SARS-CoV-2, COVID-19 и сердечно-сосудистые осложнения: взгляд с позиции сосудистого эндотелия

Начиная с декабря 2019 г., новая коронавирусная болезнь (COVID-19), вызываемая вирусом SARS-CoV-2, быстро распространилась по всему миру, и уже в марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения присвоила ей статус пандемии. Наиболее частые дебютные проявления заболевания включают лихорадку, потерю вкуса и обоняния, кашель и затрудненное дыхание, которые сменяются диффузным поражением легочной ткани и развитием дыхательной недостаточности.

Между тем легкие становятся, хотя и основной, но не единственной мишенью коронавируса [1–4]. К числу внелегочных форм COVID-19 могут быть отнесены поражения печени, желудочно-кишечного тракта, почек, центральной нервной системы и т.д. Так, подтверждением поражения печени является повышение уровня печеночных ферментов: аминотрансфераз, гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы [5, 6]. Точные механизмы поражения печени при COVID-19 пока остаются недостаточно изученными, но предполагается, что SARS-CoV-2 способен напрямую инфицировать клетки печени (гепатоциты и холангиоциты) благодаря экспрессии на них рецептора ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа (АПФ-2) [1]. Признаками повреждения желудка, тонкого и толстого кишечника считаются такие клинические симптомы, как тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль и диарея [7], обнаруживаемые примерно у 10—15% пациентов с COVID-19, а у части из них являющиеся единственными симптомами болезни [8]. Как и в случае с клетками печени, вирус способен инфицировать проксимальные и дистальные энтероциты, выстилающие тонкий и толстый кишечник и также экспрессирующие АПФ-2. Еще одно осложнение COVID-19, которое связано с более высоким риском летального исхода (примерно втрое по сравнению с пациентами без такового) — это острое поражение почек, приводящее впоследствии к хронической почечной недостаточности [9, 10]. Неврологические проявления COVID-19 ассоциированы с поражением как центральной, так и периферической нервной системы [11, 12]. И если в легких и средней тяжести случаях неврологическая симптоматика может включать нарушение обоняния, головную и мышечную боль, то при тяжелом течении заболевания к ним присоединяются судороги, нарушения чувствительности и моторики, атаксия и инсульт, причем часть из подобных симптомов способна сохраняться в течение долгого времени и после излечения от основного заболевания [13, 14]. Помимо перечисленных в литературе можно встретить большое количество наблюдений, свидетельствующих о вовлечении в патогенез, COVID-19 и других систем организма: свертывающей, кроветворной, иммунной, репродуктивной, органов чувств и т.д. [2, 15—19].

Известно, что вирусная инфекция способна вызывать острое поражение сердечно-сосудистой системы и приводить к отдаленным последствиям — постковидному синдрому [20, 21]. При этом патогенез кардиальных нарушений при COVID-19 может быть связан как с прямой цитотоксичностью вируса при его инвазии и репликации внутри клеток, так и с их реакцией на цитокиновый шторм. Экспрессия АПФ-2 на кардиомиоцитах подтверждает гипотезу о том, что сердце может быть прямой мишенью для SARS-CoV-2, а поражение сердечно-сосудистой системы при тяжелых или системных стадиях COVID-19 может возникнуть и прогрессировать независимо от цитокинового шторма [22, 23]. В частности, возможность инфицирования миоцитов вирусом SARS-CoV-2 подтверждают данные исследований сердец, полученных от пациентов, погибших в результате тяжелых форм заболевания [24–27]. С другой стороны, системное и локальное воспаление, вызванное цитокиновым штормом, может приводить к выраженному дисбалансу многих систем организма, включая сердечно-сосудистую, усиливать прямую кардиотоксичность вируса и способствовать развитию нарушений проводимости и сократимости миокарда [28]. Наконец, и то и другое могут провоцировать возникновение новых или дестабилизацию уже существующих атеросклеротических поражений коронарных артерий, приводить к более тяжелым формам ишемической болезни сердца и сопровождаться худшим прогнозом для пациентов с COVID-19 и субклиническим коронарным атеросклерозом [20, 29, 30].

Именно аритмия, а не температура или кашель, является одной из наиболее частых причин обращения пациентов с подтвержденным COVID-19 за медицинской помощью [22, 26]. Аритмии развиваются примерно у 6—17% пациентов с COVID-19, и этот показатель возрастает до 44% у больных, проходящих лечение в отделениях интенсивной терапии [31]. У пациентов с COVID-19 аритмии могут возникать в силу нескольких причин: 1) из-за непосредственного повреждения миокарда (воспаление, ишемия, стресс); 2) из-за системных эффектов COVID-19 (обезвоживание, гипоксия, нарушения электролитного баланса) или 3) про-аритмических эффектов лекарственных препаратов, назначаемых пациентам до или во время инфекции [32—34]. Синусовая тахикардия чаще всего проявляется в виде учащенного сердцебиения, тогда как наиболее частыми патологическими аритмиями становятся фибрилляция или трепетание предсердий и желудочковые аритмии [31, 35]. У госпитализированных пациентов с COVID-19 распространенность фибрилляции предсердий колеблется от 9 до 21% [36, 37].

Повреждения миокарда в виде миокардита — частое осложнение многих вирусных инфекций, среди которых COVID-19 не стал исключением. Сведения о некрозе кардиомиоцитов и инфильтрации ткани миокарда мононуклеарными клетками можно найти в исследованиях как биопсийного, так и аутопсийного материала [38]. Клинические проявления миокардита при COVID-19 варьируются от умеренного дискомфорта в области сердца и учащенного сердцебиения до тяжелых форм, сопровождающихся нарушениями проводимости, тахиаритмиями и нарушениями функции левого желудочка. Примечательно, что симптоматика миокардита часто развивается через 10—15 дней после возникновения признаков основного вирусного заболевания, что позволяет усомниться в роли прямого цитопатического эффекта SARS-CoV-2, и указывает, скорее, на иммунные механизмы развития патологии [39]. Однако частота возникновения, клиническая значимость и механизмы развития миокардиального воспаления при COVID-19 пока остаются малоизученными.

Поражение сердца при COVID-19 может варьировать от умеренно повышенных сердечных биомаркеров до острого кардиогенного шока и внезапной сердечной смерти. Типичный острый сердечный синдром (ковидная кардиомиопатия) включает острое повреждение сердца, тромбоэмболические осложнения, предсердные и желудочковые аритмии, нестабильность гемодинамики и внезапную сердечную смерть [38, 40, 41]. Клиническими признаками острого повреждения сердца могут быть боль в груди, одышка, обморок или близкое к нему состояние, тахикардия, повышение уровня тропонина и натрийуретического пептида, региональные нарушения сократимости миокарда либо общая дисфункция левого желудочка со снижением, либо повышением сегмента ST или аномалией зубца T на электрокардиограмме (ЭКГ). Поражение сердца у пациентов с COVID-19 может произойти как с острой обструкцией коронарных артерий, так и без нее (независимо от предшествующего атеросклеротического заболевания коронарных артерий) и связано с плохим прогнозом, в частности, с более высоким уровнем смертности как на догоспитальном, так и госпитальном этапах [42].

Сердечная недостаточность – еще одно частое осложнение COVID-19, наблюдаемое более чем у 20% больных с тяжелыми формами заболевания и приводящее к смерти почти 50% из них [22, 39]. Что касается причин возникновения сердечной недостаточности, то к ним можно отнести и существующие коморбидные состояния, и вирус- или сепсис-ассоциированные поражения миокарда.

Поражения миокарда при COVID-19 сопровождаются повышенными концентрациями специфических биомаркеров: высокочувствительного тропонина и N-концевого про-мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP), факторов свертывания крови (фибриноген, D-димер) и маркеров воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-6, лактатдегидрогеназа и ферритин) [20, 43]. Среди вышеупомянутых биомаркеров увеличенные показатели сердечных тропонинов и про-BNP связаны с острым повреждением сердца и худшим прогнозом [31, 32, 35, 42, 44]. Считается, что худший прогноз также может быть ассоциирован с повышенными уровнями в сыворотке крови про-воспалительных хемокинов и цитокинов: интерлейкинов, интерферона-гамма, индуцируемого интерфероном белка и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), которые рекрутируют моноциты, макрофаги и Т-клетки в месте инфекции, тем самым способствуя прогрессирующему повреждению и разрушению тканей миокарда [20].

Уже ранние исследования подтвердили, что тромботические осложнения при COVID-19 могут в значительной степени определять состояние сердечно-сосудистой системы [22]. Так, признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания были выявлены у более чем 70% пациентов, погибших от COVID-19 [38]. Применительно к миокарду локальное воспаление из-за прямой вирусной инвазии эндотелия коронарных сосудов или вследствие цитокинового шторма может привести к тромбоэмболическим осложнениям, таким как артериальная тромбоэмболия, внутрисердечный тромбоз и микрососудистые тромбы, а в более глобальном масштабе — к тромбоэмболии легочной артерии, церебральному венозному тромбозу и инсульту [20, 38].

На начальных этапах пандемии SARS-CoV-2 основное внимание уделялось преимущественно поражению легких — вирусной пневмонии и острому респираторному дистресс-синдрому как одним из основных причин смертности пациентов с COVID-19. Но очень скоро о COVID-19 заговорили как о полиорганной патологии, затрагивающей многие (если не все) органы и системы. Все чаще в названии публикаций стали встречаться словосочетания «эндотелиальная дисфункция» или «дисфункция эндотелия», а некоторые исследователи называли эндотелий «краеугольным камнем» патогенеза заболевания, а сам COVID-19 — «болезнью эндотелия» [45—49].

В последующих разделах будут рассмотрены основные функции сосудистого эндотелия в норме и проявления его дисфункции при COVID-19, так или иначе имеющие отношение к сердечно-сосудистой системе и внелегочным проявлениям заболевания.

Внутренняя поверхность всех кровеносных сосудов вне зависимости от их диаметра или принадлежности (артериальные или венозные) выстлана монослоем эндотелиальных клеток (ЭК). Не удивительно, что сосудистый эндотелий является одним из наиболее представленных типов клеток человеческого организма. По данным разных авторов, общая площадь, покрываемая эндотелием, составляет от 75 до 7000 м², а общая масса ЭК — около 1,5 кг при численности в 1—6·10¹³ клеток [48, 50, 51]. Основная (более 80%) часть эндотелия приходится на микрососудистое русло, из которого почти половина сосредоточена в легких.

Помимо того, что эндотелий представляет собой уникальный барьер между кровью и окружающими тканями, его участие не ограничивается исключительно механическими функциями. По сути, эндотелий — это мощный паракринный (влияющий на близко расположенные клетки), эндокринный (действующий на расстоянии) и аутокринный (регулирующий собственные функции) орган, секретирующий вазоактивные молекулы, такие как окись азота (NO), простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, эндотелин-1, ангиотензин II и тромбоксан A₂, тканевой фактор и фактор фон Виллебранда, многие из известных про- и антивоспалительных цитокинов и хемокинов. Сосудистый эндотелий постоянно контролирует гомеостаз, регулируя сосудистый тонус, анти- и протромботические свойства сосудистой стенки, про- и антивоспаление, рост и активность интимальных гладкомышечных клеток и т.д. [46, 52]. Нарушение в любом из этих звеньев может приводить к эндотелиальной дисфункции, имеющей ключевое значение в развитии сосудистой патологии [45, 53, 54].

Одним из проявлений подобной дисфункции становится сниженная продукция NO либо его дефицит в результате инактивации активными формами кислорода. Благодаря сосудорасширяющему действию способности ингибировать адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, NO, а, стало быть, и эндотелий, является мощным регулятором воспаления и атерогенеза [46].

Участие эндотелия в тромбообразовании достигается благодаря нескольким механизмам. ЭК синтезируют протеогликаны (гепаринсульфаты), придающие их поверхности антикоагулянтные и атромбогенные свойства. Ингибирование активации тромбоцитов обеспечивается экто-АДФ-азами. Помимо этого ЭК синтезируют и хранят во внутриклеточных гранулах фактор фон Виллебранда, участвующий при его выбросе из клетки в адгезии тромбоцитов к компонентам базальной мембраны.

Каскад межклеточных взаимодействий с участием ЭК опосредуется молекулами клеточной адгезии, экспрессированными как на покоящемся, так и в особенности активированном эндотелии. Начальные стадии адгезии лейкоцитов запускаются благодаря P-селектину (CD62P), хранящемуся в тельцах Вейбеля—Паладе и появляющемуся на мембране ЭК в течение нескольких минут после их активации [55]. Более плотное взаимодействие связано с синтезом и экспозицией E-селектина (CD62E). Экспрессия обеих молекул резко возрастает при активации ЭК провоспалительными цитокинами: ИЛ-1 и TNF-a. Более плотный контакт и трансмиграция лейкоцитов зависят уже от молекул адгезии иммуноглобулинового семейства — ICAM-1 (CD54) и VCAM-1 (CD106), которые слабо или вообще не экспрессированы на покоящемся эндотелии, но синтезируются при его активации в провоспалительном окружении [48].

В норме эндотелий покрыт отрицательно заряженной сетью, состоящей из высокосульфатированных гликозамингликанов и протеогликанов, известной как гликокаликс [15, 51, 56]. Имея толщину от 0,3 до 0,6 мкм, гликокаликс играет ключевую роль во взаимодействии с лейкоцитами крови и их трансмиграции, проницаемости сосудистой стенки и развитии органного поражения. Наряду с выполнением барьерной функции гликокаликс является механорецептором, передающим внутрь клетки сведения о возникающем при движении потока крови напряжении сдвига и участвует таким образом в регуляции сосудистого тонуса. Благодаря тому, что гликокаликс по высоте частично перекрывает молекулы клеточной адгезии, он может выполнять функции дополнительного регулятора межклеточных взаимодействий с участием ЭК и клеток иммунной системы.

В большинстве органов человеческого организма сосудистый эндотелий экспрессирует на своей поверхности рецептор АПФ-2 [57]. Этот рецептор выявлен в ЭК слизистых оболочек носоглотки, легких, тонкого и толстого кишечника, кожи, лимфатических узлов, костного мозга, селезенки, почек и т.д., и именно этот белок вирусы группы SARS (SARS-CoV и SARS-CoV-2) используют для проникновения в клетку-мишень. Однако присутствие АПФ-2 само по себе не гарантирует проникновения вируса в клетку — активация S-белка вируса и собственно его эндоцитоз происходят при участии одной из трансмембранных сериновых протеаз — TMPRSS-2, которая также присутствует на ЭК [47]. Последующие события, связанные с репликацией вируса внутри клетки и его экзоцитозом, в настоящее время уже хорошо изучены и детально описаны в соответствующих публикациях [4]. Вопрос о возможности репликации SARS-CoV-2 в ЭК остается пока без однозначного ответа. Однако результаты многочисленных исследований аутопсийного материала говорят в пользу данной гипотезы: с помощью электронной микроскопии коронавирус-подобные частицы были обнаружены на срезах ЭК в различных органах, включая легкие, мозг, почки, кожу и т.д. [46].

Между тем АПФ-2 является не только входными воротами для SARS-CoV-2, но и активным участником ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, превращая ангиотензин II в ангиотензин 1-7 [45, 46, 58]. Основное патофизиологическое действие ангиотензина II связано с вазоконстрикцией, фиброзом и провоспалительной активностью, тогда как ангиотензин 1-7, напротив, обладает кардиопротекторным действием, включая вазодилаторный, анти-фибротический и противовоспалительный эффект. В этой связи следует отметить, что SARS-CoV-2 не только использует АПФ-2 для проникновения в клетку, но и существенно снижает его экспрессию на поверхности клетки за счет интернализации вместе с вирусной частицей и/или шеддинга с клеточной мембраны под действием металлопротеиназы ADAM17 [46]. Таким образом, снижение экспрессии АПФ-2 на ЭК может оказаться одним из ключевых событий в развитии эндотелиальной дисфункции и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с COVID-19, связанными с микрососудистым тромбозом, коагулопатиями, воспалением, сниженным фибринолизом, усиленной продукцией интерлейкина-6 и активных форм кислорода [59].

Повышение уровня ангиотензина II приводит также к возрастанию уровня альдостерона, что в свою очередь ведет к задержке жидкости и ионов натрия и, напротив, усиленной экскреции ионов калия (гипокалиемии), т.е. нарушению электролитного баланса — одной из причин развития сердечных аритмий. Помимо этого высокие концентрации ангиотензина II активируют иммунные реакции, способствуют возникновению тромботических состояний и активируют ЭК на выработку ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), повышая риск развития состояния гиперкоагуляции [58].

Цитокиновый синдром или шторм — системный воспалительный ответ, характеризующийся повышенным уровнем широкого спектра провоспалительных цитокинов и возникающий в результате инфекции в ответ на прием некоторых препаратов или у пациентов с онкологическими заболеваниями. У пациентов с тяжелыми формами COVID-19 цитокиновый шторм проявляется в виде подъема преимущественно интерлейкина-6 (ИЛ-6), растворимого рецептора интерлейкина-2 (IL-2R) и фактора некроза опухолей-альфа (TNF-a) [47].

Интерлейкин-6 — один из основных легко индуцируемых провоспалительных цитокинов, секретируемых различными типами клеток, включая моноциты, лимфоциты, фибробласты, а также гладкомышечными клетками и ЭК [47, 60]. Главные активаторы ИЛ-6 представлены ИЛ-1-бета, TNF-a и ангиотензином II. На уровне эндотелия ИЛ-6 играет ключевую роль в активации ЭК на ранних стадиях развития воспаления, способствует повышению сосудистой проницаемости и секреции как самого себя (аутокринно), так и других цитокинов/хемокинов: ИЛ-8 и MCP-1. У пациентов с COVID-19 уровень ИЛ-6 напрямую коррелирует с тяжестью заболевания и риском смертельного исхода.

Другим цитокином, выявляемым в повышенных концентрациях в крови пациентов с COVID-19 и также коррелирующим с тяжестью заболевания, считается IL-2R. Сам ИЛ-2 секретируется в основном активированными Т-лимфоцитами, тогда как присутствие в крови растворимой формы его рецептора свидетельствует об активации клеток иммунной системы. ЭК экспрессируют IL-2R и, следовательно, способны связывать ИЛ-2, причем результатом этого взаимодействия становится повышение сосудистой проницаемости и отек легких. Таким образом, патофизиологические изменения при COVID-19, по крайней мере отчасти, могут объясняться прямым воздействием ИЛ-2 на эндотелий.

Наконец, TNF-a (один или совместно с другими цитокинами) является мощным активатором ЭК, способным полностью разрушить их противовоспалительные функции и привести к нарушению свертывания, тромбообразованию, адгезии и миграции клеток крови в субэндотелиальное пространство [47].

Активированные моноциты и ЭК экспрессируют тканевой фактор (ТФ), способный как инициировать, так и поддерживать тромбовоспаление в сосудистой стенке [46, 61, 62]. Активации моноцитов способствуют различные про-воспалительные агенты, в том числе провоспалительные цитокины, участвующие в формировании цитокинового шторма. Помимо этого активированные моноциты способны продуцировать обогащенные ТФ микровезикулы. В свою очередь, пораженные SARS-CoV-2 или подвергшиеся воздействию цитокинового шторма ЭК также начинают экспрессировать ТФ, молекулы адгезии и хемоаттрактанты для моноцитов, усугубляя их рекрутирование в пораженную сосудистую стенку [46, 61, 62]. В результате высокая экспрессия ТФ на обоих типах клеток запускает каскад реакций, приводящих к образованию тромбина, отложению фибрина и формированию сгустка. Связывание тромбина с его рецептором на ЭК вызывает дополнительную активацию последних с последующей мобилизацией P-селектина и фактора фон Виллебранда из телец Вейбеля—Паладе, адгезией нейтрофилов и тромбоцитов и прогрессии сосудистого поражения. Патологический круг замыкается: адгезия тромбоцитов стимулирует вовлечение новых популяций нейтрофилов, повреждение ЭК, активацию коагуляции, дальнейшую активацию тромбоцитов, отложение тромбина и т.д.

Несмотря на то что состояния гиперкоагуляции и высокий риск тромботических осложнений часто сопровождают средние и тяжелые формы COVID-19, игнорировать риск развития повышенной кровоточивости также не следует. Данные последних многоцентровых исследований показали, что в группе госпитализированных пациентов он составляет порядка 4,8% и возрастает до 7,6% у пациентов с тяжелыми формами заболевания [63]. Существование гиперфибринолитического статуса может определяться нарушением баланса между активатором плазминогена и его ингибитором PAI-1. Поскольку ЭК представляются одним из основных продуцентов как тканевого активатора плазминогена (tPA), так и PAI-1, их активация в результате инфицирования и/или цитокинового шторма может сопровождаться локальным выбросом этих факторов, что делает эндотелий одним из главных участников регуляции фибринолитической активности у пациентов с COVID-19 [64].

Сегодня накопилось уже достаточно сведений о том, что одним из патогенетических звеньев COVID-19 является массивное повреждение эндотелия. Проведенный анализ литературы на данную тему позволил вычленить некоторые (помимо участвующих в формировании цитокинового шторма) признаки повреждения ЭК и их корреляции с тяжестью заболевания и риском смертельного исхода.

Как уже отмечалось, взаимодействие вируса SARS-CoV-2 с клеткой осуществляется путем взаимодействия его S-белка с рецептором АПФ-2. В ходе последующей интернализации вируса АПФ-2 сбрасывается с клеточной поверхности и оказывается в кровотоке. В результате его концентрация возрастает практически вдвое у больных с легкими формами заболевания (по сравнению с нормальным уровнем) и до 10 раз у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, что становится плохим прогностическим признаком для больных с тяжелыми формами заболевания [65, 66].

К числу других факторов, связанных с патогенезом COVID-19 и коррелирующих с тяжестью поражения, могут быть отнесены: ADAMTS-13 (обеспечивающая сброс с поверхности активированных ЭК фактора фон Виллебранда, vWF) и сам vWF [67], причем концентрация последнего напрямую связана с тяжестью заболевания и, по мнению авторов, могла бы стать наилучшим эндотелиальным маркером-предиктором госпитальной смертности.

Об активации ЭК свидетельствует также появление в крови молекул, отвечающих за взаимодействие эндотелия с клетками крови и тромбоцитами: растворимых форм P- и E-селектина, ICAM-1, VCAM-1 и молекулы тромбоцитарно-эндотелиального взаимодействия PECAM-1 [15, 55, 67, 68]. Механизм их появления в кровотоке, по-видимому, аналогичен возникновению АПФ-2: после взаимодействия с соответствующим рецептором на поверхности лейкоцита они сбрасываются с поверхности ЭК путем шеддинга. По имеющимся данным, повышенные концентрации растворимых форм селектинов, ICAM-1, VCAM-1 и PECAM-1 достоверно коррелируют с тяжестью заболевания и выявляются преимущественно у пациентов с тяжелыми формами COVID-19 и у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких.

В свою очередь, подтверждением деградации и шеддинга гликокаликса можно считать обнаружение в плазме крови продуктов его распада, в частности, синдекана-1 (растворимая форма CD138), синдекана-4, гиалуроновой кислоты и гепарансульфата [56]. Подобный распад осуществляется по воспалительному механизму с участием металлопротеиназ, гепараназы-1 и гиалуронидазы, повышенных в крови пациентов, особенно с тяжелыми формами с COVID-19. Истончение гликокаликса делает эндотелий «беззащитным» в отношении вируса SARS-CoV-2 и способствует его дальнейшему распространению, а также провоцирует повышение сосудистой проницаемости и интерстициальный отек в различных органах. Считается, что повреждение именно гликокаликса — одно из наиболее ранних проявлений эндотелиальной дисфункции при различных заболеваниях, включая COVID-19 [53, 56].

Абсолютным доказательством поражения эндотелия и сердечно-сосудистой системы при COVID-19 является обнаружение слущенных (жизнеспособных, апоптотических или погибших) и циркулирующих в периферическом кровотоке ЭК (ЦЭК) [68—71] по аналогии с цитотоксическим или цитостатическим воздействием на эндотелий препаратов, используемых при лечении злокачественных болезней кроветворной системы или солидных злокачественных опухолей [72—75]. Так, если число живых CD146⁺ ЦЭК в крови здоровых и больных легкими формами COVID-19 пациентов достоверно не различалось, то в случае апоптотических клеток были выявлены достоверные различия, коррелирующие как с тяжестью заболевания, так и вирусной нагрузкой [68—70]. Примечательно, что после исчезновения клинической симптоматики уровень апоптотических ЦЭК снижался, хотя и оставался несколько выше, чем в контрольной группе. Сходные результаты были получены и при анализе популяции ЦЭК с фенотипом CD31⁺/CD45^–/CD42b^– [71] и CD45^–/CD31⁺/CD34⁺/CD146⁺ [76], причем во всех приведенных исследованиях уровень ЦЭК был сравним или даже превышал показатели, полученные у пациентов, проходящих курсы химиотерапии.

Считается, что физиологическая регенерация и репарация эндотелия после повреждения осуществляется с участием циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников [73, 77, 78]. При этом если присутствие в кровотоке зрелых ЦЭК свидетельствует о самом факте повреждения и гибели ЭК, то концентрация ЦЭК-предшественников отражает активность регенеративных процессов, направленных на восстановление эндотелиальной выстилки. В частности, повышенное содержание ЦЭК-предшественников было выявлено у всех исследованных пациентов с COVID-19 и было примерно одинаковым при сравнении средних и тяжелых форм заболевания [70]. После исчезновения клинической симптоматики и при постковидном синдроме число предшественников снижалось, но оставалось все равно выше, чем в группе здоровых добровольцев [70, 79].

Проведенный анализ литературных данных показал, что сердечно-сосудистая система становится частой мишенью коронавирусной инфекции. Вирус SARS-CoV-2 способен напрямую инфицировать ЭК, используя рецептор АПФ-2 и снижая его экспрессию, что приводит к повышению уровня ангиотензина II, нарушению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и сопровождается увеличенным уровнем коагуляции, воспалением, оксидативным стрессом и повышенной проницаемостью сосудистой стенки. Цитокиновый шторм, возникающий в легких и наблюдаемый у пациентов со средними и тяжелыми формами COVID-19, усугубляет провоспалительную активацию ЭК, приводящую к повышению экспрессии различных классов молекул клеточной адгезии, усиленной адгезии и миграции в сосудистую стенку лейкоцитов и тромбовоспалению. Таким образом, сочетание прямого и опосредованного поражения эндотелия вызывает генерализованную эндотелиальную дисфункцию, оказывающую негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Существовавшая ранее и вызванная риск-факторами дисфункция ЭК является дополнительным фактором риска, способствующим развитию тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и худшему прогнозу для больных COVID-19.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.