Введение

Рак молочной железы (РМЖ) можно отнести к самому распространенному злокачественному новообразованию в женской популяции. Современные протоколы противоопухолевого лечения позволяют увеличить продолжительность жизни больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО). Тем не менее наравне с увеличением продолжительности жизни онкологических больных возрастает количество сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые развиваются вследствие противоопухолевой терапии и усугубляются возрастными изменениями и прогрессированием ранее существовавших ССЗ [1—5].

Противоопухолевая терапия может вызывать широкий спектр кардиотоксических эффектов как непосредственно в период лечения, так и в более позднем периоде. Выделяют несколько видов кардиотоксичности (КТ). Острая КТ, развивающаяся в течение 1 года после противоопухолевого лечения, имеет обратимый характер. Отсроченная (поздняя) КТ развивается спустя 1 год и более после проведенного лечения [6]. При комбинированной противоопухолевой терапии, включающей лучевую терапию (ЛТ), включаются различные механизмы развития кардиотоксических эффектов вследствие влияния на сердечно-сосудистую систему. Среди химиопрепаратов выделяют препараты с прямым токсическим необратимым воздействием на миокард и с условно обратимым воздействием. К первому типу относятся антрациклиновые антибиотики, их токсичность напрямую зависит от кумулятивной дозы препарата [7]. Вторым типом воздействия характеризуются моноклональные антитела, которые частично повреждают миокард, их токсичность не связана с кумулятивной дозой [7].

Точный патогенез развития кардиотоксического эффекта при ЛТ остается до конца не выясненным. В качестве одного из основных механизмов рассматривается эндотелиальная дисфункция. Вырабатывающиеся под действием лучевой терапии активные формы кислорода [8] и ядерного фактора «каппа би» (Nf-kB) [9] увеличивают содержание пероксидов и супероксидов, что запускает каскад реакций, приводящих к эндотелиальной дисфункции. Развивается отек клеток эндотелия, повышается их проницаемость, что усиливает отложение фибрина в интерстиции и в конечном итоге — формирование фиброза. Кроме того, ЛТ является мощным стимулятором прокальцинирующих факторов, которые могут вызывать деструкцию и кальцинирование клапанного аппарата и коронарных артерий [10]. В коронарных артериях, подвергшихся облучению, часто наблюдаются потеря гладкомышечных клеток и развитие адвентициального фиброза. Применение ЛТ на область средостения при РМЖ и лимфоме Ходжкина вызывает наиболее выраженные изменения в сердце и сосудах [11].

Среди факторов риска развития КТ на первый план выходят ССЗ (артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность). Кроме того, к факторам риска относятся нездоровый образ жизни (курение, гиподинамия, особенности питания, ожирение и др.), кардиоваскулярные факторы — ряд заболеваний и состояний (сахарный диабет, гиперхолестеринемия и др.), возраст больного на момент проведения химиотерапии (например, младше 18 лет, старше 50 лет при лечении трастузумабом и старше 65 лет при использовании антрациклинов), противоопухолевая терапия в анамнезе (антрациклиновые антибиотики, ЛТ). Наиболее часто встречающиеся клинические варианты КТ это — дисфункция левого желудочка (ЛЖ), СН и АГ [12]. После противоопухолевого лечения могут развиться нарушения ритма и проводимости сердца, атеросклероз и ИБС, включая инфаркт миокарда, дисфункция клапанного аппарата.

Для диагностики КТ используют биомаркеры (тропонины, BNP/NT-proBNP), трансторакальную эхокардиографию, спекл-трекинг-эхокардиографию в двумерном и трехмерном режимах, магнитно-резонансную томографию сердца с контрастными средствами, содержащими гадолиний (гадобутрол), ЭКГ. Известно, что КТ противоопухолевой терапии может проявляться изменениями сегмента ST-T, нарушениями ритма и проводимости, тахикардией [1]. ЭКГ признаки нарушений ритма и проводимости, острой коронарной недостаточности, гипертрофии миокарда ЛЖ (ГЛЖ) известны и используются как достаточно чувствительные и специфичные [13, 14]. Доступность метода ЭКГ делает его наиболее приемлемым для выявления КТ в качестве скрининга уже при первоначальном обследовании больного с онкологическим заболеванием, которому проводится или проведена ранее противоопухолевая терапия. Следует отметить, что регистрация ЭКГ входит в план обследования больных с ЗНО перед началом лечения, в процессе (при необходимости) и после противоопухолевого лечения.

Цель исследования — изучить особенности изменений электрокардиограммы (ЭКГ) у больных РМЖ спустя 2,5—3 года после комбинированного противоопухолевого лечения, включающего полихимиотерапию (ПХТ)+оперативное лечение или ПХТ+оперативное лечение+лучевую терапию (ЛТ).

Материал и методы

Исследование проводилось в НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. Проведено обследование состояния сердечно-сосудистой системы у 63 больных (все женщины), средний возраст 52,0, медиана возраста составила 51,6 года [43,8; 59,0] с установленным диагнозом первично операбельный (T1-3N0-1M0) и первично неоперабельный (T4N любое M0 и T3N2-3M0) тройной негативный РМЖ. Верификация диагноза и лечение выполнены в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Всем вошедшим в выборку больным РМЖ проведена антрациклинсодержащая ПХТ в 2015—2018 гг. с последующим оперативным лечением (одно или двусторонняя мастэктомия) и ЛТ, которая выполнена 45 пациенткам.

В настоящем исследовании осуществлена оценка состояния сердечно-сосудистой системы пациенток, включающая осмотр, измерение уровня артериального давления по методу Короткова, сбор анамнеза о ССЗ, включая АГ, при наличии которых уточнены данные о проводимом лечении.

Всем больным выполнена ЭКГ в 12 отведениях цифровым электрокардиографом Easy ECG (ООО «АТЕС МЕДИКА СОФТ», Россия) с калибровкой аппарата 25 мм/с и 10 мм/мВ. В используемом электрокардиографе имелась программа автоматического расчета временных и амплитудных параметров ЭКГ, а также осуществлялась автоматическая синдромальная диагностика. ЭКГ регистрировалась перед началом курса противоопухолевого лечения и в отдаленном периоде (через 2,5—3 года от начала лечения). По данным ЭКГ оценивали показатели: частоту сердечных сокращений (ЧСС), PQ, QRS, QT, QTc, внутрижелудочковые блокады, амплитудные характеристики предсердно-желудочкового комплекса и динамику сегмента ST. Автоматически вычислялись ЭКГ показатели наличия ГЛЖ: индекс Соколова—Лайона как сумма амплитуд зубца S в отведении V₁ и зубца R в отведении V₅ или V₆ (выбиралось отведение, в котором амплитуда зубца R наибольшая); Корнельское произведение (КПР) — ≥2440 мм/мс и корнельский показатель (КП) — ≥20 мм.

За низковольтную ЭКГ принималось снижение вольтажа QRS ≤5 мм в стандартных отведениях и ≤10 мм в грудных отведениях. Снижение сегмента ST на 0,5 мм и более оценивалось как возможные ишемические изменения либо ГЛЖ при наличии вольтажа на ЭКГ. Блокады ножек (полные или неполные) диагностировались согласно нормативным документам. Полная блокада правой ножки (ПБПН) пучка Гиса: QRS ≥0,12c, глубокий зубец S в отведениях V₅—V₆, широкий R в V₁—V₂, неполная блокада правой ножки (НБПН) пучка Гиса: QRS <0,12c, глубокий зубец S в отведениях V₅—V₆, широкий R в V₁—V₂; блокада передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса: QRS <0,11c, зубец Q в I и aVL, S>R во II, III и aVF отведениях, полная блокада левой ножки (ПБЛН) пучка Гиса: QRS ≥0,12c, широкий монофазный зубец R в I, V₅—V₆, отсутствие зубца Q в I и в V₅—V₆, дискордантность RS-T и наличие QRS. Неполная блокада левой ножки (НБЛН) пучка Гиса рассматривалась при QRS <0,12c, широком монофазном зубце R в I, V₅—V₆ отведениях, отсутствии зубца Q в I, V₅—V₆, дискордантность RS-T и QRS. Подъем сегмента ST на 1 мм и более оценивался как возможные ишемические изменения. Изменение предсердного компонента с признаками P-mitrale >0,11 с в I и II отведениях, двугорбый зубец P рассматривались как возможный признак гипертрофии левого предсердия.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи статистического пакета Statistica, версия 10 («StatSoft», США). Использованы такие критерии: непараметрический метод U Манна—Уитни (между группами), критерий Вилкоксона (внутри группы). Для параметров с нормальным распределением использован критерий Стьюдента. Статистически значимые различия считались при p<0,05. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей, среднего и стандартного отклонения M±Std, бинарные (для критериев: есть/нет) переменные представлены в виде частот в абсолютных значениях и процентах — n (%).

Результаты и обсуждение

Основные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1. У 40 (63,4%) больных имелась АГ. Следует отметить, что частота АГ у больных РМЖ, наблюдавшихся в 2015—2018 гг. (изучение состояния сердечно-сосудистой системы проводилось в НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России), составляла 25,4% [15]. Осмотр больных в настоящем исследовании показал большую частоту заболевания АГ, составившую 63,4%. Эти больные РМЖ с АГ принимали в основном двухкомпонентную терапию, включающую ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II с антагонистами кальция или бета-адреноблокаторами. Бета-адреноблокаторы принимали 30% больных.

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование

Примечание. РМЖ — рак молочной железы; АГ — артериальная гипертония; ПХТ — полихимиотерапия; ЛТ — лучевая терапия; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛЖ — левый желудочек.

Следует отметить, что сразу после антрациклинсодержащей ПХТ у больных РМЖ, проведенной ранее в 2015—2018 гг., выраженных изменений на ЭКГ не было [15]. После всех этапов лечения, включающих ПХТ, мастэктомию и ЛТ, у всех больных отмечались изменения на ЭКГ. Эти изменения сопоставлялись с данными ЭКГ, выполненными после ПХТ в 2015—2018 гг., и представлены в табл. 2.

Таблица 2. Показатели электрокардиограммы до начала и через 2,5—3 года после противоопухолевого лечения

Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений; КПР — Корнельское произведение; ПБПНПГ — полная блокада правой ножки пучка Гиса; НБПНПГ — неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

Отмечалось снижение ЧСС с 70 [62,5; 78,0] уд/мин до 66 [61,7; 72,07] уд/мин, p<0,05, что скорее всего обусловлено применением бета-адреноблокаторов, которые назначены ранее в связи с развившейся тахикардией при ПХТ. Регистрировалось статистически значимое изменение интервалов PQ (с 0,17±0,01 с до 0,16±0,01 с, p<0,05); QT (с 0,38±0,01 с до 0,39±0,03 с, p<0,05) и QTc (с 0,42±0,01 с до 0,40±0,01 с, p<0,05). Статистически значимые различия в комплексе QRS не выявлены: с 0,12 мс [0,01; 0,9] до 0,10 [0,1; 0,8], p<0,12. Установлена статистически значимая динамика КПР — с 169,5 мс* мВ [127,7; 202,7] до 164 [126,5; 209,7], p<0,0001, что можно трактовать как отсутствие нарастания данного вольтажного признака ГЛЖ.

Следует отметить, что частота развития ПБПН пучка Гиса до лечения в общей группе больных составила 1,6% (n=1), после — 14,3% (n=9), p=0,01. Частота развития неполной блокады правой ножки пучка Гиса (НБПНПГ) в целом в группе больных до лечения составила 14,3% (n=9), после всех этапов противоопухолевого лечения — 31,7% (n=20), p=0,03.

На рис. 1 представлены ЭКГ больной РМЖ до и после противоопухолевого лечения.

Рис. 1. Электрокардиограммы больной Н., 52 лет, с установленным диагнозом рак молочной железы.

Длительное время болеет артериальной гипертонией, антигипертензивную терапию принимала нерегулярно; а — до начала противоопухолевого лечения; б — спустя 3 года на ЭКГ регистрируется полная блокада правой ножки пучка Гиса.

С учетом более высокого риска развития КТ при АГ анализ ЭКГ проведен у больных РМЖ с АГ. Выявлено, что у больных РМЖ с АГ в 47,3% (n=18) случаев статистически значимо чаще (p<0,01) регистрировалась косонисходящая депрессия сегмента ST-T после противоопухолевого лечения. На момент регистрации ЭКГ отсутствовала клиническая картина ИБС и исключалась острая коронарная недостаточность. При анализе также обращало на себя внимание отсутствие увеличения вольтажных признаков ГЛЖ на ЭКГ несмотря на то, что число больных РМЖ с АГ после всех этапов противоопухолевого лечения увеличилось и составило 63,4%. Сумма вольтажа зубцов RV₁+SV₅ статистически значимо снизилась с 1,89 мм [1,53; 2,24] до 1,83 мм [1,82; 1,42], p<0,0001, при этом зубец R в V₄ составил менее 4 мм. Полученные данные ЭКГ позволяют заключить, что у больных после всех этапов противоопухолевого лечения развивается кардиосклероз.

При сравнении двух режимов противоопухолевой терапии: ПХТ+ЛТ+оперативное лечение и ПХТ+оперативное лечение частота развития НБПН пучка Гиса была статистически значимо выше у больных, которым проводилась ЛТ дополнительно к ПХТ и оперативному лечению, и составила 33,3% (n=16), частота НБПН пучка Гиса в сравниваемой группе больных составила только 5,2%. Комплекс QRS статистически значимо увеличился с 0,24 мс [0,09; 0,08] до 0,4 мс [0,76; 0,09], p=0,0003 (данные представлены на рис. 2, а). При сравнении указанных режимов лечения сумма зубцов RV₁+SV₅ с 1,89 мм [1,53; 2,24] у больных, получивших дополнительно ЛТ, снизилась до 1,47 мм [1,82; 1,42], p<0,005, по сравнению с 1,80 мм [1,82; 1,42] с больными, которым не проведена ЛТ. Зубец R в V₄ у пациентов после ЛТ составил менее 4 мм, что свидетельствует о более выраженных фиброзных изменениях миокарда у больных, которым проводилась ЛТ (рис. 2, б).

Рис. 2. Параметры ЭКГ при двух режимах лечения (ПХТ+ОП и ПХТ+ОП+ЛТ).

а — сравнение величины комплекса QRS при двух режимах лечения; б — сравнение величины зубцов RV₁+SV₅ при двух режимах лечения. ПХТ — химиотерапия; ОП — оперативное лечение; ЛТ — лучевая терапия.

ЭКГ — доступный метод оценки состояния миокарда и проводящей системы сердца. Изменения ЭКГ не являются специфичными для КТ. Однако изменения ЭКГ при обследовании данной категории больных, в том числе и в отсроченном периоде времени после всех этапов противоопухолевого лечения, могут свидетельствовать о развитии поздней КТ. По данным источников литературы, именно поздняя КТ представляет особую угрозу для продолжительности жизни больного [16]. В рекомендациях европейского общества кардиологов особое место уделяется больным с анамнезом медиастинального облучения [1]. Даже в отсутствие симптомов спустя 5 лет после ЛТ и в последующие годы больному рекомендовано обследование для выявления ИБС [1]. Известно, что при наличии АГ у онкологических больных чаще развиваются кардиотоксичные эффекты вследствие противоопухолевого лечения [13].

В НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России ранее проведено исследование по поиску ранних маркеров и факторов риска КТ у больных с тройным негативным РМЖ с АГ, у которых сразу после 8 курсов антрациклинсодержащей ХТ не выявлены существенные нарушения на ЭКГ, кроме статистически значимого урежения ЧСС [15]. Первые результаты данного исследования по анализу ЭКГ через 2,5—3 года у больных РМЖ, перенесших противоопухолевое лечение, включающее дополнительно оперативное лечение и ЛТ, выявили четкую тенденцию более выраженных отсроченных кардиотоксических эффектов, особенно у больных с АГ. Помимо влияния ЛТ на состояние миокарда нельзя исключить и отсроченное влияние антрациклинсодержащей ПХТ, проводимой на первом этапе лечения.

В 2017 г. опубликованы результаты метаанализа, включавшего 39 исследований, в которых оценивалось влияние ЛТ на развитие ИБС у более 1 млн больных РМЖ. Результаты показали, что больные, получившие ЛТ на область левой молочной железы, имели более высокий риск развития ИБС (относительный риск ОР 1,29, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,13—1,48), сердечной смерти (ОР 1,22, 95% ДИ 1,08—1,37) и смерти, возникшей от любой другой причины (ОР 1,05, 95% ДИ 1,01—1,10). При сравнении больных, которым проведена ЛТ или не проведена ЛТ, ОР развития ИБС составил 1,29 (95% ДИ 1,12—1,49) и для сердечной смертности — 1,22 (95% ДИ 1,18—1,62). При сравнении больных с ЛТ и без ЛТ для ИБС ОР составил 1,30 (95% ДИ 1,13—1,49). Проведение ЛТ у больных РМЖ связано с увеличением абсолютного риска на 76,4% случаев (95% ДИ 36,8—130,5) развития ИБС и на 125,5% случаев (95% ДИ 98,8—157,9) развития сердечной смерти на 100 000 населения в год. ОР общей смертности от ССЗ увеличивался в течение первого десятилетия после перенесенной ЛТ [15]. Эти данные согласуются с результатами других клинических и экспериментальных исследований о влиянии ЛТ на риск развития атеросклероза коронарных артерий, миокардиального фиброза и сердечной недостаточности.

Разнообразие кардиотоксических эффектов, комбинация факторов риска ССЗ, характер проводимой кардиопротективной терапии, а также разные виды противоопухолевого лечения делают сложным поиск критериев и саму оценку токсического эффекта. По результатам данного исследования выявлены признаки КТ, что подтверждает необходимость использования в качестве оценки отдаленного кардиотоксического эффекта ЭКГ критериев, таких как развитие и усугубление блокад, ЭКГ-признаки кардиосклероза после ЛТ у больных РМЖ, особенно с АГ.

Данные, полученные в результате исследования, демонстрируют четкую тенденцию к развитию блокад и изменению ряда показателей ЭКГ в отдаленные сроки (через 2,5—3 года), особенно у больных РМЖ, получивших дополнительно ЛТ. Обращает на себя внимание, что у больных РМЖ с АГ статистически значимо чаще регистрировались депрессия сегмента ST-T и ЭКГ-признаки кардиосклероза после противоопухолевого лечения, включающего и ЛТ. Эти данные согласуются с результатами других исследований, в которых показано, что АГ является одним из факторов риска развития КТ при противоопухолевом лечении [13, 16].

По данным литературы, в отдаленные сроки у пациентов с ЗНО встречаются брадикардия и блокады сердца. Основными причинами развития этих нарушений считаются фиброз миокарда, развившийся вследствие ЛТ, сочетанного применения с ХТ (например, паклитаксел и талидомид), а также усугубляющиеся возрастные изменения [17, 18].

Заключение

Анализ клинических (наличие артериальной гипертонии, неадекватность и нерегулярность антигипертензивной терапии и соответственно неэффективный контроль уровня артериального давления) и лабораторных данных (дислипидемия) с учетом выявленных изменений на ЭКГ свидетельствует о высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений у обследованных онкологических больных, перенесших противоопухолевое лечение. Адекватная антигипертензивная и гиполипидемическая терапия с достижением целевых показателей (уровень артериального давления, содержание липопротеинов низкой плотности) и наблюдение кардиологом/терапевтом — необходимые условия для улучшения прогноза у этих больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.