Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным онкологическим заболеванием (ОЗ) у женщин во всем мире [1], в том числе и в нашей стране [2]. Наметившееся в последние годы более раннее выявление ОЗ и прогресс в их лечении привели к увеличению продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости пациентов [3]. В то же время наблюдается рост неблагоприятных исходов вследствие развития побочных эффектов противоопухолевой терапии, среди которых сердечно-сосудистые осложнения занимают лидирующие позиции.

Риск сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистый прогноз у больных РМЖ

Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных РМЖ существенно повышен как за счет имеющихся к моменту установки диагноза факторов риска (возраст, курение, низкий уровень физической активности (ФА), избыточная масса тела и ожирение, артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, сахарный диабет и др.) [4], так и в связи с перенесенным многокомпонентным противоопухолевым лечением, которое имеет широкий спектр патологического воздействия на сердечно-сосудистую систему (ССС). Неблагоприятными эффектами данной терапии могут быть систолическая дисфункция левого желудочка и сердечная недостаточность (в частности, антрациклиновая кардиомиопатия), миокардит, утяжеление течения атеросклероз-ассоциированных ССЗ, тромботические осложнения, АГ, нарушения ритма и проводимости сердца, лучевые поражения сердца и др. [5]. По мере проведения противоопухолевого лечения ССС подвергается ряду последовательных или одновременных повреждений (гипотеза «множественных ударов») [6], которые в сочетании с несоблюдением основных принципов здорового образа жизни повышают риск развития ССЗ и сердечно-сосудистых смертей у данной категории больных. В популяционных исследованиях показано, что у пациенток, пролеченных по поводу РМЖ, риск смерти от ССЗ почти в 2 раза выше по сравнению с женщинами без РМЖ, что проявляется через 7 лет после установки онкологического диагноза [7]. В исследовании H. Abdel-Qadir и соавт. (2017) у женщин пожилого возраста, перенесших РМЖ, ССЗ занимали лидирующую позицию в структуре причин смерти через 10 лет после установки диагноза ОЗ (16,9%; 95% доверительный интервал (ДИ) 16—17,8% против 14,6%; 95% ДИ 13,7—15,4%) [8].

Одним из прогностических маркеров развития ССЗ у больных РМЖ может являться уровень кардиореспираторной выносливости (КРВ), который отражает способность легочной и сердечно-сосудистой систем доставлять кислород к скелетным мышцам и определяется максимальным/пиковым потреблением кислорода (maximal/peak oxygen consumption, VO₂max/peak, мл/кг/мин) или метаболическими эквивалентами (МЕТ), достигнутыми во время нагрузочного тестирования. Как в общей популяции, так и у пациентов с ОЗ, уровень КРВ имеет обратную взаимосвязь с сердечно-сосудистой, онкологической и общей смертностью, являясь ее независимым предиктором после поправки на традиционные факторы риска, такие как курение, АГ, дислипидемия, сахарный диабет II типа [9—11]. Известно, что у больных РМЖ еще до начала лечения уровень аэробной работоспособности, оцененный по VO₂peak, снижен на 30% по сравнению со здоровыми женщинами сопоставимого возраста. При оценке уровня КРВ в процессе или после окончания лечения РМЖ получены схожие результаты: уровень КРВ был на 27% ниже, чем у женщин сопоставимого возраста без РМЖ, ведущих малоподвижный образ жизни [12]. При этом около 30% пациенток имели уровень КРВ ниже порога функциональной независимости (VO₂peak ≤18 мл/кг/мин) [12—14]. Сниженный уровень КРВ может сохраняться на протяжении 7 лет после проведенного лечения, что наиболее характерно для пациенток, перенесших многокомпонентную противоопухолевую терапию [15].

Причинами снижения уровня КРВ у больных данной категории могут являться возраст-ассоциированные изменения, несоблюдение основных принципов здорового образа жизни и уровня двигательной активности до момента установки онкологического диагноза, кардиотоксический эффект перенесенного противоопухолевого лечения, развитие фиброзных изменений легких после лучевой терапии, снижение уровня гемоглобина в процессе лечения, эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сосудов, увеличение жесткости артерий, изменение состава тела (увеличение жировой и снижение мышечной массы) и др. [16]. Саркопения встречается у 45% больных РМЖ, развивается в результате гиподинамии и/или перенесенного лечения, может приводить к снижению аэробной работоспособности и является независимым предиктором общей смертности у данной категории больных [17—19]. Убиквитин-протеасомная система и нарушенная аутофагия [20] были определены в качестве основных механизмов катаболизма при ОЗ, опосредованного провоспалительными факторами, такими как интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-α. Все большее значение придается роли митохондриальной дисфункции в потере скелетной мускулатуры. Снижение синтеза белка в мышцах (за счет подавления белка-мишени рапамицина млекопитающих, mammalian target of rapamycin, mTORC1 и др.), нарушение биогенеза митохондрий (за счет снижения активации коактиватора 1 альфа γ-рецептора-активатора пролиферации пероксисом, peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha, PGC-1α и др.), образование избыточного количества реактивных форм кислорода (Reactive Oxygen Species, ROS), истощение сателлитных клеток рассматриваются как потенциальные факторы, способствующие потере мышечной ткани. К дополнительным факторам, влияющим на мышечную массу, относятся недостаточное потребление питательных веществ и энергетический дефицит (в результате тошноты, рвоты, дисфагии, нарушений всасывания), периферическая нейропатия, утомляемость, диспноэ, боль, анемия, нейтропения, костные метастазы, перенесенное хирургическое лечение, а также наличие сопутствующих заболеваний (ожирение, артрит), тревожно-депрессивных расстройств, малоподвижного образа жизни и др.

Факторы риска ССЗ могут оказывать неблагоприятное воздействие на ССС у больных РЖМ и после установки онкологического диагноза. Более чем у половины пациенток данной категории (около 60%) выявляются избыточная масса тела и ожирение, что ухудшает прогноз, включая увеличение риска рецидивирования ОЗ, повышение показателей онкологической и общей смертности [21]. До 70% пациенток имеют недостаточный уровень ФА [22, 23], проводя большую часть своего дня в положении сидя (66%) или выполняя легкую ФА (33%) [24]. С течением времени наблюдается снижение уровня двигательной активности, что отчасти может быть обусловлено увеличением возраста, наличием болевого синдрома, хронической утомляемости, психосоциальными факторами, низкой информированностью о возможностях участия в программах реабилитации или их недоступность [25].

У больных РМЖ часто присутствуют симптомы тревоги, депрессии и бессонница, которые могут усиливаться на фоне проводимого лечения. [26]. Помимо высокого уровня стресса и неопределенности относительно исхода заболевания к нарушениям сна могут приводить вазомоторные симптомы и нарушение циркадного ритма на фоне терапии, болевой синдром, сопутствующие заболевания, психологические факторы. Бессонница может сохраняться в течение длительного времени после окончания лечения [27] с последующим ухудшением физического и эмоционального состояния, снижением качества жизни, приверженности к терапии и увеличением риска рецидива РМЖ [28].

Механизмы положительного действия физических нагрузок у больных РМЖ

Регулярное выполнение физических нагрузок (ФН) приводит к развитию различных адаптационных реакций, благоприятно влияющих на состояние ССС и организма в целом. Одним из ключевых эффектов является увеличение уровня КРВ. В общей популяции увеличение VO₂peak на 3,5 мл/кг/мин (1 МЕТ) ассоциировано со снижением риска смерти от всех причин на 25%, риска развития ССЗ на 15% [29, 30]. К другим проявлениям адаптации со стороны ССС относятся увеличение ударного объема и сердечного выброса, урежение частоты сердечных сокращений покоя, антифибротический эффект, улучшение диастолической функции левого желудочка, увеличение вариабельности ритма сердца и эластичности сосудов, стимуляция митохондриального биогенеза и ангиогенеза, защита от ишемических и реперфузионных осложнений после острых ишемических событий, активация эндогенной регенеративной способности сердца, снижение уровня окислительного стресса. ФН оказывают положительное влияние на факторы риска ССЗ, приводя к снижению инсулинорезистентности, артериального давления и липидов крови, таким образом способствуя снижению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [31].

Роль миокинов и кардиокинов при физических нагрузках

Результаты исследований последних 15 лет позволили отнести мышечную ткань к эндокринным органам. При сокращении мышц вырабатываются сигнальные молекулы (миокины), действующие как на местном (в пределах мышцы), так и системном уровне и координирующие работу между скелетной мускулатурой и другими органами и тканями организма (печенью, поджелудочной железой, жировой тканью, головным мозгом и др.). [32]. К настоящему времени выявлено более 600 миокинов, однако большая часть еще не изучена. Миокины активно участвуют в регуляции процессов глюконеогенеза, секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы, липолиза, активации термогенеза и др. Предполагается, что гиподинамия и снижение секреции данных молекул, последующее накопление висцеральной жировой ткани как источника хронического воспаления являются возможными механизмами развития целого ряда хронических неинфекционных заболеваний: сердечно-сосудистых, онкологических, ожирения, сахарного диабета [33]. В свою очередь ФН за счет своего противовоспалительного эффекта оказывают защитное действие, снижая риск развития этих заболеваний.

Миостатин, или фактор роста и дифференцировки 8 (Growth Differentiation Factor 8, GDF8) является членом суперсемейства TGF-beta/BMP (трансформирующего фактора роста бета/костного морфогенного белка (TGF-beta/BMP)). Повышение уровня миостатина приводит к снижению роста мышечной ткани и формирования костной массы, оказывает отрицательное влияние на углеводный обмен, способствует адипогенезу [34—37]. При ФН уровень миостатина уменьшается, тем самым стимулируя процесс роста мышечной ткани [38]. Декорин действует как антагонист миостатина, стимулирует пролиферацию и дифференцировку миобластов [39]. Фактор роста фибробластов-21 (Fibroblast Growth Factor 21, FGF-21) участвует в пролиферации, росте и дифференцировке клеток, а также в регуляции углеводного и липидного обменов [40]. Физические упражнения оказывают стимулирующее влияние на экспрессию FGF-21 и повышают его уровень в сыворотке крови [41]. Иризин, концентрация которого увеличивается после ФН, снижает инсулинорезистентность, стимулирует липолиз, обладает противовоспалительным, антиоксидантным эффектом, поддерживает функцию бета-клеток поджелудочной железы, положительно влияет на костную ткань [42, 43]. В экспериментальных исследованиях установлено, что иризин ингибирует жизнеспособность атипичных клеток молочной железы [44], увеличивает цитотоксический эффект доксорубицина [45]. ИЛ-6 — цитокин, синтезируемый миоцитами при сокращении скелетных мышц. Его концентрация увеличивается и достигает максимума через 1—3 ч после нагрузки и зависит от ее интенсивности и продолжительности. В мышечной ткани это приводит к увеличению поглощения глюкозы и окислению жирных кислот. На системном уровне ИЛ-6 способствует мобилизации ресурсов организма для обеспечения энергией сокращающиеся мышцы. При ФН цитокиновый каскад отличается от такового при инфекционных заболеваниях. ИЛ-6 обычно является первым цитокином, присутствующим в циркуляции во время ФН, за которым увеличиваются уровни противовоспалительных цитокинов интерлейкина-1ra и интерлейкина-10, а выработка фактора некроза опухоли-альфа ингибируется, что отчасти объясняет противовоспалительный эффект ФН [46, 47]. Интерлейкин-15 экспрессируется в скелетных мышцах и идентифицирован как анаболический фактор, участвующий в росте мышц, он также вовлечен в обмен липидов (снижение количества жировой ткани в организме), пролиферацию, дифференцировку и созревание NK-клеток (Natural Killer cells) и T-клеток иммунной системы [48].

Натрий-уретические пептиды являются важными кардиокинами, высвобождающимися при напряжении камер сердца. К ним относятся предсердный натрий-уретический пептид (Atrial Natriuretic Peptide, ANP) и мозговой натрий-уретический пептид (Brain Natriuretic Peptide, BNP). Увеличение их уровня приводит к вазодилатации, снижению артериального давления, активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, натрийурезу и диурезу, увеличению окислительной способности в скелетных мышцах, липолиза. Расщепляются и инактивируются ANP и BNP мембраносвязанной эндопептидазой неприлизином, ингибирование которого приводит к снижению их распада и повышению концентрации. В клинической практике для лечения больных хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертонией широко используется комбинированный препарат, сочетающий подавление активности неприлизина и блокаду рецепторов ангиотензина II — валсартан/сакубитрил. Известно, что секреция ANP и BNP увеличивается во время выполнения ФН у лиц без ССЗ в связи физиологической реакцией организма на преходящий стресс. Таким образом, ФН могут обладать «сакубитрил-подобным эффектом» [31, 49].

Влияние физических нагрузок на уровень аэробной работоспособности, сердечно-сосудистую систему, факторы риска ССЗ, симптомы, сопутствующие ОЗ, и прогноз у больных РМЖ

В крупном метаанализе E.M. Ibrahim и соавт., включавшем 12 018 больных РМЖ, установлено, что выполнение ФН средней и высокой интенсивности (более 3 МЕТ-часов в неделю) приводит к снижению риска рецидива РМЖ на 24%, онкологической смертности на 34% и смерти от всех причин на 41% [50]. Кроме того, при выполнении ФН на уровне 9 МЕТ-часов в неделю и более риск сердечно-сосудистых событий у пациенток с неметастатическим РМЖ снижается на 23% по сравнению с лицами, выполняющими ФН меньшей интенсивности [51]. При этом чем выше уровень ФА, тем более выражено снижение риска. Так, в исследовании A. Palomo и соавт., включавшем 4 015 больных РМЖ (длительность наблюдения 12,7 лет), авторы показали, что выполнение ФН на уровне около 18 MET-часов в неделю ассоциировано со снижением риска сердечно-сосудистых событий на 47% (95% ДИ 0,43—0,80) и риска смерти от ишемической болезни сердца на 31% (95% ДИ 0,46—1,04) [52]. В другом крупном исследовании, включавшем 39 775 пациенток, пролеченных по поводу РМЖ более 5 лет назад, отмечено, что даже небольшая ФА способствует снижению риска развития ССЗ [53]. У больных РМЖ, ведущих малоподвижный образ жизни до установки диагноза ОЗ, повышение уровня ФА приводило к снижению общей смертности на 39% [54].

Проведенные исследования по изучению влияния регулярных ФН на уровень КРВ у больных РМЖ показали неоднозначные результаты в связи с их высокой гетерогенностью. Вариабельность прослеживается как в исследуемых выборках, так и в применяемых методах оценки аэробной работоспособности, видах тренировочных программ, методиках расчета интенсивности ФН и др. Крупный Кокрановский обзор 23 исследований (n=1265), посвященных оценке эффективности влияния ФН на аэробную работоспособность у женщин, пролеченных по поводу РМЖ, показал, что уровень КРВ (выраженный как VO₂peak) в конце периода наблюдения в группе вмешательства был на 2,1 (1,4—2,7) мл/кг/мин выше по сравнению с группой контроля (стандартизованная средняя разница (standardised mean difference, SMD) 0,44, ДИ 0,30—0,58). При анализе изменений по сравнению с исходными показателями (9 исследований, n=863) разница была на 2,3 (1,1—3,4) мл/кг/мин выше, чем в контрольной группе (SMD 0,83, ДИ 0,4—1,27) [55]. Следует отметить, что только в 10% исследований измерение VO₂peak проводилось прямым методом при симптомлимитированном нагрузочном тестировании, а общее качество исследований отмечено как среднее и очень низкое. Нежелательные явления были незначительными и выявлялись в небольшом количестве. В метаанализе J.M. Scott и соавт. (2018), в котором большая часть участников была представлена больными РМЖ, также показано, что ФН приводят к статистически значимому увеличению уровня VO₂peak [56]. По данным E.J. Howden и соавт. (2019), участие больных РМЖ в программе физических тренировок (ФТ) способствовало нивелированию отрицательного эффекта химиотерапии на уровень VO₂peak (снижение на 4% против 15%, p=0,010) [57].

Поддержание достаточного уровня ФА пациентками, пролеченными по поводу РМЖ, способствует улучшению работы сердца. В исследовании W.R. Naaktgeboren и соавт. (n=559, средний возраст 55,5 лет) продемонстрировано, что параметры продольной деформации левого желудочка (Global Longitudinal Strain, GLS), по данным эхокардиографии, у физически неактивных пациенток были ниже по сравнению с более активными (β=–1,31; 95% ДИ от –2,55 до −0,06), значение фракции выброса левого желудочка не зависело от уровня ФА [58].

ФН у больных РМЖ могут способствовать снижению проявлений автономной дисфункции ССС, возникающих на фоне противоопухолевой терапии [59].

Результаты ранее проведенных исследований показывают, что аэробные нагрузки играют ключевую роль в профилактике миокардиальной дисфункции, связанной с противоопухолевым лечением, за счет снижения накопления химиотерапевтических препаратов, в частности, доксорубицина в миокарде [60].

Выполнение ФН может привести к снижению уровня тревоги и депрессии у больных РМЖ [55]. Несколькими рандомизированными клиническими исследованиями установлено, что ходьба, аэробные и силовые ФН, занятия йогой способствуют улучшению качества сна у данной категории пациенток [61, 62]. ФН, а также их сочетание с психологическими вмешательствами превосходят фармакологическое лечение по влиянию на утомляемость у больных РМЖ [63]. Силовые тренировки с использованием тренажеров или свободных весов приводят к увеличению мышечной силы [64], а комбинированные аэробно-силовые нагрузки расширяют физические возможности и увеличивают качество жизни [65, 66].

С учетом неблагоприятных эффектов ожирения больным РМЖ необходимы вмешательства с целью снижения избыточного веса и коррекции состава тела. Выполнение ФН снижает процент жировой массы, индекса массы тела и увеличивает тощую массу тела. В исследовании по влиянию программы комбинированных силовых и аэробных ФН у пациенток, пролеченных по поводу РМЖ и находящихся на терапии ингибиторами ароматазы, отмечалось увеличение тощей массы тела на 0,32 кг в группе вмешательства (снижение на 0,88 кг в группе контроля), а также снижение на 1,4% жировой массы [67]. Привлечение диетолога может способствовать изменению режима питания с целью снижения или поддержания веса тела.

Показан положительный эффект ФН на осложнения лечения ОЗ в виде снижения проявлений индуцированной химиотерапией периферической нейропатии [68], артралгий на фоне приема ингибиторов ароматазы [69], предотвращение снижения минеральной плотности костной ткани [70]. Выполнение ФН рекомендовано, безопасно и эффективно у пациентов с костными метастазами ОЗ, в том числе у больных РМЖ. Необходимо применять мультидисциплинарный подход, учитывать локализацию и объем метастатического поражения, а также оценить предполагаемый риск развития осложнений, модифицировать нагрузочные тесты и программу ФН с целью исключения прямого воздействия нагрузки на пораженные участки кости и снижения риска переломов [71]. Недостаточно данных получено о влиянии ФН на когнитивные функции, тошноту, болевой синдром у больных РМЖ, что требует проведения дальнейших исследований.

В соответствии с текущими рекомендациями [72—74] пациентам, перенесшим ОЗ, в том числе РМЖ, рекомендовано выполнение аэробных ФН (не менее 150—300 мин в неделю умеренной интенсивности или 75—150 мин высокой интенсивности или их эквивалентная комбинация) в сочетании с силовыми ФН (2 и более дня в неделю умеренной интенсивности на основные мышечные группы), а также упражнений на баланс и гибкость. Необходимо отметить, что снижение симптомов, связанных с выявлением ОЗ, а также последствий его лечения наблюдается уже при выполнении аэробных ФН на уровне 90 мин в неделю [75]. ФН могут обладать большим эффектом, если они проводятся под врачебным наблюдением [76, 77]. Больным РМЖ с высоким риском поражения ССС может быть предложено участие в программах кардиореабилитации, основанных на ФТ [78]. При невозможности выполнения рекомендованного уровня ФА необходимо оставаться настолько активными, насколько позволяют физические возможности и состояние здоровья пациента. Всем пациентам рекомендуется сократить время малоподвижного образа жизни. Симптом-лимитированный кардиопульмональный нагрузочный тест является золотым стандартом оценки уровня КРВ, позволяющим оценить симптомы, связанные с ФН, определить механизмы ограничения ее переносимости и провести скрининг на наличие ССЗ [79].

Безопасность физических нагрузок у пациенток с РМЖ

В большинстве клинических исследований у пациентов с ОЗ выполнение ФН являлось безопасным, преимущества для здоровья превышали возможные риски и о серьезных нежелательных явлениях не сообщалось [80]. По данным метаанализа M.L. McNeely и соавт. (2006), о неблагоприятных событиях, связанных с выполнением программы ФТ, приводилась информация в 4 исследованиях. Регистрировались единичные случаи травм опорно-двигательного аппарата при выполнении силовых упражнений [81]. В другом метаанализе (n=670) среди нежелательных явлений были зарегистрированы инфаркт миокарда (n=1; 0,15%), синкопальное состояние (n=1; 0,15%), редкие случаи гипотонии, болей в грудной клетке, головокружения, болей в ногах, утомления [82]. ФН, в том числе силовые, не приводят к ухудшению течения лимфедемы, которая встречается на стороне вмешательства у 20% больных РМЖ (до 50% при проведении подмышечной лимфодиссекции) [83]. В исследованиях показано, что выполнение силовых нагрузок на основные мышечные группы, выполняемые 2—3 раза в неделю по принципу «начинай с минимума, увеличивай медленно», являются безопасными при выполнении под наблюдением специалиста и способствуют увеличению мышечной массы и выносливости без увеличения накопления жидкости в пораженной верхней конечности [75, 84]. Необходимо следить за выраженностью лимфедемы до начала программы ФТ и контролировать симптомы в течение и после. При необходимости во время выполнения упражнений должен использоваться компрессионный трикотаж.

Заключение

Влияние ФН у больных РМЖ изучено на различных этапах онкологического континуума, включая период проведения противоопухолевой терапии и период после ее завершения. Показано, что выполнение регулярных ФН оказывает благоприятный эффект на ССС, факторы риска развития ССЗ, симптомы, связанные с выявлением ОЗ и проведенным лечением, а также на сердечно-сосудистый, онкологический и общий прогноз у этой категории пациентов. К настоящему времени разработаны рекомендации по назначению ФН у онкологических больных, в том числе при РМЖ. Оценка уровня ФА, консультирование и стимулирование больных к выполнению регулярных ФН должны начинаться как можно раньше после постановки диагноза РМЖ с целью помощи пациентам в подготовке к лечению, улучшения его переносимости, снижения риска нежелательных побочных явлений и увеличения продолжительности жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.