Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Протасов К.В.

ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Дзизинский А.А.

ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Синкевич Д.А.

ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Шакир-Алиев Р.Э.

ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Баканач С.В.

НУЗ Дорожная клиническая больница на ст. Иркутск-пассажирский ОАО «РЖД»

Антоненко Н.Б.

НУЗ Дорожная клиническая больница на ст. Иркутск-пассажирский ОАО «РЖД»

Антигипертензивная эффективность оригинального Β-адреноблокатора бисопролола и его генерика: сравнительное клиническое перекрестное исследование

Авторы:

Протасов К.В., Дзизинский А.А., Синкевич Д.А., Шакир-Алиев Р.Э., Баканач С.В., Антоненко Н.Б.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(1): 72‑77

Просмотров: 258

Загрузок: 8

Как цитировать:

Протасов К.В., Дзизинский А.А., Синкевич Д.А., Шакир-Алиев Р.Э., Баканач С.В., Антоненко Н.Б. Антигипертензивная эффективность оригинального Β-адреноблокатора бисопролола и его генерика: сравнительное клиническое перекрестное исследование. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(1):72‑77.
Protasov KV, Dzizinskiĭ AA, Sinkevich DA, Shakir-Aliev RÉ, Bakanach SV, Antonenko NB. Antihypertensive efficiency of original and generic beta-blocker bisoprolol: comparative clinical crossover study. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2012;5(1):72‑77. (In Russ.).

?>

Выбор между оригинальным препаратом и его генерическим аналогом является одной из насущных проблем современной кардиологии и, в частности, гипертензиологии. Безусловно, именно оригинальный препарат в полной мере соответствует заявленным характеристикам лекарства, а его безопасность и эффективность доказаны в рандомизированных контролируемых исследованиях. С другой стороны, в условиях реальной клинической практики невозможно игнорировать положительные стороны использования воспроизведенных копий: меньшая стоимость генерика позволяет повысить доступность лечения, сдерживать и даже снижать цены на оригинальные препараты, стимулирует разработку и внедрение новых лекарств [1]. Следовательно, проблема заключается не столько в выборе между оригинальным и генерическим препаратом, сколько в применении качественных генериков. Одним из непременных атрибутов качественного генерика, помимо фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности, является его терапевтическая тождественность оригиналу, т.е. способность воспроизводить те же клинические эффекты и схожий профиль безопасности [2].

Таким образом, информация о клинической эквивалентности оригинальных и генерических препаратов имеет важное практическое значение, так как позволяет врачу сделать обоснованный выбор при подборе генерика. Все это в полной мере относится и к бисопрололу — высокоселективному β-адреноблокатору, оригинальный препарат которого конкор широко используется в России в качестве гипотензивного, антиангинального средства и для лечения хронической сердечной недостаточности. В то же время на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано не менее 10 генериков данного препарата [3], что свидетельствует о его популярности, но существенно обостряет проблему взаимозаменяемости лекарств. В 2007 г. этот список пополнился новым генерическим аналогом бисопролола — бидопом («Gedeon Richter», Венгрия), биоэквивалентность которого оригиналу была доказана в исследованиях на здоровых добровольцах.

Цель настоящей работы — сравнить клиническую эффективность и безопасность оригинального и генерического препаратов бисопролола у больных артериальной гипертензией.

Материал и методы

В исследование были включены 30 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) — 14 (46,7%) мужчин и 16 (53,3%) женщин. Диагноз АГ устанавливали согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК (2010) [4]. Критерии включения: мужчины или женщины в возрасте от 30 до 59 лет, АГ 1—2-й степени, I—II стадии. Критерии исключения: повышенная чувствительность или противопоказания к β-адреноблокаторам, симптоматическая АГ, АГ 3-й степени, наличие сахарного диабета, гемодинамически значимых пороков сердца, ишемической болезни сердца, инсульта в анамнезе, клинически выраженного поражения периферических артерий, ХСН III—IV функционального класса, дисфункции щитовидной железы, нарушения функции почек (креатинин >133 мкмоль/л для мужчин и >124 мкмоль/л для женщин). Все пациенты, согласно национальному стандарту РФ «Надлежащая клиническая практика» [5], были осведомлены о цели, характере, методах и возможных последствиях исследования. Получено информированное согласие на его проведение. Протокол исследования одобрен комиссией по этике ГБОУ ДПО ИГМАПО Минздравсоцразвития России.

Средний возраст в группе составил 47,0 лет (40—54 года), медиана индекса массы тела 28,4 кг/м2 (25—33 кг/м2). Активных курильщиков было 9 (30,0%) человек. Средняя длительность заболевания составила 2,0 года (0—5,5 года). Регулярный прием гипотензивных препаратов осуществляли 8 (26,7%) пациентов. Из них 4 принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину II, 2 — β-адреноблокаторы (кроме бисопролола), 1 — диуретик, 1 — фиксированную комбинацию диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.

Исследование по изучению эффективности и переносимости оригинального и генерического препаратов бисопролола: конкор («Merck KGaA», Германия) и бидоп («Gedeon Richter», Венгрия) было открытое рандомизированное перекрестное сравнительное. Схема исследования представлена на рис. 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Пациентам в случаях регулярного приема гипотензивных препаратов отменяли предшествующую гипотензивную терапию на 14 дней. По окончании отмывочного периода (для пациентов, не принимающих гипотензивную терапию, — на первом визите) измеряли офисное АД и ЧСС в положении сидя 3 раза с интервалом 2 мин (автоматический тонометр Omron M4 I, «Omron», Япония). Рассчитывали среднее АД и ЧСС по данным самостоятельного контроля АД (СКАД). С этой целью пациенты в течение 7 дней перед каждым визитом к врачу измеряли и фиксировали АД и ЧСС 2 раза утром (в случаях лечения — перед приемом препарата) и 2 раза вечером [6]. Проводили суточное мониторирование АД (СМАД) (CardioTens-01,«Meditech», Венгрия) с интервалом измерений 15 мин днем и 30 мин ночью. Аппараты программировали на пороговые уровни АД для артериальной гипертензии 140/90 мм рт.ст. в активный период и 120/80 мм рт.ст. — в пассивный, для артериальной гипотонии — 90/70 мм рт.ст. Оценивали среднесуточные значения АД и ЧСС, показатели суточного ритма АД, его вариабельности и нагрузки.

После регистрации АД и ЧСС обследуемых рандомизировали по таблице случайных чисел в две группы. Пациентам 1-й группы назначали конкор, 2-й группы — бидоп в стартовой дозе 5 мг/сут 1 раз утром с 8:00 до 11:00 ч. Через 2 нед терапии оценивали офисное АД, ЧСС, результаты СКАД. При недостижении целевого уровня АД<140/90 мм рт.ст. при отсутствии брадикардии дозу бисопролола увеличивали до 10 мг. При развитии брадикардии <55 уд/мин дозу уменьшали в 2 раза, а в лечение добавляли диуретик индапамид 2,5 мг. Лечение продолжали до 6 нед, после чего вновь определяли офисное и «домашнее» АД и ЧСС, проводили СМАД. После окончания первого этапа исследования препарат отменяли на 2 нед, после чего назначали альтернативный бисопролол и проводили второй этап лечения с аналогичным комплексом исследований, за исключением СМАД. Таким образом, СМАД изучалась в ходе первого курса лечения по плану параллельных групп, каждая из которых насчитывала 15 пациентов.

Общая длительность исследования для каждого пациента составила 16 нед. За этот период пациент осуществлял 6 визитов к врачу, на каждом из которых проводилась оценка офисного и «домашнего» АД и ЧСС, коррекция лечения, учитывались нежелательные побочные реакции. В изучаемых группах рассчитывали средние показатели АД, ЧСС и параметров СМАД, оценивали и сравнивали их динамику на фоне лечения.

Поскольку распределение признаков отличалось от нормального (гауссова), использовали непараметрические методы статистики. Средние значения отображали в виде медиан (Ме) с указанием интерквартильного интервала (ИИ). Статистическую значимость различий в независимых выборках определяли по Манну—Уитни, зависимых — по Вилкоксону. Множественные парные сравнения проводили с учетом поправки Бонферрони. Сравнение групп по качественному признаку осуществляли с помощью критерия χ2. Применяли пакет прикладных программ Statistica 7.0 («Statsoft», США).

Результаты

Полностью закончили исследование 28 пациентов. Двое мужчин выбыли по окончании первого курса лечения в связи с неявкой на второй курс. Перекрестный дизайн исследования обеспечил полную идентичность групп по возрасту (в среднем 47,0 лет (41—54 года), по полу (12 мужчин и 16 женщин), длительности АГ (2,0 года (0—6 лет) и индексу массы тела (29,0 кг/м2 (25—32 кг/м2). В табл. 1

представлена исходная характеристика гемодинамики в группах по данным офисного, домашнего и мониторного измерения АД. Из табл. 1 следует, что группы были сопоставимыми по исходным параметрам гемодинамики и суточного профиля АД.

Через 2 нед терапии доза бисопролола была увеличена до 10 мг у 14 (50,0%) пациентов в группе конкора и у 15 (53,6%) — в группе бидопа. Доли пациентов с увеличенной дозой препарата в группах не различались (рχ2=0,79). В течение последующих 4 нед терапии у 2 (7,1%) пациентов, принимавших оригинальный бисопролол, доза последнего была уменьшена до 5 мг с связи развитием брадикардии <55 уд/мин. К окончанию исследования средняя доза первого препарата составила 7,0±2,5 мг, второго — 7,8±2,5 мг (р=0,25).

Динамика АД и ЧСС по данным офисного измерения на фоне приема исследуемых препаратов представлена в табл. 2.

Как видно из табл. 2, прием обоих препаратов в течение 2 и 6 нед приводил к статистически значимому снижению клинического АД и ЧСС по сравнению с исходными значениями. Средняя ЧСС к 6-й неделе исследования в группе оригинального препарата была ниже, чем в группе генерика.

Динамика АД и ЧСС, по данным самостоятельного контроля, на фоне приема изучаемых препаратов представлена в табл. 3.

Как следует из табл. 3, АД и ЧСС достоверно уменьшались в обеих группах, начиная со 2-й недели приема препаратов. В группе конкора отмечалось дальнейшее снижение диастолического АД (ДАД) в интервале 2—6-я неделя. Средний уровень ДАД ко 2-й неделе исследования был ниже в группе бидопа (на границе достоверности).

СМАД проводили двукратно на фоне первого этапа лечения. Пригодными для анализа оказались данные 12 пациентов из 1-й группы и 13 — из 2-й. В табл. 4

приведена динамика параметров СМАД на фоне приема препаратов. Данные, представленные в табл. 4, свидетельствуют о достоверном снижении среднесуточных АД и ЧСС на фоне лечения обоими препаратами. Прием генерического бисопролола в отличие от оригинального приводил также к уменьшению временны`х индексов гипертензии и росту индекса времени гипотензии по ДАД.

На рис. 2—4

Рисунок 2. Степень снижения систолического (ΔСАД) в группах в зависимости от длительности лечения и способа контроля. САДоф — офисное систолическое АД, САДдом — систолическое АД по результатам СКАД; САДсмад — среднесуточное систоличекое АД по данным СМАД; * — р<0,05 для межгрупповых различий.
Рисунок 3. Степень снижения диастолического АД (ΔДАД) в группах в зависимости от длительности лечения и способа контроля. ДАДоф — офисное диастолическое АД, ДАДдом — диастолическое АД по результатам СКАД; ДАДсмад — среднесуточное диастолическое АД по данным СМАД.
Рисунок 4. Степень снижения ЧСС (ΔЧСС) в группах в зависимости от длительности лечения и способа контроля. ЧССоф — ЧСС при офисном измерении, ЧССдом — ЧСС по результатам СКАД; ЧССсмад — среднесуточная ЧСС по данным СМАД; # — р<0,05 для межгрупповых различий.
отображена степень гипотензивного и пульсурежающего эффектов конкора и бисопролола. Как видно, при офисном и мониторном измерении АД и ЧСС препараты оказались одинаково эффективными как по гипотензивному, так и по пульсурежающему действию. При домашнем контроле АД степень снижения систолического АД (САД) к 6-й неделе и ЧСС ко 2-й неделе лечения была большей в группе бидопа.

Целевое АД <140/90 мм рт.ст. по окончании 6-недельного курса приема было достигнуто у 20 (71,4%) пациентов из 1-й группы и у 18 (64,3%) пациентов — из 2-й (рχ2=0,57). У 2 (7,1%) пациентов в группе конкора на дозе 10 мг/сут была зарегистрирована брадикардия <55 уд/мин, что не сопровождалась клиническими симптомами, однако потребовало снижения дозы препарата. Другие побочные нежелательные реакции, связанные с приемом исследуемых препаратов, не зафиксированы.

Обсуждение

Работа по оценке клинической эквивалентности оригинального бисопролола и его генерика была выполнена по протоколу исследования в перекрестных группах, согласно Национальным рекомендациям, по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. Это позволило обеспечить более надежное тестирование терапевтического эффекта при меньшей вариабельности исходных данных [7]. Особенность данного исследования заключалась и в том, что гипотензивный эффект препаратов сравнивался с помощью трех методов оценки АД: офисного измерения, самостоятельного контроля и суточного мониторирования, что, на наш взгляд, увеличивало достоверность полученных данных.

Результаты работы позволили сделать вывод о высокой антигипертензивной активности бисопролола как в виде оригинального препарата, так и его генерика. Доля больных с достигнутым целевым АД в 1-й группе оказалась несколько большей (71,4%), чем во 2-й (64,3%), при этом различия были недостоверными. Следует учесть, что в группе конкора исходный уровень АД был ниже, а 2 пациента получали комбинацию бисопролола и диуретика из-за развития брадикардии. Это могло повлиять на конечный результат. В целом, выявленная нами эффективность бисопролола в монотерапии соответствует данным литературы [8—10].

Расчеты показали, что по степени снижения офисного АД при 6-недельном курсе лечения эффективность препаратов была практически одинаковой (–23,0/–10,5 и –21,2/–10,0 мм рт.ст. соответственно). Для достижения равноценного снижения АД потребовалось, соответственно 7,0 и 7,8 мг препарата (различия недостоверны). Аналогичные результаты были получены в работе G. Amabile (1987), где уровень САД на фоне 4-недельной терапии бисопрололом снизился на 22 мм рт.ст. При оценке «домашнего» АД в обеих группах наблюдалась однонаправленная с офисным АД динамика, однако полный параллелизм отсутствовал: выявлена лучшая эффективность бидопа по снижению САД к 6-й неделе, а среднее ДАД ко 2-й неделе было ниже, чем в группе конкора (на границе достоверности).

Анализ динамики частоты пульса показал одинаковую эффективность сравниваемых препаратов. В группе конкора офисная ЧСС снизилась на 11,8 уд/мин, в группе бидопа — на 10,1 уд/мин. Полученные данные в целом соответствуют результатам аналогичного сравнительного исследования, где суммарное снижение ЧСС под влиянием оригинального бисопролола составило 11,1 уд/мин, а его генерика — 8,5 уд/мин [11]. Несколько меньшая пульсурежающая активность препарата в цитируемом исследовании, вероятно, связана с меньшим исходным уровнем ЧСС на фоне более старшего возраста больных. Следует заметить, что характер динамики ЧСС в изученных нами группах различался. Максимальный пульсурежающий эффект бидопа отмечен в первые 2 нед приема с последующей стабилизацией и некоторой тенденцией к ослаблению. На фоне приема конкора частота пульса продолжала снижаться к 6-й неделе наблюдения.

СМАД проводилось в параллельных группах, поэтому его результаты невозможно полностью экстраполировать на всех включенных в исследование пациентов. Тем не менее мониторирование АД предоставило дополнительные сведения о динамике суточного профиля АД. При выраженном и сопоставимом снижении среднесуточных АД и ЧСС, оба препарата не оказывали влияния на степень снижения АД ночью и вариабельность АД. В то же время генерический бисопролол в отличие от оригинального достоверно увеличивал индекс времени гипотензии ДАД. Этот факт необходимо учитывать у пациентов с исходно низким ДАД, когда возможно избыточное влияние бидопа на его уровень.

Оба препарата хорошо переносились. Лишь у 2 пациентов на терапии конкором зарегистрирована клинически незначимая брадикардия. Это говорит о достаточной переносимости и безопасности изученного нами генерического бисопролола.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о сходстве терапевтического воздействия оригинального бисопролола конкора и его генерика бидопа, а значит о высоком качестве последнего. Результаты сравнительных исследований с другими генериками бисопролола весьма разноречивы: в ряде случаев выявлена лучшая эффективность оригинала [10, 12], результаты других работ указывают на почти полное соответствие генерического препарата оригинальному [11]. Это еще раз подтверждает мнение экспертов о неодинаковости генериков и необходимости проведения подобного рода клинических испытаний [2].

Заключение

Результаты исследования позволили сделать вывод о клинической эквивалентности оригинального бисопролола конкора и его генерика бидопа по гипотензивному эффекту и безопасности.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail