Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Саютина Е.В.

ООО Клиника инновационной хирургии, Клин

Седов А.В.

ООО Клиника инновационной хирургии, Клин

Калитко И.М.

ООО Клиника инновационной хирургии, Клин

Эффективность и безопасность применения эноксапарина натрия при бедренно-дистальных сосудистых реконструкциях

Авторы:

Саютина Е.В., Седов А.В., Калитко И.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(6): 39‑43

Просмотров: 334

Загрузок: 5

Как цитировать:

Саютина Е.В., Седов А.В., Калитко И.М. Эффективность и безопасность применения эноксапарина натрия при бедренно-дистальных сосудистых реконструкциях. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(6):39‑43.
Saiutina EV, Sedov AV, Kalitko IM. Efficacy and safety of enoxaparin sodium in femoro-distal vascular reconstructions. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2012;5(6):39‑43. (In Russ.).

?>

За последние 25 лет значительно возросло качество оказания помощи в реконструктивной сосудистой хирургии при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей. Бедренно-дистальные сосудистые реконструкции, в ходе которых используются синтетические протезы и аутотрансплантаты, выполняются с целью сохранения конечности, купирования клинической картины ишемии, развившейся на фоне периферического атеросклероза и/или сахарного диабета, а также улучшения качества жизни пациента [1].

У большинства пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей изначально имеются выраженные нарушения системы гемостаза [11, 12, 31]. Помимо этого сама операционная травма усугубляет данные изменения, повышая риск развития интраоперационных тромбозов, включая тромбозы реконструируемого сегмента, а также тромбоэмболические осложнения в раннем и позднем послеоперационном периодах [3]. По данным ряда авторов [17], частота развития острого тромбоза после восстановительных операций на брюшной аорте и артериях нижних конечностей варьирует от 5 до 30%.

При операциях на бедренно-подколенном и бедренно-тибиальном сегментах тромботические осложнения в периоперационном периоде возникают в 4,8—22% случаев [6].

Адекватная профилактика тромбозов у таких больных представляется актуальной задачей и сказывается на результативности и эффективности реконструктивных операций при поражении артерий нижних конечностей [7].

Ввиду того, что во время хирургического вмешательства происходит активация системы гемостаза, основным методом профилактики тромботических осложнений при реконструктивных операциях на сосудах является использование гепаринов [8, 9]. Хорошо известно, что в отсутствие адекватной антикоагулянтной терапии у таких пациентов наблюдается высокая частота тромбозов. Традиционно гепарины — нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) — в сосудистой хирургии используются интраоперационно в период пережатия сосудов и при наложении межсосудистых анастомозов, а также в послеоперационном периоде для предотвращения тромбоза шунтов и тромбоэмболических осложнений [13].

Первое применение НФГ в сосудистой реконструктивной хирургии с целью профилактики интра- и послеоперационных тромбозов начато в 1940 г. G. Murray [25] из Торонто впервые показал, что применение гепарина может препятствовать тромбообразованию во время операции на сосудах и оказывает хороший эффект в отношении профилактики как артериальных, так и венозных тромбозов. Кроме того, возможность коррекции дозы НФГ в ходе операции, в том числе с использованием антагониста (протамина сульфата), является достаточно привлекательным для использования его в интраоперационном периоде [26].

Однако применение НФГ не всегда обеспечивает должную коррекцию нарушений в системе гемостаза и не исключает вероятность тромбообразования, а в некоторых случаях сопровождается геморрагическими осложнениями [33].

За последнее время в мировой и отечественной литературе [4, 5, 10, 14, 22, 24, 26, 27, 29, 32, 34] появились публикации о применении НМГ в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах при реконструктивных операциях на артериях с целью профилактики развития тромбозов. Авторы отмечают не меньшую эффективность НМГ по сравнению с НФГ, а во многих исследованиях указывается на снижение частоты интра- и послеоперационных тромботических и геморрагических осложнений при применении НМГ при реконструктивных операциях на артериях [26, 27, 29].

Гепарины с низкой молекулярной массой имеют ряд преимуществ перед НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при профилактике тромбозов: НМГ в меньшей степени связываются белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ — 38%), позволяющей вводить эти препараты подкожно без уменьшения эффекта по сравнению с внутривенным введением. Кроме того, при их использовании редко наблюдается синдром отмены в форме возникновения рикошетных тромбозов. НМГ также обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по массе тела больного, а при их использовании не требуется проведение лабораторного контроля. НМГ, в отличие от НФГ, обладают преимущественно анти-Ха активностью. Кроме того, НМГ менее чувствительны к влиянию 4-го тромбоцитарного фактора, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число тромбоцитопений [20].

Кроме перечисленных НМГ дают выраженные противовоспалительные эффекты, реализующиеся посредством ингибирования прокоагулянтной активности лейкоцитов и моноцитов, влияния на синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, а также на лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия и выработку/экспрессию тканевого фактора [21, 23].

Что касается интраоперационного применения НМГ, то в индивидуально подобранной дозе в зависимости от массы тела пациента снижается необходимость в повторном введении антикоагулянта при увеличении времени пережатия сосудов. Кроме того, при использовании на операции НМГ в большинстве случаев не требуется нейтрализации антикоагулянта протамина сульфатом [4, 7].

НМГ эноксапарин натрия — один из наиболее часто применяемых антикоагулянтов, эффективность которого хорошо изучена при современных подходах к профилактике и лечению артериальных и венозных тромбозов [19]. В последнее время эноксапарин все чаще применяют и при хирургических вмешательствах на артериях [14, 27].

Одно из самых крупных исследований, посвященных вопросу применения эноксапарина в интраоперационном периоде, было проведено в Швеции с 2000 по 2002 г. и включало 849 участников из 20 хирургических клиник [27]. Данное исследование было открытым, проспективным, рандомизированным и включало пациентов с критической ишемией нижних конечностей, а также с перемежающейся хромотой, аневризмами брюшной аорты, аневризмами других артерий и другими поражениями артериальных сосудов, нуждавшихся в проведении реконструктивных операций, а в ряде случаев — тромбэндартер-эктомии и тромбэктомии. После рандомизации пациенты получали эноксапарин в дозе 40 мг (4000 анти-Xa МЕ) внутривенно или НФГ в дозе 5000 МЕ во время хирургического вмешательства внутривенно в период перед пережатием сосудов. Кроме того, НМГ и НФГ использовали для местного промывания сосудов. Результаты реконструктивных операций на сосудах были оценены как удовлетворительные в 91% случаев при использовании НМГ и в 87% в группе применения НФГ. В ходе дальнейшего наблюдения в раннем послеоперационном периоде, по данным клинико-инструментальных исследований, у 90,8% пациентов при использовании НМГ и у 91% при применении НФГ зоны реконструкции были проходимы. Тромбозы, а также кровотечения в раннем послеоперационном периоде возникли с одинаковой частотой в обеих группах (р=0,95). Случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении при применении НМГ и НФГ в ходе данного исследования зарегистрировано не было.

Сравнительная оценка применения НМГ и НФГ не только в интраоперационном, но и ближайшем послеоперационном периодах была предпринята в другом открытом рандомизированном многоцентровом исследовании [19, 29, 30]. В ходе проведения дистальных сосудистых реконструкций 201 пациенту непосредственно перед пережатием артерий внутривенно болюсно вводили либо НМГ (эноксапарин 75 анти-Xa МЕ/кг, n=100), либо НФГ (50 МЕ/кг, n=101). В течение операции НФГ и эноксапарин также использовали для промывания аутовенозных трансплантатов и синтетических протезов. В последующем с целью профилактики тромботических осложнений пациентам подкожно вводили эноксапарин из расчета 75 анти-Xa МЕ/кг или НФГ по 150 МЕ/кг через 8 ч после внутривенного болюсного введения гепарина во время операции, затем НМГ и НФГ вводили подкожно каждые 12 ч в течение 10 дней послеоперационного периода. Анализ проходимости шунтов (клинически и/или ангиографически) в течение 10—12 дней после операции показал, что тромбоз шунтов произошел у 30 пациентов из 199, причем в группе, получавшей эноксапарин, таких пациентов было значительно меньше, чем в группе получавших НФГ. Геморрагические осложнения были отмечены с равной частотой в каждой группе исследования.

Основной вывод, который был сделан исследователями, заключался в том, что применение НМГ, в частности эноксапарина в дозе 40 мг, в интраоперационном и раннем послеоперационном периоде, также эффективно для профилактики тромботических осложнений в реконструктивной сосудистой хирургии, как и применение НФГ в дозе 5000 ЕД. Авторы [27—30] отметили, что при использовании эноксапарина уменьшается интраоперационная кровопотеря, а это особенно важно при выполнении больших реконструкций артериальных сосудов.

Окончание сроков действия патентов на зарекомендовавшие себя биотехнологические фармацевтические препараты, в том числе НМГ, потребность в сдерживании затрат на лекарственное обеспечение, растущий интерес пациентов, страховых компаний и правительственных органов к препаратам с низкой стоимостью — все это открывает широкие возможности для производства биоаналогов НМГ во всем мире.

В декабре 2008 г. в России зарегистрирован первый биологический аналог эноксапарина натрия под торговым названием «Гемапаксан» (производитель Италфармако С.п.А., Италия), предназначенный для профилактики и/или лечения тромбозов и тромбоэмболий.

В настоящее время не существует единого признанного FDA и EMEA определения понятия «биоаналог». По данным ряда источников, «биоаналог» определяется как лекарственный препарат биологического происхождения, воспроизведенный в соответствии с эталонным биосинтетическим продуктом по истечении срока его патентной защиты, и в большей или меньшей степени воспроизводящий его [2].

С учетом, что оригинальные препараты НМГ достаточно дороги, использование биоаналогов представляется разумной альтернативой для применения, особенно с фармакоэкономической точки зрения. В 2011 г. издание Wall Street Journal опубликовало обзор мнений аналитиков и основных производителей дженериков о привлекательности растущего рынка биотехнологических лекарственных препаратов. Согласно расчетам Sandoz, объем продаж биоаналогов («биосимиляров») может достигнуть более 20 млрд долларов США к концу 2020 г. (при нынешнем объеме в 250 млн долларов США). Компания Lonza, разрабатывающая биоаналоги в сотрудничестве с Teva, тоже ожидает существенного роста продаж биоаналогов. Свои прогнозы производители дженериков подкрепляют фактом высокой стоимости многих оригинальных биотехнологических препаратов. Прогнозируется, что цены на биоаналоги могут оказаться на 1/3 ниже, чем цены на оригинальные препараты, и все же оставаться достаточными для обеспечения прибыли, поскольку немногие компании — производители дженериков будут конкурировать с производителями оригинальных препаратов [15].

Цель данного исследования — оценка эффективности и безопасности эноксапарина натрия (Гемапаксан, Италфармако С.п.А., Италия) у больных при выполнении реконструкций дистальных сосудов.

Материал и методы

В стационарных условиях проведено простое открытое одногрупповое проспективное постмаркетинговое обсервационное исследование.

В исследование были включены 25 больных (16 мужчин, 7 женщин, средний возраст 76,0±0,8 года) с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, нуждавшихся в проведении реконструктивных операций на артериях нижних конечностей. Исходно оценивали тяжесть основного заболевания, наличие сопутствующей патологии, а также проводили сбор анамнестических данных и выявление факторов риска тромбозов и тромбоэмболий.

Критериями исключения из исследования были наличие противопоказаний к терапии эноксапарином натрия, а именно, геморрагии в анамнезе, перенесенный геморрагический инсульт, количество тромбоцитов менее 100 тыс./мл или более 450 тыс./мл, уровень гематокрита менее 25% или гемоглобина менее 100 г/л, почечная недостаточность (креатинин в крови выше 120 мг/%), коагулопатии любого генеза в анамнезе.

Артериальная гипертензия была выявлена у 48% больных, инфаркт миокарда в анамнезе отмечен у 20%. Нарушение углеводного обмена (в виде снижения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2-го типа) определялось у 36% обследованных лиц. Постоянная форма фибрилляции предсердий зафиксирована у одного (4%) больного. Таким образом, в исследование были включены пациенты из группы очень высокого сердечно-сосудистого риска (шкала SCORE) с большой вероятностью развития тромботических и тромбоэмболических осложнений при проведении реконструкций дистальных сосудов.

В табл. 1

представлена клиническая характеристика больных, включенных в исследование.

Схема введения гепаринов. НФГ в дозе 5000 МЕ вводили внутривенно интраоперационно. Гемапаксан в дозе 40 мг вводили подкожно спустя 8 ч после операции, а в последующем — по 40 мг (0,4 мл) 2 раза в день подкожно в течение 8 дней. Такая доза эноксапарина является промежуточной, т.е. более высокой, чем профилактическая, и используется у пациентов с высоким и очень высоким риском развития тромботических и тромбоэмболических осложнений [16].

Для контроля эффективности и качества лечения оценивали динамику лабораторных показателей, включавших общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, гемоглобина, определение содержания в крови фибриногена, D-димера, антитромбина III, активированное частичное тромбопластиновое время, а также оценку общепринятых клинических и инструментальных показателей.

В исследовании проводили тщательный контроль за течением основного заболевания. При наличии сопутствующей патологии (стенокардия, нарушения ритма сердца и артериальная гипертензия) базовую терапию корректировали.

Основными параметрами безопасности проводимой терапии были наличие эпизодов массивных и/или незначительных кровотечений, эпизодов тромбоцитопении, определяемой количеством тромбоцитов <100·109/л либо снижением уровня тромбоцитов >50% от исходного. В ходе исследования фиксировали любое из нежелательных явлений, не указанных ранее, причинносвязанное с применением эноксапарина натрия.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В период пребывания больных в стационаре отмечена тенденция к нормализации систолического и диастолического артериального давления, а также достижение целевого уровня частоты сердечных сокращений (табл. 2).

В табл. 3

представлена динамика лабораторных показателей, в том числе маркеров тромбинемии, на фоне приема эноксапарина натрия. В ходе лечения отмечено снижение уровня D-димера на 9,5% по сравнению с исходным (p<0,05), что является адекватным лабораторным критерием эффективности антикоагулянтной терапии. При этом не было отмечено повышенного потребления антитромбина III (уровень антитромбина III в ходе исследования не опускался ниже 75%), а также случаев развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (уровень тромбоцитов колебался в среднем в пределах 283—296 тыс./мкл).

В ходе лечения препаратом Гемапаксан не отмечено случаев тромботических и тромбоэмболических осложнений в интра- и раннем послеоперационном периоде.

За весь период использования препарата не зарегистрировано эпизодов массивных и/или незначительных кровотечений, а также других нежелательных явлений, в том числе аллергических реакций.

Обсуждение

В нашем исследовании показано, что использование эноксапарина натрия (Гемапаксан, Италфармако С.п.А., Италия) у пациентов, нуждающихся в реконструктивных операциях на сосудах нижних конечностей, способствует быстрому снижению коагуляционного потенциала крови и, как следствие, — надежной и безопасной профилактике тромбозов и тромбоэмболий.

Поскольку тромботические осложнения в интра- и раннем послеоперационном периоде в реконструктивной хирургии артерий нижних конечностей особенно часто встречаются у пациентов с критической ишемией и при атеросклеротическом поражении артерий на фоне сахарного диабета, использование адекватной антикоагулянтной терапии у больных данной группы значительно снижает подобный риск.

В настоящее время, когда хорошо известен патогенез тромбообразования у пациентов, подвергающихся реконструктивным операциям на сосудах, а также механизм действия и особые свойства НМГ, использование препаратов из данной группы антикоагулянтов представляется наиболее оправданным.

Ранее отечественными исследователями подчеркивалось, что применение препарата Гемапаксан оправдано фармакоэкономическими показателями: наряду с высокой антикоагулянтной эффективностью стоимость его терапевтического курса на 25—30% меньше, чем иными препаратами группы фракционированных гепаринов [18]. Нами также отмечена привлекательность использования препарата с экономической точки зрения, что, безусловно, является важным аспектом терапии для российского потребителя.

Таким образом, эноксапарин натрия (препарат Гемапаксан, Италфармако С.п.А., Италия) отличается эффективностью, хорошей переносимостью, высоким профилем безопасности и может быть рекомендован пациентам с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений для применения в интра- и послеоперационном периоде при выполнении реконструкций дистальных сосудов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail