Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Лакомкин В.Л.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Абрамов А.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Грамович В.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Выборов О.Н.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Лукошкова Е.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Ермишкин В.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Капелько В.И.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Соотношение диастолической и систолической дисфункции миокарда при доксорубициновой кардиомиопатии

Авторы:

Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Грамович В.В., Выборов О.Н., Лукошкова Е.В., Ермишкин В.В., Капелько В.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиологический вестник. 2018;13(2): 48‑52

Просмотров : 664

Загрузок: 24

Как цитировать:

Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Грамович В.В., Выборов О.Н., Лукошкова Е.В., Ермишкин В.В., Капелько В.И. Соотношение диастолической и систолической дисфункции миокарда при доксорубициновой кардиомиопатии. Кардиологический вестник. 2018;13(2):48‑52.
Lakomkin VL, Abramov AA, Gramovich VV, Vyborov ON, Lukoshkova EV, Ermishkin VV, Kapelko VI. Relationship between diastolic and systolic myocardial dysfunction at doxorubicin cardiomyopathy. Russian Cardiology Bulletin. 2018;13(2):48‑52. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/Cardiobulletin201813248

Антрациклиновая кардиомиопатия (КМП) — нередкое осложнение терапии онкологических больных. Наиболее эффективным представителем этой группы является доксорубицин. Вызываемая им КМП характеризуется одинаковым симптомокомплексом у людей и животных [1, 2], проявляющимся в виде систолической дисфункции (СД) левого желудочка (ЛЖ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [3]. КМП, вызываемая еженедельным введением доксорубицина, развивается постепенно. Так, по данным исследований, через 6—10 нед фракция выброса (ФВ) неуклонно снижалась, одновременно снижалась и выживаемость животных [3]. При этом уменьшались инвазивные показатели сократимости и расслабимости миокарда.

Цель данной работы — исследование более ранней фазы формирования КМП — через 4 нед применения доксорубицина.

Материал и методы

Опыты выполняли на наркотизированных кетамином (100 мг/кг) или золетилом (5 мг/кг) самцах крыс Вистар массой 300—350 г. Доксорубицин (TEVA) вводили подкожно еженедельно по 2 мг на 1 кг массы 30 крысам. Все они были обследованы методом эхокардиографии через 4 нед. Затем 15 из них были взяты в острый опыт с катетеризацией ЛЖ и аорты. Остальным 15 крысам продолжали введение доксорубицина, после чего вновь была выполнена эхокардиография, и они были взяты в острый опыт. Протокол исследования был одобрен локальной комиссией по этике ИЭК «НМИЦ кардиологии». Контрольным 12 животным вводили изотонический раствор натрия хлорида.

Эхокардиография. Исследование функции сердца наркотизированных крыс выполняли на аппарате iE33 («Philips Ultrasound», «Bothell WA», США) с использованием датчика S12—4 (12—4 MГц). Конечный диастолический и конечный систолический размеры ЛЖ, а также толщину задней стенки (ТЗС) ЛЖ измеряли в М-режиме из парастернального доступа в проекции длинной оси сердца. Конечный диастолический объем (КДО) и конечный систолический объем (КСО) ЛЖ вычисляли по формуле Тейхольца, затем рассчитывали ударный объем (УО) ЛЖ (УО=КДО–КСО), минутный объем кровотока (МО=УО·ЧСС) и ФВ ЛЖ=УО/КДО·100 (%). Степень увеличения ТЗС ЛЖ определяли по формуле: ТЗСс–ТЗСд/ТЗСд·100 (%), где ТЗСс — толщина задней стенки ЛЖ в систолу, а ТЗСд — толщина задней стенки в диастолу.

Катетеризация. У наркотизированных животных регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) во II стандартном отведении, давление в аорте и Л.Ж. Для регистрации давления использовали милларовский прецизионный микроманометр на конце тонкого (диаметр 0,53 мм) катетера («Sci Sense Instruments», Канада), введенный через сонную артерию, и тензометрический усилитель Hugo Sachs Elektronik (Германия). Артериальное давление (АД) через катетер в бедренной артерии измеряли с помощью электроманометра Gould Statham P23 Db (CША).

Сигналы АД, ДЛЖ и ЭКГ подавали на Biograph-4 (Cанкт-Петербургский государственный университет аэрокосмического приборостроения). Измеряли традиционные показатели сократимости — максимальную скорость развития давления (±dP/dtmax) и индекс сократимости (±dP/dtmax/P), где Р — давление в момент достижения максимума ±dP/dt). Для характеристики процесса расслабления использовали максимальную скорость снижения давления (–dP/dtmin), а также производный из нее индекс расслабимости по аналогии с индексом сократимости. Кроме того, вычисляли константу скорости снижения давления в изоволюмической фазе. Все сигналы оцифровывали с частотой 1 кГц с помощью аналого-цифрового преобразователя NI-USB-6210 («National Instruments», США) и записывали на жесткий диск компьютера. Для записи и обработки физиологических сигналов были разработаны собственные программы (автор — Е.В.Л.). Детали методики расчета подробно изложены ранее [4].

Все результаты были подвергнуты статистической обработке с применением критерия t Стьюдента и выражены как M±m (среднее ± стандартная ошибка среднего).

Результаты

Все 30 крыс, которым вводили доксорубицин, были исследованы через 4 нед. Из них у 22 (73%) ФВ оказалась нормальной, у 8 (27%) была снижена на 29%. Через 8 нед среди оставшихся 15 животных соотношение числа крыс с нормальной или сниженной ФВ изменилось в противоположную сторону — 43%: 57% (табл. 1).

Таблица 1. Эхокардиографические показатели функции сердца через 4 и 8 нед применения доксорубицина Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001 по сравнению с контрольной группой. ЧСС — частота сердечных сокращений; МО — минутный объем; КДО — конечный диастолический объем; ФВ — фракция выброса; НФВ — нормальная фракция выброса; СФВ — сниженная фракция выброса; ТЗС — толщина задней стенки; СУЗС — степень утолщения задней стенки.
В группе со сниженной ФВ через 8 нед наблюдали достоверное снижение ЧСС и степени увеличения толщина задней стенки ЛЖ. В 7 опытах этой группы удалось проследить изменения ФВ — через 4 нед она составляла 76±2%, а через 8 нед снизилась до 57±4%. Хорошее соответствие наблюдали между ФВ и степенью утолщения задней стенки (см. табл. 1). Таким образом, удлинение срока воздействия доксорубицина привело к увеличению доли крыс со сниженной Ф.В. Вместе с тем следует отметить, что абсолютные величины основных показателей насосной функции сердца — МО и КДО не изменялись в любой из групп, хотя отмечена тенденция к увеличению КДО в группах со сниженной Ф.В. Это позволяет предполагать, что основные повреждения происходят уже в первые недели после введения доксорубицина.

Через 4 нед у всех крыс, получавших доксорубицин, общие показатели гемодинамики — ЧСС, АД были сопоставимы с контрольными, но диастолическое давление было повышено, а показатели расслабления снижены (табл. 2),

Таблица 2. Гемодинамические показатели сократительной функции сердца через 4 и 8 нед применения доксорубицина Примечание. Здесь и в табл. 3: ЛЖ — левый желудочек; Докс-НФВ — группа крыс, получавших доксорубицин и имевших нормальную фракцию выброса; Докс-СФВ — группа крыс, получавших доксорубицин и имевших сниженную фракцию выброса. * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001 по сравнению с контрольной группой.
т. е. были сформированы признаки диастолической дисфункции (ДД). Подгруппа крыс со сниженной ФВ имела примерно такие же показатели; к тому же отмечено снижение индекса сократимости. Выявлено достоверное снижение максимальной скорости подъема давления в аорте при недостоверно отличавшейся максимальной скорости развития давления в Л.Ж. Через 8 нед группа крыс со сниженной ФВ (57±5%) характеризовалась дальнейшим повышением диастолического давления, более глубоким снижением индексов расслабления, а также сниженной величиной развиваемого давления в ЛЖ, максимальной скорости развития давления в нем и индекса сократимости (см. табл. 2), т. е. усилением СД.

Измерение интервалов сердечного цикла (табл. 3)

Таблица 3. Временны΄е параметры сократительной функции сердца через 4 и 8 нед применения доксорубицина
не выявило различий между контролем и группами крыс, получавшими доксорубицин, при сохраненной ФВ, но при сниженной ФВ через 8 нед все интервалы за исключением времени изгнания были значительно увеличены.

Использование неинвазивного и инвазивного методов регистрации сократительной функции сердца на одном животном позволило провести сопоставление этих данных. На рисунке

Соотношение между ФВ и индексом сократимости (а; r=0,68) и константой расслабления (б; r=0,61) в группах контроля (кружочки, n=11) и доксорубицина (треугольники, n=17).
показана прямая связь между ФВ и инвазивными параметрами сократительной функции сердца. Корреляция Ф.В. с индексом сократимости составляет 0,68, а с константой расслабления 0,61. Следует отметить, что в подгруппе с сохраненной ФВ через 4 нед в 2—3 опытах индекс сократимости и константы расслабления были ниже, чем в контроле, при равной Ф.В. Очевидно, in vivo это снижение сократимости миокарда было компенсировано за счет облегчения изгнания.

Обсуждение

Динамическое наблюдение за состоянием сердца в периоде 4—8 нед применения доксорубицина показало, что формирование СД со снижением ФВ проходит через фазу Д.Д. Через 4 нед после начала введения доксорубицина у 73% крыс ФВ оказалась нормальной, а 27% имели значительно сниженную Ф.В. Но через 8 нед среди оставшихся животных соотношение ДД/СД изменилось в противоположную сторону — 43%:57%. У крыс этой группы удалось проследить изменения ФВ — через 4 нед она составляла 76±2%, а через 8 нед снизилась до 57±4% (p<0,01). Подобная закономерность наблюдалась в наших опытах и на другой модели ХСН: низкие дозы изопротеренола — синтетического катехоламина, вызывавшего диффузные микронекрозы миокарда, вызывали ДД, а высокие — СД [4]. В совокупности эти данные свидетельствуют, что ДД возникает при умеренном повреждении миокарда и является первой фазой развития ХСН и лишь при более глубоком повреждении переходит в СД.

Клинические данные об изменениях процессов сокращения и расслабления под влиянием доксорубицина вполне соответствуют такому заключению. В исследовании у 125 детей, получавших доксорубицин, уже при минимальных его дозах отмечены снижение отношения Е/А и удлинение времени изоволюмического расслабления при еще неизменном фракционном укорочении [5]. Аналогичный вывод был сделан в исследовании с участием 56 пациентов без клинических проявлений, получавших дозу доксорубицина менее 300 мг/м2 [6]. В работе с участием 58 пациентов, получавших разные дозы доксорубицина (139 и 308 мг/м2), выявлено, что максимальная скорость наполнения ЛЖ, сниженная у больных, получавших меньшую дозировку доксорубицина, снижалась еще больше при повышенной дозировке, когда присоединялись признаки СД — снижение ФВ и максимальной скорости выброса [7]. В работе на крысах введение доксорубицина (по 2,5 мг/кг в течение 10—12 нед) сопровождалось снижением фракции укорочения, которое было отмечено только через 12 нед, в то время как диастола была нарушена через 10 нед [8].

Катетеризация ЛЖ позволила выявить более тонкие изменения сократительной функции миокарда. Выяснилось, что подгруппа крыс с нормальной ФВ через 4 нед характеризуется достоверным повышением начального и конечного диастолического давления в ЛЖ, а также замедленным расслаблением миокарда, т. е. классическими признаками Д.Д. Непосредственное сопоставление инвазивных и эхокардиографических данных в исследовании у 85 пациентов [9] показало тесную корреляцию пикового наполнения ЛЖ с константой изоволюмического расслабления (r=0,80) и максимальной скоростью снижения давления в ЛЖ (r= –0,64). Авторы заключили, что константа изоволюмического расслабления является главным фактором, определяющим пиковое наполнение ЛЖ.

Максимальная скорость развития давления в ЛЖ и индекс сократимости в этой подгруппе с ДД были снижены недостоверно, хотя примерно в половине опытов индекс сократимости был ниже нормы (см. рисунок). Следовательно, несмотря на наличие ДД, сократимость миокарда сохранялась. В основе этого, несомненно компенсаторного феномена, лежит облегчение развития силы при повышенной упругости миокарда, отмеченное нами ранее [10] и получившее подтверждение в недавних опытах на изолированном сердце [11].

При развитии СД со снижением ФВ снижение сократимости миокарда стало более явным. Тем не менее минутный объем снижался недостоверно; следовательно, включались другие факторы компенсации, такие как удлинение систолы (см. табл. 3), тенденция к дилатации (см. табл. 1) и к снижению частоты сокращений (см. табл. 1, 2). У всех крыс, получавших доксорубицин, отмечено достоверное снижение максимальной скорости подъема давления в аорте, характеризующей выброс из Л.Ж. По степени снижения эта величина (около 20%) точно совпадала со степенью снижения максимальной скорости развития давления в Л.Ж. Это привлекает внимание к изучению скорости подъема артериального давления при инвазивном исследовании в качестве маркера сократительной способности миокарда.

Заключение

При изучении сократительной функции сердца у крыс, получавших доксорубицин в течение 4 и 8 нед, установлено, что вначале у 73% животных возникает диастолическая дисфункция, сменяемая затем систолической дисфункцией через 8 нед (57%). Таким образом, диастолическая дисфункция является первой фазой формирования хронической сердечной недостаточности.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ № 18−015−00271.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.И. Капелько, В.Л. Лакомкин

Сбор и обработка материала: В.Л. Лакомкин, А.А. Абрамов, В.В. Грамович, О.Н. Выборов, Е.В. Лукошкова, В.В. Ермишкин

Статистическая обработка: В.И. Капелько, Е.В. Лукошкова

Написание текста: В.И. Капелько, В.Л. Лакомкин

Редактирование: В.И. Капелько, В.Л. Лакомкин, В.В. Грамович, А.А. Абрамов, Е.В. Лукошкова

Сведения об авторах

Лакомкин Владимир Леонидович — к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории экспериментальной патологии сердца ИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121452, Москва, 3-я Черепковская ул., 15а; тел.: +7(495)414-6755; http://orcid.org/0000-0002-5155-7699

Абрамов Александр Александрович — научный сотрудник лаборатории экспериментальной патологии сердца ИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России,121452, Москва, 3-я Черепковская ул., 15а; тел.: +7(495)414-6755

Грамович Владимир Владимирович — к.м.н., старший научный сотрудник отделения легочной гипертензии и других заболеваний сердца ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России,121452, Москва, 3-я Черепковская ул., 15а; тел.: +7(495)414-6183

Выборов Олег Николаевич — к.м.н., научный сотрудник отделения легочной гипертензии и других заболеваний сердца ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121452, Москва, 3-я Черепковская ул., 15а; тел.: +7(499)149-0311

Лукошкова Елена Владимировна — д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории экспериментальной патологии сердца ИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121452, Москва, 3-я Черепковская ул., 15а; тел.: +7(495)414-6751; http://orcid.org/0000-0002-1564-3469

Ермишкин Владимир Вячеславович — к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной патологии сердца ИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121452, Москва, 3-я Черепковская ул., 15а; тел.: +7(495)414-6749

Капелько Валерий Игнатьевич — д.м.н., главный научный сотрудник лаборатории экспериментальной патологии сердца ИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121452, Москва, 3-я Черепковская ул., 15а; тел.: +7(495)414-6754; e-mail: valk69@yandex.ru; http://orcid.org/0000-0003-3096-7434

Лакомкин Владимир Леонидович — раб. тел.: +7(495)414-6755, моб. тел. +7(916)089-2240; e-mail: v.lakomkin@yandex.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail