Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют решающую роль в эволюции общей смертности в России [1, 3, 4, 21]. ИБС в структуре ССЗ составляет 26,6%. Среди различных клинических форм ИБС ведущее место занимает стенокардия [10]. Стенокардия — хроническое заболевание, при котором больные длительно, часто пожизненно должны получать терапию [5, 10, 17]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о значительном снижении качества жизни (КЖ) у больных со стабильной стенокардией по сравнению со здоровым населением [20], наблюдается корреляция между выраженностью депрессивных расстройств и тяжестью соматического состояния. Депрессии и тревожные расстройства могут не только провоцировать ишемическую болезнь сердца, но и оказывать влияние на клинические проявления кардиологического заболевания (рецидивирующие, продолжительные приступы стенокардии, нарушения сердечного ритма), способствовать усилению симптомов [16, 24].

В последние годы накапливается все больше доказательств, что тревога и некоторые другие психопатологические состояния являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, увеличивают заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца [8, 24].

В формировании стенокардии значительная роль принадлежит изменениям вегетативной регуляции деятельности сердца, что проявляется в особенностях течения заболевания [7, 12]. При ишемии наблюдается значительная активация симпатико-адреналовой системы, что сопровождается увеличением содержания в крови и миокарде повреждающих медиаторов, особенно адреналина [12, 19, 25]. Учитывая многогранность факторов, участвующих в формировании клинической картины стенокардии, ученые проводят постоянный поиск и разработку новых, наиболее эффективных способов оптимизации лечения [10, 17].

Нами предложено включить в схему терапии стенокардии II функционального класса (ФК) мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), обладающий антиоксидантным, вегетотропным, ноотропным, анксиолитическим и сосудистым эффектами [2, 6, 9, 11, 18, 22].

Исследование проводилось на базе поликлинического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №4». Для изучения клинико-функциональных ИБС стабильной стенокардии обследованы 250 больных, обратившихся за медицинской помощью к кардиологу.

Диагностику стабильной стенокардии [10] осуществляли в соответствии с рекомендациями Российского общества кардиологов.

Критерии включения пациентов в исследование: возраст от 43 до 60 лет; диагноз ИБС, стабильная стенокардия II ФК; стабильное течение заболевания в течение последнего месяца; отсутствие на начало исследования острых или обострения хронических воспалительных заболеваний; согласие пациента участвовать в исследовании.

Критерии исключения: острые формы ИБС; недостаточность кровообращения IIБ—III, ФК III—IV и другие противопоказания к проведению нагрузочных проб; беременность; обострение хронических или появление острых воспалительных заболеваний в процессе исследования; нежелание пациента участвовать в исследовании.

Медиана возраста (V_0,5) пациентов группы наблюдения и контрольной группы составила 54 года (V_0,25=41; V_0,75=60). В зависимости от уровня тревоги пациенты были разделены на две группы: с высоким уровнем тревоги — 1-я группа (n=66) и с низким уровнем тревоги —2-я группа (n=64). Пациенты с высоким и низким уровнем тревоги были рандомизированы методом закрытых конвертов на две подгруппы: 1А (n=37) и 1Б (n=29), 2А (n=39) и 2Б (n=25). Подгруппы А получали стандартную терапию при стенокардии II ФК и мексидол, подгруппы Б — только стандартную терапию. Стандартная терапия включала β-блокаторы (бисопролол 5—10 мг), дезагреганты (аспирин 75—100 мг), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (периндоприл 5—10 мг, симвастатин 40 мг/сут). При необходимости больные сублингвально принимали нитроглицерин или нитроспрей (изокет). Мексидол назначали в суточной дозе 375 мг в 3 приема. В период наблюдения каждый пациент сохранял выбранную ранее суточную дозу антиангинальных препаратов, кратность и время их приема, поддерживал прежний образ жизни, физической активности и характер питания. Оценку клинической эффективности лекарственной терапии проводили в динамике: исходно, 2, 4- и 12-я недели наблюдения.

Для решения поставленных задач исследование проводили по этапам: сбор анамнеза (отягощенный анамнез или наличие факторов риска); исследование клинико-функциональных особенностей с помощью записи электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), нагрузочных проб, оценка КЖ с помощью опросника МОS SF-36v2 («SF-36 v2 Health Status Survey») [20], личностную тревожность (J. Teylor). Оценивали физический (PH), психологический (Mh) компоненты здоровья и их важнейшие составляющие: физическое функционирование (HF), ролевое физическое функционирование (RP), ролевое эмоциональное функционирование (RE), интенсивность боли (BP), общее состояние здоровья (GH), полноценность ощущения жизни (VT), социальное функционирование (SF) и общий уровень психического здоровья (MH). Для изучения состояния вегетативной нервной системы проводили суточное мониторирование ЭКГ с определением показателей вариабельности ритма сердца — ВРС (SDNN, RMSSD, PNN50) и циркадного индекса (отношение среднедневной к средненочной частоте сердечных сокращений — ЧСС), суточное мониторирование артериального давления — АД (СМАД) с определением среднедневных и средненочных систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), индекса времени, вариабельности САД и ДАД, суточного профиля АД, показателей утренней динамики САД и ДАД. Для оценки психического статуса применяли личностную шкалу тревоги, адаптированную Т.А. Немчиновым.

Оценку выборки и проверку нормальности распределения проводили с использованием метода Шапиро—Уилка, проверку гипотез о равенстве генеральных дисперсий — с помощью критерия Левене. Статистическую обработку данных выполняли с использованием программ Statistica-6, Биостатистика, Microsoft Excel. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде M±σ, где M — среднее выборочное, σ — стандартное отклонение. При распределении, отличном от нормального, указывали медиану (V_0,5), 25-й процентиль (V_0,25) и 75-й процентиль (V_0,75). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимали равным 0,05. Для проверки статистических гипотез применяли непараметрические критерии: для сравнения двух независимых групп — z-критерий Манна—Уитни, для сравнения двух связанных групп — критерий Вилкоксона, для сравнения качественных данных двух групп — критерий χ² Пирсона. Причинно-следственные связи определялись в ходе корреляционного анализа Спирмена (r) [13—15, 23].

Большинство пациентов в 1-й и 2-й группах (62,1 и 63% соответственно) предъявляли жалобы на боли за грудиной, провоцируемые физическим и эмоциональным напряжением. Редко пациентов беспокоили нетипичные боли, без четкой связи с физической нагрузкой. Однако больные 1-й группы чаще жаловались на головные боли, слабость, утомляемость, беспокойство, чувство страха, снижение настроения, нарушение сна (p<0,05).

В группе высокого уровня тревоги отмечалось большее количество приступов стенокардии за неделю (р=0,001; T=2138; z=9,589) с бóльшим количеством принимаемых таблеток нитроглицерина (р=0,002; T=2981; z=5,603). Частота приступов стенокардии в группе с высоким уровнем тревоги составляла 7,0 (V_0,25=4,0;V_0,75=9,0) в неделю, а в группе низкой тревоги (n=66) — 3,0 (V_0,25=2,0;V_0,75=5,0), число таблеток принимаемого нитроглицерина — 4,0 (V_0,25=3,0;V_0,75=6,0), 3,0 (V_0,25=0;V_0,75=4,0) соответственно. При проведении корреляционного анализа коэффициент ранговой корреляции Спирмена в группе с высоким уровнем тревоги был равен 0,793 (р=0,001).

По данным объективного обследования, в обеих группах преобладали пациенты гиперстенического телосложения, повышенной массы тела. Индекс массы тела более 25 кг/м² отмечался у 97 (74%) больных.

У 99 (76%) пациентов определялось смещение левой границы влево (0,5—1 см) от среднеключичной линии, без существенных различий по группам.

Показатели, полученные при лабораторном исследовании общего и биохимического анализа крови, статически значимо не различались в группах с высоким и низким уровнями тревоги. Среди пациентов исследуемых групп у 84 (84%) выявлены отклонения липидного состава крови, характерные для IIа и у 12 (16%) — для комбинированного типа дислипидемии (р>0,05).

У 54 (82,3%) пациентов с высоким уровнем тревоги ЧСС в покое достигала 80 уд/мин и более (p=0,002), фиксировались более высокие цифры офисного САД (p=0,001) и ДАД (p=0,001). На ЭКГ у всех пациентов выявлялись изменения конечной части желудочкового комплекса, приблизительно у 73% (1-я группа — 73,8%, 2-я группа — 73%) признаки гипертрофии миокарда левых отделов сердца.

В группе высокой тревоги отмечалось большее количество экстрасистол (p=0,014; T=3670,5; z=2448).

По исходным данным холтеровского мониторирования ЭКГ, в группе высокой тревоги фиксировалась более высокая средняя ЧСС (р=0,036), регистрировалось большее количество наджелудочковых (р=0,003) и желудочковых (p=0,004) экстрасистол, пароксизмальных нарушений ритма (p=0,001), частоты эпизодов депрессий сегмента ST (p=0,006).

У 50% пациентов обеих групп при анализе отмечалось снижение показателей ВРС (SDNN, RMSSD и RNNSS). При этом показатели ВРС SDNN (p=0,001; T=5270,5; z=5,037) и RMSSD в группе высокой тревоги (p=0,019; T=2032,5; z=2,343) были статистически значимо ниже, чем в группе низкой тревоги (p<0,05). Исходно снижение показателей ВРС в группе высокой тревоги сочеталось с низкими значениями циркадного индекса (менее 1,47) (p=0,001), что свидетельствует об усилении влияния симпатической активности.

По данным СМАД, во всех группах пациентов регистрировалось повышенное АД. В группе с высоким уровнем тревоги фиксировались более высокие показатели среднего САД (р=0,001; T=2914; z=5,978), ДАД (р=0,003; T=3564,5; z=2,946) в дневные часы. Отмечены также значимые различия по вариабельности САД и ДАД (р=0,001; T=1275; z=1275 и р=0,022; T=1404,5; z=2,283), среднего пульсового АД (р=0,044; T=1442; z=2,016). В утренние часы в группе высокой тревоги фиксировались более значимые утренние подъемы САД и ДАД (р=0,032; T=1423,5; z=2,149 и р=0,005; T=1815,5; z=0,747).

Результаты велоэргометрии в обеих группах отражали снижение толерантности к физическим нагрузкам, соответствующее стенокардии II ФК.

Данные ЭхоКГ обследованных пациентов в 1-й и 2-й группах фиксировали увеличение индекса массы миокарда левого желудочка, склерогенные изменения клапанного аппарата различной степени выраженности без статистически значимых различий.

При сравнении показателей КЖ, полученных при обработке опросника SF-36, все больные с ИБС стенокардией II ФК отмечали снижение всех показателей шкал КЖ. Однако показатели физического функционирования (PF), интенсивности боли, общего состояния здоровья (GH), составляющие физический компонент здоровья и по шкалам жизненной активности (VT), психического состояния (Mh) и общего уровня психологического здоровья, были хуже в 1-й группе (p=0,001; р=0,002; p=0,001; p=0,001 соответственно).

В процессе наблюдения к концу 12-й недели у всех пациентов статистически значимо уменьшилось количество жалоб на головную боль, утомляемость, нарушение сна, «мелькание мушек» перед глазами, шум в ушах, головокружение. Более выраженное уменьшение указанных жалоб отмечали пациенты в группе высокой тревоги на фоне комбинации стандартной терапии с мексидолом (p<0,05) по сравнению с группой высокой тревоги на фоне стандартной терапии.

На фоне лечения через 12 нед в подгруппе 1А (n=37) на 50% снизились количество приступов стенокардии в неделю (р=0,001) и потребность в таблетках нитроглицерина (р=0,003) по сравнению с группой высокой тревоги на фоне стандартной терапии. В 2-й группе с низким уровнем тревоги количество приступов стенокардии и количество принимаемого нитроглицерина через 12 нед не изменилось. Значимых различий между подгруппами 2А и 2Б не было (табл. 1).

При сравнении полученных результатов измерения АД на приеме у врача отмечено достоверное снижение САД и ДАД во всех группах, но в большей степени в подгруппе 1А (табл. 2).

По данным СМАД в подгруппе 1А выявлено уменьшение среднесуточного САД в дневные часы на 10,8% (V_0,25=110; V_0,75=150; p=0,002). В подгруппе 1Б уменьшение среднесуточного САД составило 6,1% (p=0,034). Медиана среднесуточного ДАД снизилась на 9% по сравнению с исходными данными (p=0,001) со значимыми различиями с группой стандартной терапии (p=0,003). В ночные часы у пациентов подгруппы 1А произошло снижение среднесуточного САД на 3,6% (p=0,002), среднего ДАД на 1,5% (p=0,012) без значимых различий с группой стандартной терапии. Вариабельность САД и ДАД в дневные часы по сравнению с исходными данными в подгруппе 1А снизилась со значимыми различиями с группой стандартной терапии (p=0,003). Кроме того, отмечено понижение среднего пульсового АД в подгруппе 1А (p=0,001) со значимыми различиями с группой стандартной терапии (p=0,001). Во 2-й группе с низким уровнем тревоги фиксировалось снижение среднего САД (p=0,002) и ДАД (p=0,002) в дневные часы по сравнению с исходными данными без значимых различий между группами. В ночные часы во всех группах на фоне лечения достигнуты целевые уровни САД (p=0,001) и ДАД (p=0,001) без различий по группам (p=0,067 и p=0,569). Вариабельность САД (p=0,001) и ДАД (p=0,001) снизилась по сравнению с исходными данными без различий по группам (p=0,087 и p=0,091). Величина утреннего подъема САД в подгруппе 1А была более низкой, чем исходная (на 23%; p=0,004), и статистически значимо отличалась от группы стандартной терапии (p=0,001). Величина утреннего подъема САД во 2-й группе на фоне лечения была ниже, чем исходная, на 13% (p=0,001) без значимых различий между группами (p=0,081). По величине утреннего подъема ДАД зафиксировано снижение в подгруппе 1А на 14% со статистически значимыми различиями с подгруппой стандартной терапии (p=0,001), во 2-й группе — на 13% без статистически значимых различий.

Скорость утреннего подъема САД в подгруппе 1А снизилась по сравнению с исходной на 25% (p=0,002), ДАД — на 28% (p=0,021) со статистически значимыми различиями с подгруппой стандартной терапии (p=0,001 и p=0,001). Во 2-й группе в целом отмечена положительная динамика по снижению скорости утреннего подъема САД (p=0,002) и ДАД (p=0,002) без различий по подгруппам А и Б (p=0,091 и p=0,067).

Терапия с использованием мексидола в подгруппе 1А сопровождалось более высокими показателями ВСР (табл. 3).

По результатам суточного мониторирования, комплексное лечение мексидолом в составе стандартной терапии в подгруппах 1А и 2А привело к снижению средней ЧСС и максимальной ЧСС в подгруппе 1А со статистически значимыми различиями с группой 1Б (p=0,001), количества пароксизмальных нарушений ритма в группе высокой тревоги (1А) со значимыми различиями с подгруппой стандартной терапии (p=0,001), к снижению (60%) количества наджелудочковых экстрасистол по сравнению с исходными данными (p=0,002), со значимыми различиями с подгруппой 1Б (p=0,001), к снижению частоты эпизодов снижения сегмента ST (p=0,001), без статистически значимых различий между подгруппами (p=0,089), получавшими разное лечение.

По результатам нагрузочных проб, через 12 нед на фоне комбинированной терапии с использованием мексидола значительно возросли пороговая мощность (p=0,001 и p=0,001), переносимость физических нагрузок без статистически значимых различий между группами. Анализ данных, полученных при лабораторном исследовании крови после 12 нед применения мексидола в комбинации со стандартной терапией, остался без изменений. Показатели липидного состава крови статистически значимо различались (p<0,05) с исходными значениями, но без значимых различий по группам.

При оценке динамики уровня тревоги через 12 нед лечения отмечено достоверно (p=0,001) снижение медианы уровня тревоги в группе пациентов с высоким уровнем тревоги на фоне комбинированной терапии с мексидолом с 42 до 13,5 балла. В подгруппе стандартной терапии (1Б) также произошло снижение уровня тревоги с 42 до 35 баллов (на 17%; p=0,001), однако уровень показателей тревоги по-прежнему соответствовал высокому.

По результатам опросника SF-36 у пациентов всех групп при разных вариантах лечения через 12 нед улучшились показатели по всем шкалам, с максимальным проявлением в группах высокой тревоги. Физическое функционирование (PF) увеличилось в подгруппе 1А на 24% (p=0,001), в подгруппе 1Б на 20% (p=0,001). В группах низкой тревоги также отмечена положительная динамика по сравнению с исходными данными: в подгруппе 2А — увеличение на 15% (p=0,013), в подгруппе 2Б — на 14% (p=0,002) без значимых различий между подгруппами (p=0,077). Показатель интенсивность боли (BP) и ее влияние на способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома, на фоне лечения в комбинации с мексидолом в группе высокой тревоги не только улучшился (p=0,001), но и приобрел максимально возможное значение. Общее состояние здоровья (GH), характеризующее оценку больным своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения, имело статистически значимое улучшение на фоне лечения всеми препаратами: стандартная терапия улучшила данный показатель на 18% (p=0,003) (подгруппа 1Б) и в комбинации с мексидолом — на 30% (p=0,002) (подгруппа 1А), на 7% в группе низкой тревоги на стандартной терапии (подгруппа 2Б) (p=0,012) и на 11% на фоне комбинированного лечения с мексидолом (p=0,002) (подгруппа 2А). Жизненная активность (VT) статистически значимо (p<0,05) возросла у пациентов в группах с высокой тревогой: на фоне приема мексидола на 30% (p=0,001) (подгруппа 1А), на фоне стандартной терапии — на 18% (p=0,002) (подгруппа 1Б). В группах низкой тревоги показатель VT увеличился на 13% (p=0,032) (подгруппа 2А) и на 12% (p=0,003) (подгруппа 2Б) без статистически значимых различий между этими подгруппами.

Социальное функционирование (SF) улучшилось на фоне приема всех лекарственных препаратов. Стандартная терапия повысила показатель SF на 10% (p=0,002), комбинированная терапия с мексидолом — на 22% в группе высокой тревоги (подгруппа 1А) (p=0,001). В группах низкой тревоги: на 9% — в подгруппе 2А (p=0,003) и на 8% — в подгруппе 2Б (p=0,012) без статистически значимых различий между подгруппами.

Ролевое эмоциональное функционирование (RE) также улучшилось во всех группах пациентов, но более высокие показатели отмечались в подгруппе 1А — улучшение на 26% (p=0,001) со статистически значимыми различиями с подгруппой 1Б стандартной терапии (p=0,021). В группах низкой тревоги отмечена положительная динамика показателя, но без значимых различий между подгруппами. При анализе психического состояния (Mh) увеличился показатель в подгруппе 1А на 29% (p=0,001), в 1Б подгруппе на 14% (p=0,001) . В подгруппе 2А показатель психического состояния увеличился на 12% (p=0,002), в подгруппе 2Б — на 8% (p=0,002). При сопоставлении общих показателей физического компонента здоровья самые высокие параметры РH получены при лечении с добавлением мексидола — 75,5 балла (V_0,25=70,1 балла;V_0,75=77,7 балла) в группе высокой тревоги (p=0,006). Анализ результатов психического компонента здоровья MH также выявил наибольшие показатели в группе высокой тревоги при лечении с добавлением мексидола — 81,17 балла (V_0,25=78,5 балла;V_0,75=84,3 балла) со значимыми различиями с подгруппой стандартной терапии (p=0,001).

В результате лечения у пациентов с высоким уровнем тревоги в большей степени произошло улучшение показателей общего уровня психологического здоровья (MH) со значимыми различиями с подгруппой стандартной терапии (p<0,05). По шкалам, характеризующим общий уровень физического здоровья (PH), в группе высокой тревоги отмечена положительная динамика (на 15%) с различиями между группами (p=0,006). В группе низкой тревоги на фоне комбинированного лечения с мексидолом через 12 нед отмечено улучшение по шкалам физического и психологического здоровья, но без статистически значимых различий с подгруппой стандартной терапии (см. рис.).

Таким образом у больных ИБС со стенокардией II ФК определяются снижение всех показателей КЖ, симптомы личностной тревоги различной степени выраженности и прямая корреляция количества приступов стенокардии и высокого уровня тревоги (r=0,793; р=0,001).

Добавление мексидола к стандартной терапии у больных ИБС со стенокардией II ФК с высоким уровнем тревоги улучшает КЖ по шкале общего уровня здоровья (p<0,05), жизненной активности (p<0,05), шкалам психологического здоровья (p<0,05), шкале боли (p<0,05), снижает уровень тревоги (р<0,05).

Добавление мексидола к стандартной терапии у больных ИБС со стенокардией II ФК и высоким уровнем тревоги сопровождается снижением среднего САД и ДАД (р=0,0001), величины и скорости утреннего подъема АД (р<0,05), повышением показателей ВСР (р<0,05). Комбинация стандартной терапии с мексидолом у больных ИБС со стенокардией II ФК с высоким уровнем тревоги уменьшает ЧСС, количество наджелудочковых экстрасистол (p=0,002), количество пароксизмальных нарушений ритма (p=0,001), частоту приступов стенокардии (T=834,5; р=0,001), количество приемов короткодействующих нитратов (Т=897,5; р=0,0001).

Включение мексидола в стандартную терапию у больных ИБС со стенокардией II ФК позволяет существенно снизить обращаемость пациентов в лечебно-профилактические учреждения и временную нетрудоспособность (p<0,05).