За последние 25 лет значительно возросло качество оказания помощи в реконструктивной сосудистой хирургии при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей. Бедренно-дистальные сосудистые реконструкции, в ходе которых используются синтетические протезы и аутотрансплантаты, выполняются с целью сохранения конечности, купирования клинической картины ишемии, развившейся на фоне периферического атеросклероза и/или сахарного диабета, а также улучшения качества жизни пациента [1].

У большинства пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей изначально имеются выраженные нарушения системы гемостаза [11, 12, 31]. Помимо этого сама операционная травма усугубляет данные изменения, повышая риск развития интраоперационных тромбозов, включая тромбозы реконструируемого сегмента, а также тромбоэмболические осложнения в раннем и позднем послеоперационном периодах [3]. По данным ряда авторов [17], частота развития острого тромбоза после восстановительных операций на брюшной аорте и артериях нижних конечностей варьирует от 5 до 30%.

При операциях на бедренно-подколенном и бедренно-тибиальном сегментах тромботические осложнения в периоперационном периоде возникают в 4,8—22% случаев [6].

Адекватная профилактика тромбозов у таких больных представляется актуальной задачей и сказывается на результативности и эффективности реконструктивных операций при поражении артерий нижних конечностей [7].

Ввиду того, что во время хирургического вмешательства происходит активация системы гемостаза, основным методом профилактики тромботических осложнений при реконструктивных операциях на сосудах является использование гепаринов [8, 9]. Хорошо известно, что в отсутствие адекватной антикоагулянтной терапии у таких пациентов наблюдается высокая частота тромбозов. Традиционно гепарины — нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) — в сосудистой хирургии используются интраоперационно в период пережатия сосудов и при наложении межсосудистых анастомозов, а также в послеоперационном периоде для предотвращения тромбоза шунтов и тромбоэмболических осложнений [13].

Первое применение НФГ в сосудистой реконструктивной хирургии с целью профилактики интра- и послеоперационных тромбозов начато в 1940 г. G. Murray [25] из Торонто впервые показал, что применение гепарина может препятствовать тромбообразованию во время операции на сосудах и оказывает хороший эффект в отношении профилактики как артериальных, так и венозных тромбозов. Кроме того, возможность коррекции дозы НФГ в ходе операции, в том числе с использованием антагониста (протамина сульфата), является достаточно привлекательным для использования его в интраоперационном периоде [26].

Однако применение НФГ не всегда обеспечивает должную коррекцию нарушений в системе гемостаза и не исключает вероятность тромбообразования, а в некоторых случаях сопровождается геморрагическими осложнениями [33].

За последнее время в мировой и отечественной литературе [4, 5, 10, 14, 22, 24, 26, 27, 29, 32, 34] появились публикации о применении НМГ в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах при реконструктивных операциях на артериях с целью профилактики развития тромбозов. Авторы отмечают не меньшую эффективность НМГ по сравнению с НФГ, а во многих исследованиях указывается на снижение частоты интра- и послеоперационных тромботических и геморрагических осложнений при применении НМГ при реконструктивных операциях на артериях [26, 27, 29].

Гепарины с низкой молекулярной массой имеют ряд преимуществ перед НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при профилактике тромбозов: НМГ в меньшей степени связываются белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ — 38%), позволяющей вводить эти препараты подкожно без уменьшения эффекта по сравнению с внутривенным введением. Кроме того, при их использовании редко наблюдается синдром отмены в форме возникновения рикошетных тромбозов. НМГ также обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по массе тела больного, а при их использовании не требуется проведение лабораторного контроля. НМГ, в отличие от НФГ, обладают преимущественно анти-Ха активностью. Кроме того, НМГ менее чувствительны к влиянию 4-го тромбоцитарного фактора, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число тромбоцитопений [20].

Кроме перечисленных НМГ дают выраженные противовоспалительные эффекты, реализующиеся посредством ингибирования прокоагулянтной активности лейкоцитов и моноцитов, влияния на синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, а также на лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия и выработку/экспрессию тканевого фактора [21, 23].

Что касается интраоперационного применения НМГ, то в индивидуально подобранной дозе в зависимости от массы тела пациента снижается необходимость в повторном введении антикоагулянта при увеличении времени пережатия сосудов. Кроме того, при использовании на операции НМГ в большинстве случаев не требуется нейтрализации антикоагулянта протамина сульфатом [4, 7].

НМГ эноксапарин натрия — один из наиболее часто применяемых антикоагулянтов, эффективность которого хорошо изучена при современных подходах к профилактике и лечению артериальных и венозных тромбозов [19]. В последнее время эноксапарин все чаще применяют и при хирургических вмешательствах на артериях [14, 27].

Одно из самых крупных исследований, посвященных вопросу применения эноксапарина в интраоперационном периоде, было проведено в Швеции с 2000 по 2002 г. и включало 849 участников из 20 хирургических клиник [27]. Данное исследование было открытым, проспективным, рандомизированным и включало пациентов с критической ишемией нижних конечностей, а также с перемежающейся хромотой, аневризмами брюшной аорты, аневризмами других артерий и другими поражениями артериальных сосудов, нуждавшихся в проведении реконструктивных операций, а в ряде случаев — тромбэндартер-эктомии и тромбэктомии. После рандомизации пациенты получали эноксапарин в дозе 40 мг (4000 анти-Xa МЕ) внутривенно или НФГ в дозе 5000 МЕ во время хирургического вмешательства внутривенно в период перед пережатием сосудов. Кроме того, НМГ и НФГ использовали для местного промывания сосудов. Результаты реконструктивных операций на сосудах были оценены как удовлетворительные в 91% случаев при использовании НМГ и в 87% в группе применения НФГ. В ходе дальнейшего наблюдения в раннем послеоперационном периоде, по данным клинико-инструментальных исследований, у 90,8% пациентов при использовании НМГ и у 91% при применении НФГ зоны реконструкции были проходимы. Тромбозы, а также кровотечения в раннем послеоперационном периоде возникли с одинаковой частотой в обеих группах (р=0,95). Случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении при применении НМГ и НФГ в ходе данного исследования зарегистрировано не было.

Сравнительная оценка применения НМГ и НФГ не только в интраоперационном, но и ближайшем послеоперационном периодах была предпринята в другом открытом рандомизированном многоцентровом исследовании [19, 29, 30]. В ходе проведения дистальных сосудистых реконструкций 201 пациенту непосредственно перед пережатием артерий внутривенно болюсно вводили либо НМГ (эноксапарин 75 анти-Xa МЕ/кг, n=100), либо НФГ (50 МЕ/кг, n=101). В течение операции НФГ и эноксапарин также использовали для промывания аутовенозных трансплантатов и синтетических протезов. В последующем с целью профилактики тромботических осложнений пациентам подкожно вводили эноксапарин из расчета 75 анти-Xa МЕ/кг или НФГ по 150 МЕ/кг через 8 ч после внутривенного болюсного введения гепарина во время операции, затем НМГ и НФГ вводили подкожно каждые 12 ч в течение 10 дней послеоперационного периода. Анализ проходимости шунтов (клинически и/или ангиографически) в течение 10—12 дней после операции показал, что тромбоз шунтов произошел у 30 пациентов из 199, причем в группе, получавшей эноксапарин, таких пациентов было значительно меньше, чем в группе получавших НФГ. Геморрагические осложнения были отмечены с равной частотой в каждой группе исследования.

Основной вывод, который был сделан исследователями, заключался в том, что применение НМГ, в частности эноксапарина в дозе 40 мг, в интраоперационном и раннем послеоперационном периоде, также эффективно для профилактики тромботических осложнений в реконструктивной сосудистой хирургии, как и применение НФГ в дозе 5000 ЕД. Авторы [27—30] отметили, что при использовании эноксапарина уменьшается интраоперационная кровопотеря, а это особенно важно при выполнении больших реконструкций артериальных сосудов.

Окончание сроков действия патентов на зарекомендовавшие себя биотехнологические фармацевтические препараты, в том числе НМГ, потребность в сдерживании затрат на лекарственное обеспечение, растущий интерес пациентов, страховых компаний и правительственных органов к препаратам с низкой стоимостью — все это открывает широкие возможности для производства биоаналогов НМГ во всем мире.

В декабре 2008 г. в России зарегистрирован первый биологический аналог эноксапарина натрия под торговым названием «Гемапаксан» (производитель Италфармако С.п.А., Италия), предназначенный для профилактики и/или лечения тромбозов и тромбоэмболий.

В настоящее время не существует единого признанного FDA и EMEA определения понятия «биоаналог». По данным ряда источников, «биоаналог» определяется как лекарственный препарат биологического происхождения, воспроизведенный в соответствии с эталонным биосинтетическим продуктом по истечении срока его патентной защиты, и в большей или меньшей степени воспроизводящий его [2].

С учетом, что оригинальные препараты НМГ достаточно дороги, использование биоаналогов представляется разумной альтернативой для применения, особенно с фармакоэкономической точки зрения. В 2011 г. издание Wall Street Journal опубликовало обзор мнений аналитиков и основных производителей дженериков о привлекательности растущего рынка биотехнологических лекарственных препаратов. Согласно расчетам Sandoz, объем продаж биоаналогов («биосимиляров») может достигнуть более 20 млрд долларов США к концу 2020 г. (при нынешнем объеме в 250 млн долларов США). Компания Lonza, разрабатывающая биоаналоги в сотрудничестве с Teva, тоже ожидает существенного роста продаж биоаналогов. Свои прогнозы производители дженериков подкрепляют фактом высокой стоимости многих оригинальных биотехнологических препаратов. Прогнозируется, что цены на биоаналоги могут оказаться на 1/3 ниже, чем цены на оригинальные препараты, и все же оставаться достаточными для обеспечения прибыли, поскольку немногие компании — производители дженериков будут конкурировать с производителями оригинальных препаратов [15].

Цель данного исследования — оценка эффективности и безопасности эноксапарина натрия (Гемапаксан, Италфармако С.п.А., Италия) у больных при выполнении реконструкций дистальных сосудов.

В стационарных условиях проведено простое открытое одногрупповое проспективное постмаркетинговое обсервационное исследование.

В исследование были включены 25 больных (16 мужчин, 7 женщин, средний возраст 76,0±0,8 года) с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, нуждавшихся в проведении реконструктивных операций на артериях нижних конечностей. Исходно оценивали тяжесть основного заболевания, наличие сопутствующей патологии, а также проводили сбор анамнестических данных и выявление факторов риска тромбозов и тромбоэмболий.

Критериями исключения из исследования были наличие противопоказаний к терапии эноксапарином натрия, а именно, геморрагии в анамнезе, перенесенный геморрагический инсульт, количество тромбоцитов менее 100 тыс./мл или более 450 тыс./мл, уровень гематокрита менее 25% или гемоглобина менее 100 г/л, почечная недостаточность (креатинин в крови выше 120 мг/%), коагулопатии любого генеза в анамнезе.

Артериальная гипертензия была выявлена у 48% больных, инфаркт миокарда в анамнезе отмечен у 20%. Нарушение углеводного обмена (в виде снижения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2-го типа) определялось у 36% обследованных лиц. Постоянная форма фибрилляции предсердий зафиксирована у одного (4%) больного. Таким образом, в исследование были включены пациенты из группы очень высокого сердечно-сосудистого риска (шкала SCORE) с большой вероятностью развития тромботических и тромбоэмболических осложнений при проведении реконструкций дистальных сосудов.

В табл. 1

Схема введения гепаринов. НФГ в дозе 5000 МЕ вводили внутривенно интраоперационно. Гемапаксан в дозе 40 мг вводили подкожно спустя 8 ч после операции, а в последующем — по 40 мг (0,4 мл) 2 раза в день подкожно в течение 8 дней. Такая доза эноксапарина является промежуточной, т.е. более высокой, чем профилактическая, и используется у пациентов с высоким и очень высоким риском развития тромботических и тромбоэмболических осложнений [16].

Для контроля эффективности и качества лечения оценивали динамику лабораторных показателей, включавших общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, гемоглобина, определение содержания в крови фибриногена, D-димера, антитромбина III, активированное частичное тромбопластиновое время, а также оценку общепринятых клинических и инструментальных показателей.

В исследовании проводили тщательный контроль за течением основного заболевания. При наличии сопутствующей патологии (стенокардия, нарушения ритма сердца и артериальная гипертензия) базовую терапию корректировали.

Основными параметрами безопасности проводимой терапии были наличие эпизодов массивных и/или незначительных кровотечений, эпизодов тромбоцитопении, определяемой количеством тромбоцитов <100·10⁹/л либо снижением уровня тромбоцитов >50% от исходного. В ходе исследования фиксировали любое из нежелательных явлений, не указанных ранее, причинносвязанное с применением эноксапарина натрия.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

В период пребывания больных в стационаре отмечена тенденция к нормализации систолического и диастолического артериального давления, а также достижение целевого уровня частоты сердечных сокращений (табл. 2).

В табл. 3

В ходе лечения препаратом Гемапаксан не отмечено случаев тромботических и тромбоэмболических осложнений в интра- и раннем послеоперационном периоде.

За весь период использования препарата не зарегистрировано эпизодов массивных и/или незначительных кровотечений, а также других нежелательных явлений, в том числе аллергических реакций.

В нашем исследовании показано, что использование эноксапарина натрия (Гемапаксан, Италфармако С.п.А., Италия) у пациентов, нуждающихся в реконструктивных операциях на сосудах нижних конечностей, способствует быстрому снижению коагуляционного потенциала крови и, как следствие, — надежной и безопасной профилактике тромбозов и тромбоэмболий.

Поскольку тромботические осложнения в интра- и раннем послеоперационном периоде в реконструктивной хирургии артерий нижних конечностей особенно часто встречаются у пациентов с критической ишемией и при атеросклеротическом поражении артерий на фоне сахарного диабета, использование адекватной антикоагулянтной терапии у больных данной группы значительно снижает подобный риск.

В настоящее время, когда хорошо известен патогенез тромбообразования у пациентов, подвергающихся реконструктивным операциям на сосудах, а также механизм действия и особые свойства НМГ, использование препаратов из данной группы антикоагулянтов представляется наиболее оправданным.

Ранее отечественными исследователями подчеркивалось, что применение препарата Гемапаксан оправдано фармакоэкономическими показателями: наряду с высокой антикоагулянтной эффективностью стоимость его терапевтического курса на 25—30% меньше, чем иными препаратами группы фракционированных гепаринов [18]. Нами также отмечена привлекательность использования препарата с экономической точки зрения, что, безусловно, является важным аспектом терапии для российского потребителя.

Таким образом, эноксапарин натрия (препарат Гемапаксан, Италфармако С.п.А., Италия) отличается эффективностью, хорошей переносимостью, высоким профилем безопасности и может быть рекомендован пациентам с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений для применения в интра- и послеоперационном периоде при выполнении реконструкций дистальных сосудов.