляется в печени с преимущественным участием изофермента CYP3A4 (Cytochrome P450 — цитохром P450 из подсемейства 3A, изофермент 4), что обусловливает повышенную вероятность развития лекарственных взаимодействий. Аторвастатин также характеризуется липофильностью и имеет более длительный период полувыведения (около 14 ч), это обеспечивает устойчивое снижение уровня ЛПНП при однократном приеме в сутки. Розувастатин отличается высокой эффективностью в снижении уровня ЛПНП, имеет преимущественно гидрофильный профиль, минимальную метаболическую зависимость от системы цитохрома P450 и длительный период полувыведения (до 19 ч), что делает его препаратом выбора у пациентов с высоким риском лекарственных взаимодействий. Правастатин и питавастатин также являются гидрофильными препаратами, метаболизируются в меньшей степени через систему цитохрома P450, это обеспечивает благоприятный профиль безопасности при сопутствующей терапии. Эффективность питавастатина сопоставима с розувастатином при более низком риске побочных эффектов, особенно у пациентов пожилого возраста и при наличии хронической почечной недостаточности. Флувастатин характеризуется наименьшей гиполипидемической активностью среди статинов, но может быть использован у пациентов с непереносимостью других препаратов.

При выборе конкретного статина и режима дозирования учитываются индивидуальные особенности пациента, в частности принадлежность к группе высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска, наличие сопутствующей патологии, генетических полиморфизмов и фармакологических взаимодействий, а также необходимость достижения целевых уровней липидов в рамках вторичной профилактики [11]. К группе высокого риска относятся пациенты с выраженной гиперхолестеринемией (уровень ЛПНП ≥4,9 ммоль/л), артериальной гипертензией в сочетании с другими факторами риска, сахарным диабетом без поражения органов-мишеней, а также больные хронической болезнью почек I—II стадии. К группе очень высокого риска относятся пациенты с установленными клинически значимыми атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (перенесенным ИМ, острым коронарным синдромом, ишемическим инсультом), сахарным диабетом с поражением органов-мишеней (ретинопатией, нефропатией), тяжелыми формами хронической болезни почек (стадии III—V), а также лица с множественными факторами риска, которые приводят к предполагаемому 10-летнему риску фатальных сердечно-сосудистых событий ≥10% по шкале SCORE2/SCORE2-OP (Systematic Coronary Risk Estimation 2 — Систематическая оценка коронарного риска, версия 2, SCORE2-OP — Systematic Coronary Risk Estimation 2 — Older Persons — Систематическая оценка коронарного риска, версия 2, для лиц старшего возраста) [12]. Классификация риска с использованием шкал SCORE2 и SCORE2-OP обеспечивает основу для персонализированного подбора терапии, особенно в аспекте вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий.

В данном контексте исследование E. Desjobert и соавт. предоставляет важные данные о результативности терапии статинами у больных с установленным атеросклерозом и отягощенным анамнезом (перенесенным ИМ) [13]. Стратификация пациентов осуществлялась по уровню атеротромботического риска на основании шкалы TRS-2P (Thrombolysis in Myocardial Infarction Risk Score for Secondary Prevention — шкала оценки риска тромболизиса при ИМ для вторичной профилактики). В исследовании участвовало 7348 пациентов, о каждом из которых была доступна информация, необходимая для расчета оценки по шкале TRS-2P (возраст ≥75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, сердечная недостаточность, перенесенный инсульт, наличие периферического атеросклероза и пр.). Пациенты стратифицированы по уровню риска: группа 1 — низкий риск (TRS-2P =0—1; n=3052), группа 2 — промежуточный риск (TRS-2P =2; n=1836), группа 3 — высокий риск (TRS-2P ≥3; n=2460). Высокоинтенсивная терапия определялась как прием аторвастатина 80 мг или розувастатина 20 мг/сут. Частота назначения такой терапии при выписке составила 41,3% в группе 1, 31,3% в группе 2 и 18,5% в группе 3. Остальные пациенты каждой из групп получали терапию низкой или умеренной интенсивности. Через 5 лет наблюдения в общей популяции использование высокоинтенсивных статинов было связано со статистически незначимым снижением частоты основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, инсульта, повторного ИМ) по сравнению с пациентами, получавшими терапию низкой или умеренной интенсивности (14,3 и 29,6% соответственно; отношение рисков (ОР) 0,94; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,81—1,09; p=0,42). Однако в группе высокого риска (TRS-2P ≥3) высокоинтенсивная терапия снижала риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (30,8 и 51,6% соответственно; ОР 0,79; 95% ДИ 0,64—0,97; p=0,02). Абсолютное снижение риска было наиболее выражено также в группе 3 (Δ=20,8%) по сравнению с группой 2 (Δ=6,8%) и группой 1 (Δ=2,6%). В ходе исследования авторы пришли к выводу, что назначение высокоинтенсивной терапии статинами при выписке после острого ИМ ассоциировано со снижением частоты крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 5-летней перспективе при всех категориях атеротромботического риска, оцениваемого по шкале TRS-2P. В данном исследовании показано, что частота назначения терапии статинами обратно пропорциональна уровню риска: пациенты с наиболее высоким риском реже получают рекомендованные высокие дозы статинов. Авторы отмечают, что недостаточная реализация высокоинтенсивной гиполипидемической терапии у пациентов группы высокого риска сопровождается существенно более высоким уровнем неблагоприятных исходов.

Статья A.F. Alabre-Bonsu и соавт. посвящена анализу факторов, которые могут оказывать влияние на назначение и долгосрочную приверженность высокоинтенсивной терапии статинами у пациентов после ИМ [14]. Исследование охватывало 2418 пациентов (37,2% женщин, 62,8% мужчин). Назначаемая терапия определялась как применение аторвастатина ≥40 мг или розувастатина ≥20 мг/сут при выписке. Наиболее часто назначались: аторвастатин 40 мг (84,7% пациентов), розувастатин 20 мг (9,8%) и розувастатин 40 мг (2,75%), аторвастатин 80 мг (2,75%). Применение статинов было связано со статистически значимым снижением частоты повторной госпитализации в течение 30 дней: 4,7% по сравнению с 6,8% (p=0,0311). Не было статистически значимых различий в назначении терапии в зависимости от расы (p=0,6487) и пола (p=0,0745), однако возраст ≥75 лет был независимо ассоциирован с более низкой частотой назначения статинов (47,4% по сравнению с 100% у лиц <30 лет, p<0,001). У пациентов, ранее получавших низкоинтенсивные или умеренно интенсивные дозы статинов, была меньше вероятность повышения дозы данных препаратов на момент выписки (15,5 и 18,2% соответственно, p<0,0001) по сравнению с пациентами, ранее получавшими другие липидснижающие препараты (45,9%). Показатели приверженности терапии высокими дозами статинов на 1-м и 5-м годах после ИМ составили 75%, а у пациентов, изначально получавших данные препараты, — 89,2%. Частота перехода к высокоинтенсивной терапии через 5 лет лиц, не получавших лечение статинами при выписке, составила 61%. Авторы подчеркивают, что длительная приверженность терапии статинами, начатой при выписке, сопровождается снижением вероятности повторной госпитализации и может отражать реализацию полной вторичной профилактики.

В исследовании A. Her и соавт. проведена оценка эффективности применения статинов у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) с острым ИМ, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стентов с лекарственным покрытием [15]. В итоговую когорту вошли 2063 пациента в возрасте >75 лет, которых распределили в три группы в зависимости от получаемой гиполипидемической терапии при выписке. Пациенты группы 1 получали статины в дозах, соответствующих режиму интенсивного снижения липидов (n=521, аторвастатин ≥40 мг, розувастатин ≥20 мг, симвастатин ≥40 мг, питавастатин ≥4 мг, правастатин ≥40 мг). Пациенты группы 2 получали статины в низких и умеренных дозах (n=1419), пациенты группы 3 — не получали терапию (n=123). Первичной конечной точкой исследования являлся комбинированный показатель — кардиальная смерть и повторный ИМ в течение 3 лет наблюдения. Частота развития данной точки составила 11,5% в группе 1 по сравнению с 22,0% в группе 3 (скорректированное отношение рисков (СОР) 2,433, 95% ДИ 1,377—4,298, p=0,002). Статистически значимых различий между группами 1 и 2 не было (11,5% по сравнению с 12,5%, СОР 1,053, 95% ДИ 0,780—1,423, p=0,739).

У пациентов группы 1 также наблюдалось снижение риска развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (СОР 2,668, p<0,001), сердечной недостаточности, повторных процедур реваскуляризации и уровня общей летальности по сравнению с группой 3. Через 12 мес уровень ЛПНП был минимальным у пациентов группы 1 (70,2 мг/дл), тогда как у пациентов группы 3 достигал 86,8 мг/дл. Частота геморрагического инсульта оставалась низкой и статистически значимо не различалась между тремя группами (0,4, 0,8 и 0,8% соответственно, p=0,566). В течение 3 лет 37,6% пациентов группы 1 переведены на более низкую дозу терапии, тогда как 7,7% пациентов группы 2 — на более высокую. Наилучшие клинические исходы зафиксированы у пациентов, которые принимали высокоинтенсивную терапию статинами в течение всего периода наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение статинов у пожилых пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском приводит к улучшению клинических исходов по сравнению с отсутствием терапии, при этом нет статистически значимого превосходства над умеренными дозами.

В ретроспективном популяционном исследовании V. Kytö и соавт. проанализировано влияние начальной дозы статинов на долгосрочные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с ИМ в анамнезе [16]. В выборку вошли пациенты из Финляндии (72 401 человек, средний возраст 68 лет, 67% мужчин), получавшие статины в течение 90 дней после выписки с первичным диагнозом ИМ. Пациенты распределены на три группы: высокоинтенсивная терапия (26,3%), умеренная (69,2%) и низкоинтенсивная (4,5%). Основной конечной точкой служил комбинированный показатель основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (все случаи смерти, повторный ИМ или инсульт) в течение 10 лет. Медиана наблюдения составила 4,9 года. Высокая начальная доза статинов ассоциировалась со статистически значимым снижением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с умеренной (СОР 0,92, p<0,0001, число, необходимое для лечения (ЧНЛ) =34,1) и низкой (СОР 0,81, p<0,0001, ЧНЛ =13,4) дозами. Отмечено также снижение смертности (СОР 0,87, p<0,0001), частоты повторного ИМ (СОР 0,91, p=0,0001) и инсульта (СОР 0,86, p<0,0001) в группе высокой дозы по сравнению с группой умеренной дозы. Эффект сохранялся во всех подгруппах, независимо от возраста, пола, наличия сахарного диабета, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и другой коморбидной патологии. Пациенты с наибольшим риском неблагоприятных исходов чаще получали низкоинтенсивную терапию. Авторы подчеркивают важность назначения высоких доз статинов сразу после ИМ для достижения благоприятных долгосрочных результатов.

В исследование K. Lee и соавт. включено 8096 пациентов с ИМ, которым выполнено чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стентов с лекарственным покрытием [17]. В работе оценена клиническая эффективность статинов в высокой и низкоумеренной дозе с учетом возраста пациентов. Все пациенты стратифицированы на группы: младше 75 лет (n=6477) и 75 лет и старше (n=1619), а по интенсивности терапии — на группу высокоинтенсивного лечения (аторвастатин 40—80 мг или розувастатин 20—40 мг; n=1876) и группу низкоинтенсивного и умеренно интенсивного лечения (n=6220). Первичной конечной точкой служил комбинированный показатель неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в интервале от 1 до 12 мес после имплантации стентов. В общей когорте в фазе поддерживающей терапии (1—12 мес) различий по частоте неблагоприятных сердечно-сосудистых событий между группами высокой и низкой/умеренной доз не было (СОР 0,85; 95% ДИ 0,69—1,05; p=0,12), за исключением более низкой частоты повторной реваскуляризации при высокоинтенсивной терапии (СОР 0,72; 95% ДИ 0,54—0,97; p=0,033).

У пациентов моложе 75 лет применение статинов в высоких дозах ассоциировалось со статистически значимым снижением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (СОР 0,76; 95% ДИ 0,59—0,99; p=0,038) и повторной реваскуляризации (СОР 0,70; 95% ДИ 0,51—0,97; p=0,033). Вместе с тем у пациентов 75 лет и старше различий по первичной конечной точке (СОР 1,10; 95% ДИ 0,76–1,59; p=0,63), общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, инфаркту целевого сосуда и повторной реваскуляризации не было. Дополнительно показано, что приверженность высокоинтенсивной терапии статинами в течение года была ниже у пациентов 75 лет и старше по сравнению с более молодыми (55,0 и 66,3% соответственно; p=0,0009). Авторы делают вывод, что у пациентов моложе 75 лет после перенесенного ИМ применение высоких доз статинов сопровождается статистически значимым снижением риска неблагоприятных сосудистых исходов в течение 1-го года после имплантации стентов, тогда как в возрастной группе 75 лет и старше статистически значимых преимуществ такой терапии по сравнению с низкими и умеренными дозами не было. Это обосновывает необходимость индивидуализации гиполипидемической терапии и проведения дальнейших рандомизированных исследований в пожилой популяции.

Обсуждение

Результаты проанализированных исследований показали, что применение статинов в рамках вторичной профилактики ИМ у пациентов высокого риска ассоциировано со снижением частоты повторных сердечно-сосудистых событий, однако клиническая эффективность терапии в значительной степени определяется ее интенсивностью, длительностью и приверженностью пациентов. В клинической практике сохраняется тенденция к недостаточному применению оптимальных доз, особенно у пожилых пациентов и лиц с сопутствующими заболеваниями. Выявленные различия в частоте назначения статинов в зависимости от возраста, предшествующего опыта приема и уровня атеротромботического риска указывают на необходимость более строгой индивидуализации терапии с учетом стратификации риска и оценки переносимости препаратов. Анализ долгосрочных исходов подтверждает, что наибольший профилактический эффект достигается при раннем начале высокоинтенсивной терапии и сохранении ее в течение всего периода наблюдения. Терапия статинами в подобном режиме характеризуется благоприятным соотношением «польза/риск» в контексте вторичной профилактики после ИМ, однако необходим учет профильных нежелательных явлений и мониторинга метаболических параметров. Повышение интенсивности терапии статинами может сопровождаться статистически значимым ростом частоты впервые выявленного сахарного диабета 2 типа, преимущественно у пациентов с предиабетом и метаболическими факторами риска. Следует отметить, что минимизация диабетогенного эффекта статинов должна рассматриваться как часть стратегии ведения пациентов очень высокого риска, а не как основание для отказа от терапии.

Основными мерами для уменьшения данного эффекта являются: оценка исходного гликемического статуса до назначения или интенсификации терапии, динамический контроль гликемии в первые 3—12 мес и далее в зависимости от исходного риска. Кроме того, необходима коррекция модифицируемых факторов, оптимизация гиполипидемического режима с использованием комбинированного подхода при необходимости достижения целевых уровней ЛПНП в случае непереносимости высоких доз или наличия неблагоприятного метаболического профиля, что позволяет снизить фармакологическую нагрузку статинами без утраты эффективности, определяемой по снижению уровня ЛПНП.

Отсутствие статистически значимого превосходства высоких доз над умеренными у ряда пациентов служит основанием для дальнейшего изучения в рамках проспективных исследований с учетом межпопуляционных различий и факторов, которые могут влиять на комплаентность. Обобщенные данные подчеркивают клиническую значимость рационального выбора дозы статинов как ключевого компонента персонализированной стратегии снижения риска рецидива ИМ.

Заключение

Анализ современных исследований позволяет заключить, что терапия статинами является клинически значимым компонентом вторичной профилактики после инфаркта миокарда и ассоциируется со снижением частоты повторных ишемических событий у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Наиболее выраженный профилактический эффект наблюдается при раннем назначении высокоинтенсивного режима и продолжении терапии в долгосрочной перспективе.

У пациентов в возрасте ≥75 лет выбор между высокоинтенсивной и умеренно интенсивной терапией целесообразно осуществлять на основе индивидуального профиля риска/пользы. Высокоинтенсивный режим предпочтителен при очень высоком риске (недавний инфаркт миокарда, множественное атеросклеротическое поражение, повторные сердечно-сосудистые события, высокий атеротромботический риск), удовлетворительной переносимости и отсутствии ограничений с учетом полипрагмазии и лекарственных взаимодействий. Умеренная интенсивность (с последующей титрацией) является обоснованной стартовой стратегией при выраженной коморбидности, старческой астении, повышенном риске нежелательных явлений, наличии предшествующей непереносимости статинов или при ожидаемо низкой приверженности. В данных ситуациях достижение целевых уровней липопротеинов низкой плотности рационально обеспечивать комбинированной гиполипидемической терапией с добавлением нестатиновых препаратов при необходимости. Такой подход позволяет удерживать клиническую эффективность вторичной профилактики при приемлемом профиле безопасности и реалистичной стратегии долгосрочного наблюдения.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Ибрагимов С.А., Ибрагимов Г.З.; сбор и обработка материала — Гурбанова А.А., Кинзябаев Р.Р.; статистический анализ данных — Муслимов А.В., Ибрагимов С.А.; написание текста — Ибрагимов Г.З., Гурбанова А.А.; научное редактирование — Кинзябаев Р.Р., Муслимов А.В. Все авторы внесли равный вклад в написание настоящей статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Ibragimov S.A., Ibragimov G.Z.; data collection and processing — Gurbanova A.A., Kinziabaev R.R.; statistical analysis — Muslimov A.V., Ibragimov S.A.; text writing — Ibragimov G.Z., Gurbanova A.A.; scientific editing — Kinziabaev R.R., Muslimov A.V. All authors contributed equally to the writing of this article.