Введение
ВИЧ-инфекция (англ. Human Immunodeficiency Virus Infection, HIV-infection) — инфекционное антропонозное хроническое заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), медленно прогрессирующее и характеризующееся поражением иммунной системы и развитием синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) [1]. По данным ВОЗ на 2021 г., ВИЧ-инфекция остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения. Согласно статистике ВИЧ-инфекция стала причиной смерти 36,3 млн человек. По состоянию на конец 2020 г. в мире насчитывались 37,7 млн людей с ВИЧ-инфекцией [2].
В настоящее время не существует лекарственных средств, способных элиминировать вирус из организма, однако есть препараты, подавляющие репликацию и снижающие уровень виремии ВИЧ. Современная антиретровирусная терапия (АРТ) позволяет значительно увеличить продолжительность жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией, однако персистенция вируса приводит к сохранению хронического воспаления и активации иммунной системы, что, в свою очередь, становится причиной развития отдаленных осложнений, включая ВИЧ-ассоциированную патологию [3].
ВИЧ-ассоциированные заболевания внутренних органов многообразны, среди них именно патология сердечно-сосудистой системы является одной из непосредственных причин гибели пациентов с ВИЧ-инфекцией. Наблюдательные исследования показали, что ВИЧ-инфицированные лица имеют высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) по сравнению с остальной популяцией [4].
Около 28% больных после установления диагноза ВИЧ страдают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе хронической сердечной недостаточности. Манифестация ССЗ на конечных стадиях ВИЧ-инфекции является маркером неблагоприятного клинического исхода [2]. ССЗ, обусловленные атеросклерозом, в том числе инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, считаются одной из основных причин смертности среди ВИЧ-положительных больных [5, 6].
Ряд исследований указывают на ускорение процессов атерогенеза вследствие ВИЧ-инфекции [6]. В качестве возможных причин обсуждаются как прямое воздействие ВИЧ, так и другие факторы, характерные для этих пациентов: побочные эффекты АРТ, злоупотребление наркотическими средствами, сопутствующие заболевания, связанные с ВИЧ (дислипидемия, оппортунистические инфекции, заболевания почек и др.). Помимо специфических факторов риска у пациентов с ВИЧ-инфекцией могут присутствовать и традиционные — курение, гиподинамия, ожирение, гиперхолестеринемия [5, 6].
Методология поиска источников
В нашей статье представлен обзор актуальных публикаций. Анализ источников литературы проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, GoogleScholar, ScienceDirect. Рассматривались зарубежные и отечественные статьи. Поиск проводился соответственно следующим ключевым словам: ВИЧ-инфекция, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, статины. Наш обзор в основном включает описание исследований, проведенных за последние 5 лет. Также мы ссылаемся на отдельные основополагающие источники более раннего периода. Тема обзора охватывает разделы кардиологии, инфектологии и общей патологии. Количество и направленность выявленных источников демонстрируют огромный научный и практический интерес к проблеме атеросклероза у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Ключевые точки патогенеза атеросклероза на фоне ВИЧ-инфекции
Описано несколько механизмов, которые могут способствовать прогрессированию атеросклероза при ВИЧ-инфекции: воздействие вирусных белков на иммунные клетки и сосудистую стенку, приобретенный иммунодефицит, коинфекция цитомегаловируса (лат. Cytomegalovirus (CMV, ЦМВ), транслокация микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта, хроническое воспаление и активация иммунной системы, а также влияние АРТ [7].
Известно, что в связи с сохраняющейся транскрипцией генов ВИЧ даже на фоне АРТ происходит постоянное высвобождение определенных повреждающих белков в небольшом количестве [8]. Для ряда таких белков установлена роль в патогенезе атеросклероза. В частности, регуляторный белок ВИЧ (транс-активатор транскрипции — Tat) и белок, синтезирующийся в пораженных Т-лимфоцитах (негативный фактор — Nef), вызывают воспаление и дисфункцию эндотелия [9]. Показано, что протеин ВИЧ gp120 стимулирует выработку эндотелина-1, ИЛ-6, молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, которые способствуют развитию воспаления в стенке сосудов [10].
Истощение пула CD4+ Т-лимфоцитов — отличительная черта ВИЧ-инфекции, отражающая тяжесть иммунодефицита. В исследовании, результаты которого были опубликованы в 2004 г., впервые показана связь увеличения толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) у ВИЧ-положительных пациентов с уменьшением количества CD4+ Т-лимфоцитов ≤200 клеток/мм3 [11]. Изучение эндотелиальной дисфункции посредством измерения поток-опосредованной дилатации (ПОД) плечевой артерии у пациентов с ВИЧ-инфекцией показало связь уменьшения количества CD4+ клеток со снижением ПОД и, соответственно, с увеличением жесткости артерий [12]. Кроме того, в двух когортных исследованиях была показана связь между уменьшением количества CD4+ клеток и частотой ИМ у ВИЧ-инфицированных людей [13, 14].
Вирусная нагрузка также является фактором, усугубляющим течение ССЗ. Так, среди больных с ВИЧ-инфекцией смертность от ССЗ была самой высокой у лиц с выявленной виремией, но даже у лиц с успешной вирусной супрессией смертность от ССЗ была выше по сравнению с общей популяцией [15]. Иммунные нарушения сохраняются у людей с ВИЧ-инфекцией даже после успешного эффекта от лечения АРТ. Механизмы, связывающие нарушением активности иммунной системы при ВИЧ-инфекции с атеросклерозом, остаются не выясненными.
Важно отметить, что коинфицирование ЦМВ может вносить вклад в развитие ВИЧ-ассоциированного атеросклероза. По сравнению с лицами без ВИЧ-инфекции у ВИЧ-положительных пациентов постоянно выявляется высокий уровень ЦМВ-специфичных CD8+ Т-лимфоцитов, при этом самое большое их количество наблюдается у пациентов с супрессией ВИЧ, находящихся на длительной АРТ [16]. В качестве возможных механизмов повышения ЦМВ-специфичных Т-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРТ, обсуждаются субклиническая репликация ЦМВ и/или нарушение регуляции, а также повышение иммунного ответа на нормальный уровень репликации ЦМВ [17]. Коинфекция ЦМВ может также играть роль в хронической иммунной активации и воспалении. В отношении атеросклероза выявлена связь ЦМВ-специфических Т-клеточных реакций с его маркерами, такими как ТКИМ сонной артерии (СА) и кальцификация коронарных артерий (КА) [18, 19]. Кроме того, высокие титры антител к ЦМВ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также титры антител к другим вирусам, таким как вирус простого герпеса и вирус ветряной оспы, связаны с повышенным уровнем биологических маркеров, ускоряющих развитие воспаления и атеросклероза [19].
Ранним признаком ВИЧ-инфекции является нарушение кишечного барьера, что приводит к микробной транслокации — процессу, в ходе которого продукты микроорганизмов проникают через кишечный барьер и вызывают иммунную активацию [20]. Плазменные уровни растворимого CD14 (sCD14) и липополисахарида являются маркерами микробной транслокации, которые независимо предсказывают прогрессирование ВИЧ-инфекции и смертность у людей, не получающих АРТ [20]. Имеются противоречивые данные о том, предсказывают ли эти маркеры микробной транслокации неблагоприятные исходы у лиц, получающих АРТ. Однако повреждение кишечника и микробная транслокация сохраняются даже при подавлении ВИЧ-инфекции АРТ [20]. У людей с более высоким уровнем маркеров микробной транслокации отмечены более высокие уровни маркеров воспаления в плазме крови, в частности, интерлейкина-6 (ИЛ-6, IL-6) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α, ФНО-α). В связи с этим предполагается, что микробная транслокация является еще одним механизмом, способным вносить вклад в развитие атеросклероза, связанного с ВИЧ. Опубликованы работы, в которых описаны попытки лечения, направленные на транслокацию микроорганизмов при ВИЧ-инфекции. С этой целью использовались севеламер, рифаксимин, пробиотики, месаламин, что, однако, не привело к снижению уровня маркеров воспаления или активации Т-лимфоцитов [21].
В исследования, посвященные данной теме, были включены различные группы больных (принимающие и не принимающие терапию против ВИЧ-инфекции), также в них оценивались различные маркеры воспаления. Длительность исследований была, как правило, непродолжительной, поэтому окончательная роль микробной транслокации из кишечника при ВИЧ-ассоциированных атеросклеротических ССЗ остается неясной и требует дополнительного изучения.
Таким образом, латентная ВИЧ-инфекция, коинфекция с другими вирусами и микробная транслокация — факторы, потенцирующие атерогенез посредством усиления воспаления. ВИЧ-инфекция ассоциирована с повышением в плазме уровней воспалительных маркеров и маркеров коагуляции, таких как С-реактивный белок (СРБ, CRP), ИЛ-6 и Д-димер, которые прогнозируют ССС и смертность от всех причин у лиц с ВИЧ-инфекцией [22, 23].
В исследованиях, посвященных воспалению при ВИЧ-инфекции, проводилась оценка артерий и лимфатических узлов посредством позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой и компьютерной томографии (КТ) — воспаление у ВИЧ-инфицированных пациентов было активнее, чем у неинфицированных, и коррелировало с более высоким уровнем циркулирующих маркеров (СРБ, ИЛ-6) и активированных моноцитов [24]. Важно отметить, что смена терапии ВИЧ-инфекции с ингибитора протеазы на ингибитор интегразы не приводила к уменьшению показателей воспаления [25]. Кроме того, интенсификация АРТ также не оказывала существенного положительного влияния на маркеры воспаления [26]. Исходя из этих данных, проводились попытки применить стандартную терапию, направленную на традиционные факторы риска ССЗ (статины и аспирин). Однако при наличии ВИЧ-инфекции противовоспалительный эффект статинов, по-видимому, ослабевает [27]. Краткосрочные исследования по терапии аспирином также не выявили влияния на маркеры воспаления при ВИЧ-инфекции [28].
Важно отметить, что активация Т-лимфоцитов иммунной системы является предиктором прогрессирования ВИЧ-инфекции, однако в отличие от маркеров воспаления и коагуляции она не является фактором, предсказывающим ССС [29]. Есть мнение, что активация Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции связана с другими факторами атерогенеза, включая ТКИМ СА и жесткость артерий [30, 31]. Эффект активации Т-лимфоцитов при ВИЧ-ассоциированных сосудистых заболеваниях, по-видимому, проявляется на микрососудистом уровне [32]. Поэтому активация Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции может усугублять микрососудистые заболевания, приводя к дисфункции эндотелия и последующим неблагоприятным ССС.
Крайне интересно рассмотреть механизмы, связанные с АРТ. Наиболее очевидным механизмом, посредством которого АРТ повышает риск ССЗ, является повышение уровня липидов в крови. Повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП) ингибиторами протеазы, по-видимому, является результатом увеличения абсорбции холестерина, а не его синтеза [33]. В то время как некоторые АРТ повышают уровень ЛНП, другие АРТ, особенно первые поколения ингибиторов протеазы, вызывают гипертриглицеридемию — наиболее выраженный побочный эффект для ритонавира [34]. Новые ингибиторы протеазы, а также ингибитор интегразы — ралтегравир — и ингибитор проникновения вируса в организм маравирок оказывают благоприятное воздействие на уровень липидов, особенно по сравнению с более «старыми» препаратами АРТ [35]. АРТ также может повышать риск развития атеросклеротических ССЗ за счет возникновения инсулинорезистентности и липодистрофии. Было показано, что нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы абакавир связан с повышением риска ИМ, возможно вследствие усиления реактивности тромбоцитов и возникновения дисфункции эндотелия [36]. Таким образом, этот вопрос все еще требует дальнейшего детального изучения.
ВИЧ-инфекция и развитие ССЗ. Роль статинов
A. Shah A (2018) провели систематический обзор пяти баз данных пациентов, живущих с ВИЧ-инфекцией. У 793 635 человек с общей продолжительностью наблюдения 3,5 млн человеко-лет общая частота ССЗ составила 61,8 (95% — доверительный интервал (ДИ, CI), 45,8—83,4) на 10 000 человеко-лет. За последние 26 лет доля ССЗ, связанных с ВИЧ, увеличилась с 0,36% (95% ДИ, 0,21—0,56%) до 0,92% (95% ДИ, 0,55—1,41%), а показатель DALY (сокр. от Disability-adjustedlifeyear, годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности) увеличился с 0,74 (95% ДИ, 0,44—1,16) до 2,57 (95% ДИ, 1,53—3,92) [37].
A. Alonso и соавт. (2019) провели исследование по анализу данных 19 798 людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, и 59 302 неинфицированных лиц того же возраста и пола (средний период наблюдения составил 20 мес). У пациенто в было выявлено 154 случая ИМ, 223 сердечной недостаточности (СН), 93 инсульта, 397 фибрилляции предсердий (ФП), 98 заболеваний периферических артерий (ЗПА) и 935 госпитализаций, связанных с ССЗ. Отношение рисков (ОР, OR) (95% ДИ) при сравнении ВИЧ-инфицированных с неинфицированными лицами составило 1,3 (0,9—1,9) для ИМ, 3,2 (2,4—4,2) для СН, 2,7 (1,7—4,0) для инсульта, 1,2 (1,0—1,5) для ФП, 1,1 (0,7—1,7) для ЗПА и 1,7 (1,5—2,0) для любой госпитализации, связанной с ССЗ. Авторы констатировали, что ВИЧ-инфицированные больные имеют повышенный риск ССЗ [38].
В рамках Копенгагенского исследования сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции (COCOMO) обследовали пациентов старше 40 лет с ВИЧ-инфекцией. Диагноз ЗПА был выставлен при показании лодыжечно-плечевого индекса ≤0,9. Факторы риска ЗПА были оценены с помощью логистической регрессии с поправкой на возраст, пол, статус курения, дислипидемию, сахарный диабет, артериальную гипертензию и высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ, hs-CRP). Среди 908 лиц с ВИЧ-инфекцией и 11 106 лиц контрольной группы, ЗПА было обнаружено у 112 (12% ДИ: [95% от 10 до 14]) и 623 (6% [95% от 5 до 6]) соответственно (p<0,001), отношение шансов (ОШ, OR=2,4 [95% от 1,9 до 2,9]) и скорректированное ОШ (кОШ) (1,8 [95% от 1,3 до 2,3, p<0,001]). Традиционные факторы риска ССЗ, но не переменные, связанные с ВИЧ-инфекцией, были связаны с ЗПА. Сила связи между ЗПА и ВИЧ инфекцией имела тенденцию к увеличению с возрастом пациентов (p=0,052). Распространенность ЗПА была выше среди ВИЧ-инфицированных людей по сравнению с неинфицированными, особенно среди пожилых людей, и остается такой же после поправки на традиционные факторы риска ССЗ. Полученные результаты расширили доказательную базу в отношении более высокой частоты ЗПА у лиц с ВИЧ-инфекцией [39].
По данным O. Tort и соавт. (2018), низкие показатели холестерина ЛВП достоверно связаны с низкой концентрацией CD4-лимфоцитов и высокой вирусной нагрузкой [40].
S. Ozdemir и соавт. (2021) оценивали ТКИМ СА у 52 ВИЧ (+) больных в возрасте 18—60 лет, контрольная группа была сформирована из 52 ВИЧ (–) здоровых добровольцев. В группах не было сопутствующих заболеваний или семейного анамнеза. Медиана ТКИМ правой СА составила 0,91 (0,73—0,97) мм, а левой СА — 0,90 (0,73—0,98) мм у ВИЧ (+) пациентов. Медианы значений ТКИМ в правой и левой СА в контрольной группе составили 0,77 (0,67—0,81) мм и 0,76 (0,70—0,81) мм соответственно. Субклинический атеросклероз выявлен у 51,9% больных ВИЧ (+), в группе ВИЧ (–) этот показатель составил 7,7% (p<0,001) [41]. Аналогичные результаты были показаны в другом исследовании по оценке ПОД и ТКИМ у больных ВИЧ-инфекцией по параметрам. Среднее значение ТКИМ было значительно выше среди ВИЧ-инфицированных, чем в контрольной группе (0,513±0,079, 0,452±0,050 мм соответственно, p=0,001). Процентное изменение ПОД было значительно ниже среди ВИЧ-инфицированных по сравнению с лицами контрольной группы (3,27±2,01, 6,96±1,28 соответственно, p=0,001). Таким образом, у ВИЧ-инфицированных пациентов было отмечено выраженное нарушение функции эндотелия в виде увеличения ТКИМ и нарушения ПОД [42].
В более крупном исследовании M. Krikke и соавт. (2017), включавшем 292 ВИЧ-инфицированных пациента со средней продолжительностью ВИЧ-инфекции 8,8±6,7 года, среднее значение ТКИМ СА составило 0,77±0,19 мм (0,58±0,05 мм — в контрольной группе). Также у данной категории больных выявлена достоверная взаимосвязь между ТКИМ СА и АГ, сахарным СД, курением, систолическим АД, гликированным гемоглобином и лодыжечно-плечевым индексом [43].
M. Peyracchia и соавт. (2018) обнаружили статистически достоверные значимые различия структуры коронарных артерий у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных лиц. У ВИЧ-инфицированных пациентов чаще обнаруживали некальцифицированные коронарные бляшки, что значимо ухудшало их прогноз, в частности, повышало риск острого коронарного синдрома [44].
F. Sarfo и соавт. (2019) провели перекрестное исследование с участием ВИЧ (+) пациентов, получающих АРТ (n=250), ВИЧ (+), ранее не получавшими АРТ (n=201), и ВИЧ (–) лиц контрольной группы. Изучалась распространенность АГ, дислипидемии, СД, центрального ожирения и атеросклероза СА. Оценивались факторы, связанные с субклиническим атеросклерозом, определяемым пороговым значением ТКИМ общей СА ≥0,78 мм. Распространенность субклинического атеросклероза общей СА в трех группах составила 67,6; 66,7 и 62,4%, p=0,43. Среди ВИЧ (+) лиц повышенный уровень общего холестерина в сыворотке (ОШ 1,16, 95% ДИ: 1,00—1,35) и триглицеридов (ОШ 1,32, 95% ДИ: 1,01—1,73) был в значительной степени связан с субклиническим атеросклерозом. Распространенность сосудистых факторов риска среди пациентов, получавших кАРТ, пациентов, ранее не получавших кАРТ, и ВИЧ (–) контроля соответственно была следующей: дислипидемия — 79,5; 83,1 и 73,5%, p=0,04; АГ — 40,2; 23,4 и 44,9%, p<0,0001; центральное ожирение — 61,8; 66,7 и 78,2%, p<0,0001; СД — 6,8; 5,5 и 4,9%, p=0,53. Несмотря на высокую исходную распространенность факторов риска ССЗ, нарушения липидного обмена и субклинический атеросклероз обнаруживали чаще среди ВИЧ-инфицированных пациентов [45].
По данным И.И. Чукаевой и соавт. (2014), у ВИЧ-положительных лиц, получающих АРТ, обнаружен более высокий уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) и триглицеридов. Такая закономерность не отмечена у лиц, не получающих АРТ [46].
Arnaiz de Las Revillas F. и соавт. (2021) провели проспективное когортное исследование ВИЧ (+) пациентов. Больным измеряли ТКИМ, содержание кальция в КА и концентрацию циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток. Пациенты с ТКИМ ≥0,9 мм имели значительно более низкие уровни CD4+ клеток по сравнению с пациентами с ТКИМ <0,9 мм (p=0,04). Также более низкий уровень кальция стал предиктором более высоких средних значений клеток CD4+ и низкой вирусной нагрузки по сравнению с пациентами с более высоким уровнем кальция сыворотки крови [47].
V. Subramanya и соавт. (2019) оценили связь 10 биомаркеров системного воспаления (СРБ, ИЛ-6, sTNF-αR 1 и 2), активации моноцитов (CCL2, sCD163, sCD14), коагуляции (фибриноген, D-димер) и дисфункции эндотелия (ICAM-1) с субклиническим каротидным атеросклерозом у участников многоцентрового когортного исследования СПИДа (MACS). Оценка бляшек СА и ТКИМ в общей СА и области бифуркации проводилась с помощью УЗИ в B-режиме. В исследование включили 452 ВИЧ-инфицированных и 276 ВИЧ-неинфицированных мужчин. Связь между уровнями каждого биомаркера и наличием фокальной бляшки и ТКИМ оценивали с помощью моделей логистической и линейной регрессии с поправкой на демографические данные, рискованное поведение, традиционные факторы риска ССЗ и характеристики ВИЧ-инфекции. По сравнению с ВИЧ-неинфицированными мужчинами у ВИЧ-инфицированных мужчин были значительно более высокие уровни — 8 из 10 биомаркеров. В целом, у мужчин с уровнями sCD163, CCL2, IИ-6 и СРБ в самом высоком квинтиле встречаемость каротидной бляшки была примерно в 2 раза выше, чем у мужчин с уровнями в самом низком квинтиле, независимо от демографических факторов и факторов риска ССЗ. Уровни фибриногена были положительно связаны с ТКИМ общей СА, в то время как уровни ICAM-1, CCL2 и sTNF-αR 1 были положительно связаны с ТКИМ бифуркации общей СА. Среди ВИЧ-неинфицированных мужчин более высокие уровни sTNF-αR 2 были положительно связаны с ТКИМ общей СА, фибриногена — ТКИМ бифуркации общей СА и каротидной бляшкой, а ICAM-1 — с каротидной бляшкой [48].
Di Yacovo S. и соавт. (2020) проведено исследование, направленное на оценку влияния ВИЧ-инфекции и кАРТ на различные проатерогенные биомаркеры и липиды. Также авторами была поставлена цель — исследовать взаимосвязь различных проатерогенных биомаркеров и липидов с субклиническим атеросклерозом в когорте ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения. В исследование были включены две группы ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения (группа А, CD4 >500 клеток/мкл, не начавшая АРТ; и группа Б, CD4+ <500 клеток/мкл, начало кАРТ к моменту исследования), а также контрольная группа здоровых людей. Оцениваемыми параметрами были фенотип частиц ЛНП, липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A2 (Lp-PLA2), ИЛ, вч-СРБ, sCD14, sCD163, хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1) и асимметричный диметиларгинин (ADMA). Исследуемую группу составили 62 ВИЧ-инфицированных пациента и 22 человека группы контроля. Средний возраст 37 (30—43) лет, 81% мужчин. Исходно ВИЧ-инфицированные пациенты имели худший фенотип частиц ЛНП и более высокую концентрацию sCD14, sCD163, вч-СРБ и Lp-PLA2 в плазме по сравнению с группой контроля. На 12 мес наблюдалось увеличение общего холестерина (p=0,002), холестерина ЛВП (p=0,003) и аполипопротеина A1 (АпоА-I) (p=0,049), снижение sCD14 (p=<0,001) и sCD163 (p<0,001). Размер частиц ЛНП увеличился в группе Б на 24 мес (p=0,038). Никаких изменений не наблюдалось ни в группе А, ни в группе-контроле. ТКИМ общей СА увеличилась у ВИЧ-инфицированных через 24 мес наблюдения (группа А, p=0,053; группа Б, p=0,048). Уровни sCD14, sCD163 и вч-СРБ в плазме коррелировали со значениями липидов [49].
В исследовании M. Toribio и соавт. (2020) 252 ВИЧ-инфицированных участника с дислипидемией и отсутствием ишемической болезни сердца (ИБС) в анамнезе были рандомизированы для приема питавастатина 4 мг или правастатина 40 мг в течение 52 нед. Используя протеомный подход, ученые продемонстрировали, что прием статинов приводит к значительному снижению уровней TFPI (ингибитора пути тканевого фактора), параоксоназы 3 (PON3), рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛНП-рецептор) и увеличению галектина-4 (Gal-4) и белка 2, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-2), — ключевых протеинов, участвующих в коагуляции, окислительном стрессе и метаболизме глюкозы. Эти данные указывают на потенциальное присутствие у статинов противовоспалительной и ангиопротективной активности у пациентов с ВИЧ-инфекцией в отношении развития атеросклероза [50].
C. De Filippi и соавт. (2018) провели исследование, целью которого явилось изучение влияния терапии статинами на биомаркеры миокардиального фиброза у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Сорок ВИЧ-положительных мужчин и женщин участвовали в одноцентровом 12-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (аторвастатина в дозе 40 мг каждый день или плацебо). Авторы констатировали, что sST2 (член семейства рецепторов IL-1 и маркер фиброза и воспаления) увеличивается со временем у ВИЧ (+) пациентов. Было установлено, что белки плазмы крови, позиционируемые в качестве маркеров эффективности терапии статинами у ВИЧ-инфицированных, статистически значимо снижаются на фоне приема 20 мг аторвастатина в течение 12 мес [51, 52].
Отмечены статистически достоверные более низкие уровни интерферон-γ-индуцируемого белка 10 (IP-10), IL-10 и IL-12p70 у ВИЧ-инфицированных больных, принимающих статины. При этом обсервационные данные показывают, что у ВИЧ (+) лиц, находящихся на АРТ, назначение розувастатина достоверно значимо уменьшило уровень ADMA, оказывая защитное действие на сосудистый эндотелий [53, 54].
Использование статинов у ВИЧ-инфицированных пациентов требует осторожности, поскольку статины и антиретровирусные препараты метаболизируются с участием ферментов CYP450, в основном ферментных систем 3A4 и 2C9 [55]. Таким образом, существует возможность неблагоприятного лекарственного взаимодействия статинов и антиретровирусных препаратов. Самые безопасные статины у пациентов, получающих АРТ, — это те, которые не метаболизируются/метаболизируются в минимальной степени посредством CYP3A4, или подвергаются глюкуронидированию. К таким статинам относятся правастатин, флувастатин, питавастатин и розувастатин [55].
Заключение
ВИЧ-ассоциированная кардиоваскулярная патология является новым и актуальным разделом междисциплинарной кардиологии. Различные аспекты влияния ВИЧ-инфекции на возникновение и развитие атеросклеротических ССЗ определяют необходимость дальнейшего детального изучения этой проблемы. ВИЧ-инфицированным пациентам необходим своевременный сердечно-сосудистый скрининг как для выявления факторов риска, так и для ранней диагностики атеросклеротических ССЗ и возможных осложнений. Выбор варианта АРТ у ВИЧ-положительных лиц должен проводиться на основе мультидисциплинарного подхода с привлечением врачей-инфекционистов и кардиологов. Несмотря на полученные данные о неблагоприятном влиянии АРТ на развитие атеросклероза, необходимо продолжить дальнейшую разработку более совершенной терапии ССЗ, а не отказываться от АРТ ввиду высокой опасности ВИЧ-инфекции. Высокий риск ССЗ у пациентов с ВИЧ диктует необходимость внедрения активных мер по первичной и вторичной профилактике ССЗ у данной группы пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.