Выбор между оригинальным препаратом и его генерическим аналогом является одной из насущных проблем современной кардиологии и, в частности, гипертензиологии. Безусловно, именно оригинальный препарат в полной мере соответствует заявленным характеристикам лекарства, а его безопасность и эффективность доказаны в рандомизированных контролируемых исследованиях. С другой стороны, в условиях реальной клинической практики невозможно игнорировать положительные стороны использования воспроизведенных копий: меньшая стоимость генерика позволяет повысить доступность лечения, сдерживать и даже снижать цены на оригинальные препараты, стимулирует разработку и внедрение новых лекарств [1]. Следовательно, проблема заключается не столько в выборе между оригинальным и генерическим препаратом, сколько в применении качественных генериков. Одним из непременных атрибутов качественного генерика, помимо фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности, является его терапевтическая тождественность оригиналу, т.е. способность воспроизводить те же клинические эффекты и схожий профиль безопасности [2].

Таким образом, информация о клинической эквивалентности оригинальных и генерических препаратов имеет важное практическое значение, так как позволяет врачу сделать обоснованный выбор при подборе генерика. Все это в полной мере относится и к бисопрололу — высокоселективному β-адреноблокатору, оригинальный препарат которого конкор широко используется в России в качестве гипотензивного, антиангинального средства и для лечения хронической сердечной недостаточности. В то же время на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано не менее 10 генериков данного препарата [3], что свидетельствует о его популярности, но существенно обостряет проблему взаимозаменяемости лекарств. В 2007 г. этот список пополнился новым генерическим аналогом бисопролола — бидопом («Gedeon Richter», Венгрия), биоэквивалентность которого оригиналу была доказана в исследованиях на здоровых добровольцах.

Цель настоящей работы — сравнить клиническую эффективность и безопасность оригинального и генерического препаратов бисопролола у больных артериальной гипертензией.

В исследование были включены 30 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) — 14 (46,7%) мужчин и 16 (53,3%) женщин. Диагноз АГ устанавливали согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК (2010) [4]. Критерии включения: мужчины или женщины в возрасте от 30 до 59 лет, АГ 1—2-й степени, I—II стадии. Критерии исключения: повышенная чувствительность или противопоказания к β-адреноблокаторам, симптоматическая АГ, АГ 3-й степени, наличие сахарного диабета, гемодинамически значимых пороков сердца, ишемической болезни сердца, инсульта в анамнезе, клинически выраженного поражения периферических артерий, ХСН III—IV функционального класса, дисфункции щитовидной железы, нарушения функции почек (креатинин >133 мкмоль/л для мужчин и >124 мкмоль/л для женщин). Все пациенты, согласно национальному стандарту РФ «Надлежащая клиническая практика» [5], были осведомлены о цели, характере, методах и возможных последствиях исследования. Получено информированное согласие на его проведение. Протокол исследования одобрен комиссией по этике ГБОУ ДПО ИГМАПО Минздравсоцразвития России.

Средний возраст в группе составил 47,0 лет (40—54 года), медиана индекса массы тела 28,4 кг/м² (25—33 кг/м²). Активных курильщиков было 9 (30,0%) человек. Средняя длительность заболевания составила 2,0 года (0—5,5 года). Регулярный прием гипотензивных препаратов осуществляли 8 (26,7%) пациентов. Из них 4 принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину II, 2 — β-адреноблокаторы (кроме бисопролола), 1 — диуретик, 1 — фиксированную комбинацию диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.

Исследование по изучению эффективности и переносимости оригинального и генерического препаратов бисопролола: конкор («Merck KGaA», Германия) и бидоп («Gedeon Richter», Венгрия) было открытое рандомизированное перекрестное сравнительное. Схема исследования представлена на рис. 1.

Пациентам в случаях регулярного приема гипотензивных препаратов отменяли предшествующую гипотензивную терапию на 14 дней. По окончании отмывочного периода (для пациентов, не принимающих гипотензивную терапию, — на первом визите) измеряли офисное АД и ЧСС в положении сидя 3 раза с интервалом 2 мин (автоматический тонометр Omron M4 I, «Omron», Япония). Рассчитывали среднее АД и ЧСС по данным самостоятельного контроля АД (СКАД). С этой целью пациенты в течение 7 дней перед каждым визитом к врачу измеряли и фиксировали АД и ЧСС 2 раза утром (в случаях лечения — перед приемом препарата) и 2 раза вечером [6]. Проводили суточное мониторирование АД (СМАД) (CardioTens-01,«Meditech», Венгрия) с интервалом измерений 15 мин днем и 30 мин ночью. Аппараты программировали на пороговые уровни АД для артериальной гипертензии 140/90 мм рт.ст. в активный период и 120/80 мм рт.ст. — в пассивный, для артериальной гипотонии — 90/70 мм рт.ст. Оценивали среднесуточные значения АД и ЧСС, показатели суточного ритма АД, его вариабельности и нагрузки.

После регистрации АД и ЧСС обследуемых рандомизировали по таблице случайных чисел в две группы. Пациентам 1-й группы назначали конкор, 2-й группы — бидоп в стартовой дозе 5 мг/сут 1 раз утром с 8:00 до 11:00 ч. Через 2 нед терапии оценивали офисное АД, ЧСС, результаты СКАД. При недостижении целевого уровня АД<140/90 мм рт.ст. при отсутствии брадикардии дозу бисопролола увеличивали до 10 мг. При развитии брадикардии <55 уд/мин дозу уменьшали в 2 раза, а в лечение добавляли диуретик индапамид 2,5 мг. Лечение продолжали до 6 нед, после чего вновь определяли офисное и «домашнее» АД и ЧСС, проводили СМАД. После окончания первого этапа исследования препарат отменяли на 2 нед, после чего назначали альтернативный бисопролол и проводили второй этап лечения с аналогичным комплексом исследований, за исключением СМАД. Таким образом, СМАД изучалась в ходе первого курса лечения по плану параллельных групп, каждая из которых насчитывала 15 пациентов.

Общая длительность исследования для каждого пациента составила 16 нед. За этот период пациент осуществлял 6 визитов к врачу, на каждом из которых проводилась оценка офисного и «домашнего» АД и ЧСС, коррекция лечения, учитывались нежелательные побочные реакции. В изучаемых группах рассчитывали средние показатели АД, ЧСС и параметров СМАД, оценивали и сравнивали их динамику на фоне лечения.

Поскольку распределение признаков отличалось от нормального (гауссова), использовали непараметрические методы статистики. Средние значения отображали в виде медиан (Ме) с указанием интерквартильного интервала (ИИ). Статистическую значимость различий в независимых выборках определяли по Манну—Уитни, зависимых — по Вилкоксону. Множественные парные сравнения проводили с учетом поправки Бонферрони. Сравнение групп по качественному признаку осуществляли с помощью критерия χ². Применяли пакет прикладных программ Statistica 7.0 («Statsoft», США).

Полностью закончили исследование 28 пациентов. Двое мужчин выбыли по окончании первого курса лечения в связи с неявкой на второй курс. Перекрестный дизайн исследования обеспечил полную идентичность групп по возрасту (в среднем 47,0 лет (41—54 года), по полу (12 мужчин и 16 женщин), длительности АГ (2,0 года (0—6 лет) и индексу массы тела (29,0 кг/м² (25—32 кг/м²). В табл. 1

Через 2 нед терапии доза бисопролола была увеличена до 10 мг у 14 (50,0%) пациентов в группе конкора и у 15 (53,6%) — в группе бидопа. Доли пациентов с увеличенной дозой препарата в группах не различались (рχ2=0,79). В течение последующих 4 нед терапии у 2 (7,1%) пациентов, принимавших оригинальный бисопролол, доза последнего была уменьшена до 5 мг с связи развитием брадикардии <55 уд/мин. К окончанию исследования средняя доза первого препарата составила 7,0±2,5 мг, второго — 7,8±2,5 мг (р=0,25).

Динамика АД и ЧСС по данным офисного измерения на фоне приема исследуемых препаратов представлена в табл. 2.

Динамика АД и ЧСС, по данным самостоятельного контроля, на фоне приема изучаемых препаратов представлена в табл. 3.

СМАД проводили двукратно на фоне первого этапа лечения. Пригодными для анализа оказались данные 12 пациентов из 1-й группы и 13 — из 2-й. В табл. 4

На рис. 2—4

Целевое АД <140/90 мм рт.ст. по окончании 6-недельного курса приема было достигнуто у 20 (71,4%) пациентов из 1-й группы и у 18 (64,3%) пациентов — из 2-й (р_χ²=0,57). У 2 (7,1%) пациентов в группе конкора на дозе 10 мг/сут была зарегистрирована брадикардия <55 уд/мин, что не сопровождалась клиническими симптомами, однако потребовало снижения дозы препарата. Другие побочные нежелательные реакции, связанные с приемом исследуемых препаратов, не зафиксированы.

Работа по оценке клинической эквивалентности оригинального бисопролола и его генерика была выполнена по протоколу исследования в перекрестных группах, согласно Национальным рекомендациям, по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. Это позволило обеспечить более надежное тестирование терапевтического эффекта при меньшей вариабельности исходных данных [7]. Особенность данного исследования заключалась и в том, что гипотензивный эффект препаратов сравнивался с помощью трех методов оценки АД: офисного измерения, самостоятельного контроля и суточного мониторирования, что, на наш взгляд, увеличивало достоверность полученных данных.

Результаты работы позволили сделать вывод о высокой антигипертензивной активности бисопролола как в виде оригинального препарата, так и его генерика. Доля больных с достигнутым целевым АД в 1-й группе оказалась несколько большей (71,4%), чем во 2-й (64,3%), при этом различия были недостоверными. Следует учесть, что в группе конкора исходный уровень АД был ниже, а 2 пациента получали комбинацию бисопролола и диуретика из-за развития брадикардии. Это могло повлиять на конечный результат. В целом, выявленная нами эффективность бисопролола в монотерапии соответствует данным литературы [8—10].

Расчеты показали, что по степени снижения офисного АД при 6-недельном курсе лечения эффективность препаратов была практически одинаковой (–23,0/–10,5 и –21,2/–10,0 мм рт.ст. соответственно). Для достижения равноценного снижения АД потребовалось, соответственно 7,0 и 7,8 мг препарата (различия недостоверны). Аналогичные результаты были получены в работе G. Amabile (1987), где уровень САД на фоне 4-недельной терапии бисопрололом снизился на 22 мм рт.ст. При оценке «домашнего» АД в обеих группах наблюдалась однонаправленная с офисным АД динамика, однако полный параллелизм отсутствовал: выявлена лучшая эффективность бидопа по снижению САД к 6-й неделе, а среднее ДАД ко 2-й неделе было ниже, чем в группе конкора (на границе достоверности).

Анализ динамики частоты пульса показал одинаковую эффективность сравниваемых препаратов. В группе конкора офисная ЧСС снизилась на 11,8 уд/мин, в группе бидопа — на 10,1 уд/мин. Полученные данные в целом соответствуют результатам аналогичного сравнительного исследования, где суммарное снижение ЧСС под влиянием оригинального бисопролола составило 11,1 уд/мин, а его генерика — 8,5 уд/мин [11]. Несколько меньшая пульсурежающая активность препарата в цитируемом исследовании, вероятно, связана с меньшим исходным уровнем ЧСС на фоне более старшего возраста больных. Следует заметить, что характер динамики ЧСС в изученных нами группах различался. Максимальный пульсурежающий эффект бидопа отмечен в первые 2 нед приема с последующей стабилизацией и некоторой тенденцией к ослаблению. На фоне приема конкора частота пульса продолжала снижаться к 6-й неделе наблюдения.

СМАД проводилось в параллельных группах, поэтому его результаты невозможно полностью экстраполировать на всех включенных в исследование пациентов. Тем не менее мониторирование АД предоставило дополнительные сведения о динамике суточного профиля АД. При выраженном и сопоставимом снижении среднесуточных АД и ЧСС, оба препарата не оказывали влияния на степень снижения АД ночью и вариабельность АД. В то же время генерический бисопролол в отличие от оригинального достоверно увеличивал индекс времени гипотензии ДАД. Этот факт необходимо учитывать у пациентов с исходно низким ДАД, когда возможно избыточное влияние бидопа на его уровень.

Оба препарата хорошо переносились. Лишь у 2 пациентов на терапии конкором зарегистрирована клинически незначимая брадикардия. Это говорит о достаточной переносимости и безопасности изученного нами генерического бисопролола.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о сходстве терапевтического воздействия оригинального бисопролола конкора и его генерика бидопа, а значит о высоком качестве последнего. Результаты сравнительных исследований с другими генериками бисопролола весьма разноречивы: в ряде случаев выявлена лучшая эффективность оригинала [10, 12], результаты других работ указывают на почти полное соответствие генерического препарата оригинальному [11]. Это еще раз подтверждает мнение экспертов о неодинаковости генериков и необходимости проведения подобного рода клинических испытаний [2].

Результаты исследования позволили сделать вывод о клинической эквивалентности оригинального бисопролола конкора и его генерика бидопа по гипотензивному эффекту и безопасности.