Вторая фаза клинических испытаний таблетированной формы препарата рефралон у пациентов с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий. Структура и план проведения исследования

Медикаментозная терапия остается основным методом предотвращения приступов самого распространенного устойчивого вида нарушений ритма сердца — фибрилляции/трепетания предсердий (ФП/ТП), невзирая на возрастающую частоту использования интервенционного лечения такого вида аритмии. В ряду антиаритмических препаратов лидирующие позиции занимают препараты III класса, механизмом действия которых является блокада калиевых каналов и сопутствующее увеличение длительности потенциала действия и рефрактерности миокарда.

Рефралон — российский антиаритмический препарат III класса, при парентеральном введении стабильно демонстрирующий в течение многих лет высокие показатели эффективности в купировании фибрилляции и трепетания предсердий различной продолжительности, включая длительно персистирующие формы [1, 2], кратно превосходящие таковые других антиаритмических препаратов и сравнимые только с электрической кардиоверсией (ЭКВ) [3, 4], при хорошем профиле безопасности. Препарат в качестве средства восстановления синусового ритма (СР) при ФП/ТП внесен в Клинические рекомендации по диагностике и лечению ФП Минздрава РФ (2020 г. и пересмотр 2023 г.) [1], а также Евразийской ассоциации кардиологов [5]. В 2023 г. ВОЗ ему было присвоено международное непатентованное название «кавутилид».

Важным аспектом стратегии контроля ритма при ФП/ТП кроме купирования аритмии является предотвращение ее рецидивов. Однако эффективность доступных антиаритмических препаратов в этом отношении весьма невелика. Так, по данным метаанализа Cochrane (2021 г.) после купирования персистирующей формы ФП/ТП даже на фоне приема антиаритмических препаратов рецидив аритмии возникает в 44—67% случаев [6]. Поэтому естественным продолжением изучения субстанции препарата рефралон явилась разработка его таблетированной формы. В ходе доклинических и I фазы ее клинических исследований (КИ) продемонстрированы безопасность при использовании препарата в терапевтических дозах, более постепенное и длительное действие рефралона на электрофизиологические параметры сердца при приеме внутрь по сравнению с в/в введением. При оценке динамики фармакокинетических и электрокардиографических параметров в ходе I фазы КИ отмечается накопление препарата, на 8—10 день приема рефралона в дозе 2 мг в сутки достигается равновесие между процессами его всасывания и элиминации, что обеспечивает стабилизацию действия [7]. При этом параметры электрокардиограммы (ЭКГ), включая основной показатель безопасности действия антиаритмического препарата III класса, длительность интервала QT/QTc, у всех добровольцев при однократном приеме рефралона в дозе 1—6 мг и многократном приеме 2 мг ежедневно на протяжении 5—10 сут. оставались в пределах референтных значений, отсутствовали признаки проаритмического эффекта. На основании полученных данных сделано заключение о приемлемом профиле безопасности таблетированной формы препарата в исследованных дозировках при его однократном и многократном приеме здоровыми добровольцами натощак.

Эти результаты послужили основой формирования протокола II фазы клинических исследований «Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах исследование по подбору дозы и оценке эффективности и безопасности лекарственного препарата рефралон, таблетки, 1 мг при длительном приеме с целью предотвращения рецидивов фибрилляции/трепетания предсердий после купирования ее персистирующей формы».

Исследуемый препарат: рефралон, таблетки, 1 мг (АО «Фармпроект», Россия).

Цель исследования — провести подбор оптимальной дозы и изучить эффективность и безопасность препарата рефралон, таблетки, 1 мг, при длительном приеме после купирования персистирующей формы ФП/ТП с целью предотвращения рецидивов аритмии.

Дополнительная цель — оценить фармакокинетику (ФК) препарата рефралон, таблетки, 1 мг в двух режимах дозирования при длительном приеме у части пациентов.

Данное исследование II фазы проводится в параллельных группах как двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование у пациентов с персистирующей формой ФП/ТП после ее купирования с целью предотвращения рецидивов аритмии. У части пациентов проводится оценка ФК препарата.

В исследовании имеются 3 группы пациентов:

— группа 1 — пациенты принимают 1 таблетку исследуемого препарата рефралон и 1 таблетку плацебо в сутки;

— группа 2 — пациенты принимают 2 таблетки исследуемого препарата рефралон;

— группа 3 — пациенты применяют 2 таблетки плацебо в сутки.

Прием препарата производится однократно натощак в утренние часы.

В исследование планируется включить 200 пациентов. Общая продолжительность терапии составит 193 дня.

Критерии включения:

— Подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

— Пациенты обоего пола в возрасте от 18 лет.

— Индекс массы тела от 18,5 до 35,0 кг/м² включительно.

— Персистирующая форма ФП/ТП продолжительностью 7 дней — 1 год (в том числе пациенты, ранее перенесшие неэффективную катетерную или хирургическую абляцию по поводу ФП/ТП и пациенты с электрокардиостимулятором или имплантированным кардиовертером-дефибриллятором).

— Базовый ритм — фибрилляция и/или трепетание предсердий по результатам регистрации ЭКГ в 12 отведениях в момент рандомизации.

— Фракция выброса левого желудочка >40% по методу Simpson.

— Прием антикоагулянтной терапии в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.

— Способность пациента к адекватному сотрудничеству.

— Для женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом — отрицательный тест на беременность и отсутствие лактации;

— Согласие на использование на протяжении всего исследования двух методов контрацепции, один из которых является барьерным, начиная с визита Скрининга.

Критерии невключения:

1. Связанные с препаратом исследования, предшествующей и сопутствующей терапией:

— Индивидуальная непереносимость исследуемого препарата (ИП).

— Прием антиаритмических препаратов класса IA, IC и III, сердечных гликозидов менее чем за 7 дней до приема ИП.

— Прием амиодарона менее чем за 60 дней до приема ИП.

— Прием не антиаритмических препаратов, способных вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» менее чем за 7 дней до приема ИП.

— Противопоказания к приему антикоагулянтной терапии.

2. Связанные с основным заболеванием или с другой сопутствующей патологией:

— Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT на ЭКГ в 12 стандартных отведениях более 440 мс.

— Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.

— Документированная устойчивая желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков в анамнезе.

— Проаритмическое действие какого-либо антиаритмического препарата в анамнезе.

— Противопоказания к восстановлению СР.

— Необходимость в проведении оперативных вмешательств в течение исследования.

— Брадисистолическая форма ФП/ТП со средней частотой сердечных сокращений (ЧСС)<50 уд. в мин или паузы>3 с, выявленные по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ).

— Регистрация ≥1000 желудочковых экстрасистол и/или пробежек желудочковой тахикардии на ХМ ЭКГ.

— Синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II—III степени, двух- и/или трехпучковые блокады при отсутствии электрокардиостимулятора.

— Скорость клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин/1,73 м².

— Тиреотоксикоз, гипотиреоз.

— Гипокалиемия, гипомагниемия.

— Бронхиальная астма.

— Ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения более 2 ФК).

— Постинфарктный кардиосклероз и/или другое органическое поражение сердца.

— Тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания по данным анамнеза и амбулаторной карты/истории болезни.

3. Связанные с комплаентностью пациентов в исследовании:

— Алкогольная, наркотическая или лекарственная зависимость в анамнезе.

— Пациенты, которые не способны понять и оценить информацию по данному исследованию в рамках процесса подписания информированного согласия.

— Участие в другом КИ в течение 90 дней до включения в данное исследование или параллельно с данным исследованием.

Доля пациентов в группе, у которых было показано сохранение СР по окончании 6 мес наблюдения.

— Среднее время от восстановления СР до развития персистирующей ФП/ТП или эпизода ФП/ТП, требующего прекращения приема ИП.

— Количество пациентов в группе, у которых было зарегистрировано восстановление СР с момента начала приема терапии до запланированной ЭКВ.

— Количество пациентов с эффективной ЭКВ на 9 сутки приема препарата.

— Время от момента восстановления СР до первого устойчивого (10 мин и дольше) эпизода ФП/ТП.

— Количество пациентов в группе, у которых зарегистрированы устойчивые (дольше 10 мин) пароксизмы ФП/ТП, по данным ежедневной регистрации ЭКГ, ЭКГ на визите, ХМ ЭКГ и т.д. после купирования эпизода персистирующей ФП/ТП.

— ЧСС на ЭКГ на фоне ФП/ТП перед ЭКВ.

— ЧСС на ЭКГ на фоне ФП/ТП во время первого документированного рецидива ФП/ТП (длительность пароксизма 10 мин и дольше).

Основным критерием безопасности является сравнительная частота возникновения и развития нежелательных явлений.

— Смерть от всех причин, сердечно-сосудистая смерть.

— Сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, острая декомпенсация сердечной недостаточности или возникновение острой сердечной недостаточности).

— Госпитализация, в том числе по причине сердечно-сосудистых событий (за исключением плановой госпитализации, предусмотренной протоколом).

— Возникновение полиморфной желудочковой тахикардии или других устойчивых желудочковых аритмий.

— Удлинение интервала QT/QTc более 500 мс.

— Регистрация симптомной брадикардии/симптомных пауз любой продолжительности, а также бессимптомной брадикардии с ЧСС менее 50 ударов/мин во время бодрствования, 35 ударов/мин во время сна, пауз продолжительностью дольше 6 с за счет синоатриальной блокады II и III ст., атриовентрикулярной блокады II ст. Мобитц 2 и III ст.

— Регистрация увеличения количества желудочковых экстрасистол по ХМ ЭКГ в ≥ 10 раз по сравнению с исходным ХМ ЭКГ, появление пробежек желудочковой тахикардии.

— Недопустимые изменения анализов (клинически значимые изменения лабораторных параметров) на визите.

Регистрация бессимптомных пауз продолжительностью 3—6 с за счет синоатриальной блокады II ст., атриовентрикулярной блокады II ст. Мобитц 1, появление атриовентрикулярной блокады I ст.

В течение исследования проводится 15 визитов (рисунок). Визит 1 — скрининг, в ходе которого амбулаторно проводится рутинное обследование: сбор анамнеза, общеклинический и биохимический анализ крови, оценка тиреоидного статуса, серологическое исследование крови на ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты B и C, анализ мочи на содержание запрещенных веществ, общий анализ мочи, оценка жизненно-важных функций, регистрация электрокардиограммы в 12 отведениях, эхокардиография, ХМ ЭКГ. При отсутствии критериев невключения и на фоне отмены запрещенной терапии на визите 2 производится рандомизация в одну из трех групп терапии. Визиты 3, 4 и 5 производятся амбулаторно в дни 2, 5, 7 от начала приема препарата соответственно. Если по прошествии 7 дней (периода «насыщения» препарата) у пациента сохраняется ФП/ТП, на 8—13 день производится госпитализация (визит 6), в ходе которой на 9 день после проведения чреспищеводной эхокардиографии в случае такой необходимости в условиях палаты интенсивной терапии под в/в наркозом пропофолом производится ЭКВ. В случае восстановления СР на визитах 3—5, визит 6 проводится в форме амбулаторных визитов. В случае нормализации ритма после приема ИП по окончании визита, на котором зарегистрирован СР, пациентам будет выдан портативный регистратор ЭКГ, при помощи которого будет происходить ежедневная регистрация ЭКГ вечером примерно в одно и то же время. Эти данные будут размещаться в облачном хранилище и оцениваться ежедневно исследователями или считываться на последующем визите. После выписки из стационара пациенты ежемесячно в течение полугода амбулаторно посещают исследовательский центр для осмотра, регистрации ЭКГ, на визитах 7, 8, 9, 14 (или визите досрочного завершения исследования) — контроля ХМ ЭКГ, на визитах 7, 9, 14 (или визите досрочного завершения исследования) — проведения общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи. Максимальная продолжительность терапии составит 193 дня. Визит 15 (последующее наблюдение) осуществляется посредством телефонного звонка через 28 дней после отмены ИП. Концентрация ИП в крови будет определяться в плазме крови 6 пациентов каждой из трех групп через 14 дней, 1, 3 и 6 мес постоянного приема ИП.

Дизайн исследования.

В исследовании будет тестироваться гипотеза превосходства исследуемого препарата над препаратом сравнения (плацебо). Для расчета размера выборки использовались результаты сравнительного исследования эффективности дронедарона. За эффективность препарата исследования было принято значение доли пациентов, у которых было показано сохранение СР по окончании 6 мес наблюдения — 35%. За эффективность плацебо — 10%, уровень ошибки первого рода (α) — 5%, мощность теста (β) — 80%, количество попарных сравнений (τ) — 3. В результате расчета получено, что не менее 54 пациентов должны закончить исследование по протоколу в каждой группе. С учетом возможного выбывания 10% пациентов в период применения ИП планируется рандомизировать в исследование 180 пациентов, по 60 в каждой группе. Учитывая возможное выбывание 10% пациентов на Скрининге, планируется общее количество 200 скринированных пациентов.

Статистический анализ данных будет проводиться при помощи специализированного программного обеспечения (язык статистического программирования R и интегрированная среда разработки для R). Интервальные данные будут описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения, медианы, нижнего (25%) и верхнего (75%) квартилей, минимума и максимума. Категориальные данные будут описаны с помощью абсолютных и относительных частот. Для сравнения нормально распределенных количественных данных планируется использовать t-критерий Стьюдента для зависимых/независимых выборок, дисперсионный анализ (ANOVA) для повторных измерений. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального, планируется использовать U-критерий Манна–Уитни, T-критерий Вилкоксона, критерий Фридмана. Для анализа времени до наступления события будут использованы метод Каплана–Мейера, анализ пропорционального риска Кокса. Сравнение частот показателей между группами лечения будет проводиться с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера.

В исследование принимают участие 4 исследовательских центра: ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Министерства здравоохранения России (Москва), ФГБНУ «НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Министерства науки и высшего образования РФ (г. Кемерово), ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН» (г. Томск), ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики татарстан (г. Казань). На момент написания настоящей статьи включено 54 пациента. Ожидается, что по окончании II фазы клинических испытаний будут определены эффективность и безопасность длительного приема таблетированной формы препарата рефралон для профилактики рецидивов ФП/ТП, получены данные по оптимальному режиму его дозирования и разработан алгоритм контроля безопасности терапии.

Исследование проводится в соответствии с Протоколом, действующим законодательством Российской Федерации и регулируется соответствующими нормативными документами. Проведение исследования одобрено Министерством здравоохранения Российской Федерации 27.12.2023 (номер разрешения 746) и Независимым этическим комитетом клинических исследований ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» МЗ РФ 29.01.2024, № протокола 298.

Идентификационный номер исследования на ClinicalTrials.gov NCT06540352.

Источник финансирования: Госзадание 122091300024-0.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.