Антикоагулянтная терапия онкоассоциированных тромбозов глубоких вен: уроки рандомизированных исследований и реальной клинической практики

Для пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) характерно состояние гиперкоагуляции, в связи с чем они подвержены риску развития онкоассоциированного венозного тромбоза и связанного с ним тяжелого осложнения — легочной эмболии. Вероятно, первым, кто обратил внимание на возможную связь венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) с онкологическими заболеваниями, был французский врач Арман Труссо, который в 1865 г. сообщил о том, что мигрирующий тромбофлебит может быть признаком скрытого висцерального ЗНО [1]. Названный со временем его именем синдром включает в себя хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание, небактериальный тромботический эндокардит, а также артериальный тромбоз у пациентов со ЗНО [2—4]. В настоящее время термин «синдром Труссо» используется для описания различных клинических ситуаций: от классического сочетания проявлений (онкоассоциированный тромбоз) вплоть до любых видов нарушения коагуляции у пациентов со ЗНО.

Онкоассоциированные тромботические события включают в себя не только тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), связанные с наличием самого ЗНО. У пациентов со ЗНО могут быть обнаружены хронический синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), небактериальный тромботический эндокардит, тромбозы артерий. Кроме того, венозный тромбоз может развиться в послеоперационном периоде после хирургических вмешательств, быть связанным с химиотерапией, а также наличием внутривенных катетеров. Таким образом, частота ВТЭО, регистрируемых в исследованиях с разным дизайном, может широко варьироваться в зависимости от когорты пациентов, начала и продолжительности наблюдения, а также методов, используемых для обнаружения и мониторинга тромботических событий.

Заболеваемость онкоассоциированным тромбозом растет во всем мире [5], при этом риск ВТЭО у пациентов со ЗНО в 4— 7 раз выше, чем у больных, не имеющих онкологического заболевания, а ТЭЛА является второй ведущей после прогрессирования основного заболевания причиной смерти среди этих больных [6]. Факторами, особенно заметно влияющими на повышение риска развития онкоассоциированного тромбоза, чаще всего служат тип рака и противоопухолевое лечение [6, 7]. Доказано, что метастатический рак связан с более высоким риском ВТЭО, чем локализованные опухоли. Так, выраженная в виде событий на 100 пациенто-лет самая высокая частота ВТЭО в течение первого года наблюдения зарегистрирована среди пациентов с метастазами рака поджелудочной железы (20,0), желудка (10,7), мочевого пузыря (7,9), матки (6,4), почек (6,0) и рака легких (5,0) [8]. Наиболее часто к госпитализации онкологических пациентов в отделение реанимации приводит ТЭЛА [9]. Результаты крупномасштабного исследования, проведенного в США, показали, что внутрибольничная смертность у онкологических больных с диагнозом ВТЭО составила 15%, при этом у 19,4% умерших причиной стала ТЭЛА, тогда как аналогичный показатель у онкологических больных без ВТЭО составил 5,5% [10].

Механизм, лежащий в основе развития венозного тромбоза у онкологических больных, имеет свои особенности [11]. Тканевой фактор (ТФ), продуцируемый раковыми клетками в больших количествах, считается отправной точкой реакций свертывания крови, запускающих онкоассоциированный тромбоз [12]. Помимо этого, раковые клетки продуцируют провоспалительные цитокины, чтобы индуцировать экспрессию ТФ в сосудистых клетках, в которых он обычно не производится. Вместе с этим опухолевые клетки активируют моноциты и макрофаги с последующим высвобождением ТФ. Экспрессированный разными путями ТФ, в свою очередь, вызывает преобразование фактора VII в фактор VIIa, что приводит к активации внешнего пути каскада свертывания крови. Имеются данные о том, что, помимо нарушения коагуляционной системы, ТФ также приводит к пролиферации опухолевых клеток, метастазированию и ангиогенезу [12, 13]. Помимо этого раковые клетки продуцируют раковый прокоагулянт, непосредственно действующий на Ха-фактор, который обеспечивает трансформацию протромбина в тромбин и одновременно стимулирует и усиливает каскад коагуляции. Это, в свою очередь, способствует активации тромбоцитов, что приводит к образованию многочисленных тромбов на эндотелии сосудов. После того как микрочастицы, включая ТФ и факторы адгезии, попадают в кровоток, на клетках эндотелия сосудов, поврежденных цитокинами, начинают формироваться тромботические массы. Кроме того, раковыми клетками также секретируется ингибитор активатора плазминогена-1, который, в свою очередь, подавляет фибринолитическую систему, способствуя отложению фибрина и образованию фибринового сгустка (тромба). Образованный тромбин, активированные тромбоциты, фибрин, а также нарушения коагуляции и фибринолиза могут привести к развитию ДВС-синдрома.

Ввиду сложного механизма нарушения коагуляционной системы крови, а также наличия опухолевого образования, эта группа пациентов подвержена более высоким рискам не только рецидива ВТЭО, но и геморрагических осложнений, в сравнении с пациентами с ВТЭО без онкологических заболеваний [14]. Именно поэтому при ведении пациентов с онкоассоциированным тромбозом требуется тщательное соблюдение баланса риска и пользы врачебных действий.

Вплоть до 2002 г. антагонисты витамина K (АВК) были основным средством продленного лечения онкоассоциированных ВТЭО [14]. Впоследствии данные, полученные в ряде исследований, привели к смене схем лечения во всех международных клинических рекомендациях с выводом на ведущее место низкомолекулярных гепаринов (НМГ) у этой группы пациентов [15—17]. В исследование CANTHANOX [18] были включены 146 онкологических пациентов с ВТЭО. Среди них на протяжении 3 мес 71 пациент получал эноксапарин в дозировке 1,5 мг/кг 1 раз в сутки, а 75 — АВК (за время наблюдения из исследования были исключены по 4 пациента в каждой группе). Основным критерием оценки служил суммарный показатель числа рецидивов ВТЭО и больших кровотечений. В группе АВК один и более клинически значимый исход наблюдали у 15 (21,1%) пациентов по сравнению с 7 (10,5%) пациентами в группе эноксапарина (ОР 2,02, 95% ДИ 0,88—4,65; p=0,09). При оценке времени, проведшего до наступления события, эноксапарин оказался более эффективным, чем варфарин (p=0,04). Подобная тенденция была отмечена и для кровотечений — 16,0% в группе принимавших АВК и 7,0% у использовавших гепарин (95% ДИ 2,3—15,7%; p=0,09) [18].

Одним из самых масштабных и значимых стало исследование CLOT [19], в которое были включены 762 пациента, рандомизированных на группы: в 1-й группе в течение 6 мес проводили терапию дальтепарином (200 МЕ/кг 1 раз в день в течение 1 мес, а затем 150 МЕ/кг 1 раз в день в течение 5 мес), во 2-й — такой же продолжительности терапию АВК, которые назначали после 5—7 сут введения дальтепарина. У пациентов, получавших НМГ, через 6 мес частота рецидивов ВТЭО была значительно ниже: 27/336 (9%) против 53/336 (17%) (ОР 0,48, 95% ДИ 0,30—0,77; p=0,002). Не было различий в частоте серьезных кровотечений между рассматриваемыми группами (6% в группе дальтепарина и 4% в группе АВК; p=0,27). Исследование не выявило различий в смертности (39 против 41%; p=0,53), однако последующий анализ показал преимущество дальтепарина у пациентов без метастазов (через 12 мес смертность в группе дальтепарина составила 20% в сравнении с 36% в группе АВК; p=0,03) [19].

В исследование LITE вошли 200 пациентов с онкоассоциированными ТЭЛА или проксимальным ТГВ. Из них 100 пациентам назначали тинзапарин (175 единиц анти-Xa/кг 1 раз в день), остальным — нефракционированный гепарин (НФГ) с последующим переходом на АВК. Через 12 мес в группе тинзапарина частота рецидивов ВТЭО была значительно ниже, чем в группе АВК (7% в сравнении с 16%; p=0,044). Частота кровотечений, чаще незначительных, составила 27% в группе тинзапарина и 24% в группе сравнения [20].

В исследовании ONCENOX были включены 102 онкологических больных с ВТЭО, рандомизированных на группы: 32 пациента получали эноксапарин в дозе 1 мг/кг 2 раза в день в течение 5 сут с последующим переходом на 1 раз в день; 36 — эноксапарин 1,5 мг/кг 1 раз в день; 34 — варфарин в течение 6 мес после 5-дневного введения эноксапарина 1 мг/кг 2 раза в день [21]. Не было отмечено существенных различий в частоте рецидивов ВТЭО (3,4; 3,1 и 6,7 соответственно) или кровотечений (6,5; 11,1 и 2,9 соответственно) [21].

В исследовании CATCH сравнивали эффективность и безопасность 6-месячного использования тинзапарина (175 единиц анти-Xa/кг 1 раз в день) и приема АВК у 900 больных раком с ожидаемой продолжительностью жизни более полугода [22]. Частота рецидивов ВТЭО у пациентов, использовавших НМГ, была несколько меньше и составила 7,2% в сравнении с 10,5% в группе контроля, хотя различия не достигли уровня статистической значимости (ОР 0,65, 95% ДИ 0,41—1,03; p=0,07). Не наблюдали существенных различий в частоте больших кровотечений (2,7 против 2,4%; ОР 0,89; 95% ДИ 0,40—1,99; p=0,77) и общей выживаемости (умерли 33,4 и 30,6% пациентов соответственно; ОР 1,08; 95% ДИ 0,85—1,36; p=0,54) [22].

Данные, полученные в представленных в обсуждении рандомизированных контролируемых исследованиях, оказались достаточно неоднородными, не во всех была продемонстрирована более высокая эффективность НМГ. Тем не менее в метаанализах [23—25] было убедительно показано, что терапия онкоассоциированных ВТЭО с помощью НМГ предпочтительна в отношении риска развития рецидива ВТЭО (ОР 0,60; 95% ДИ 0,45— 0,79; p<0,001) при одинаковом уровне безопасности (ОР 1,08; 95% ДИ 0,70—1,66; p= 0,74).

Важным этапом развития антикоагулянтной профилактики и лечения онкоассоциированных ВТЭО стало внедрение в клиническую практику прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Прямой ингибитор тромбина (дабигатран) и прямые ингибиторы Xa-фактора (апиксабан, ривароксабан и эдоксабан) продемонстрировали схожую эффективность в предотвращении рецидивов ВТЭО в общей группе больных в сравнении с АВК при меньшем числе осложнений [26]. В метаанализе, включившем подгруппы пациентов с онкоассоциированным ВТЭО из исследований III фазы, безопасность и эффективность ПОАК оказались сопоставимы с АВК [27]. Следует отметить, что долгое время отдельных исследований эффективности ПОАК у больных со ЗНО не проводили, поскольку основным антикоагулянтным средством при онкоассоциированных ВТЭО признавали НМГ. Данные, полученные в первых рандомизированных исследованиях на небольших подгруппах пациентов со ЗНО выглядели достаточно благоприятными для ПОАК, которые, в отличие от АВК, не требовали постоянного лабораторного контроля, а в отличие от НМГ — ежедневных подкожных инъекций.

В последующем рандомизированные исследования, спланированные специально для оценки ПОАК при онкоассоциированных ВТЭО, проводили с использованием далтепарина в группе сравнения, так как именно этот препарат был одобрен для продолжительного лечения пациентов с онкоассоциированным ВТЭО как в Соединенных Штатах, так и в Европе [28—31]. Во всех исследованиях далтепарин вводили подкожно в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в день в первый месяц с последующим уменьшением дозы препарата до 150 МЕ/кг со 2-го по 5-й месяц лечения [28—31]. В 2018 г. были опубликованы результаты сразу двух клинических испытаний, Hokusai VTE Cancer и SELECT-D, в которых сравнивали длительную терапию ПОАК и НМГ [30, 31].

В многонациональном проспективном рандомизированном открытом слепом исследовании Hokusai VTE Cancer сравнивали эффективность терапии эдоксабаном и дальтепарином продолжительностью от 6 до 12 мес [30]. Основным критерием оценки был суммарный показатель рецидива ВТЭО и больших кровотечений при сроке наблюдения 12 мес. Различий между группами не выявили: для эдоксабана показатель составил 12,8%, для дальтепарина — 13,5% (ОР 0,97; 95% ДИ 0,70—1,36; p=0,006 для не меньшей эффективности). Наблюдали меньшее число рецидивов ВТЭО в группе терапии эдоксабаном (7,9 против 11,3%; ОР 0,71; 95% ДИ 0,48— 1,06) при увеличении частоты больших кровотечений (6,9 против 4,0%; ОР 1,77; 95% ДИ 1,03— 3,04), главным образом за счет желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [30].

В открытом пилотном исследовании SELECT-D проводили сравнение терапии ингибитором фактора Xa ривароксабаном и дальтепарином. В результате кумулятивная частота рецидивов ВТЭО на сроке в 6 мес оказалась ниже у получавших ривароксабан (4 против 11%; ОР 0,43; 95% ДИ 0,19—0,99), при этом частота больших и клинически значимых небольших кровотечений оказалась выше (6 против 4%; ОР 1,83; 95% ДИ 0,68—4,96 и 12,3 против 3,4%; ОР 3,76; 95% ДИ 1,63—8,69). Как и в случае с терапией эдоксабаном, был выявлен высокий удельный вес кровотечений из ЖКТ и, помимо этого, из урогенитального тракта органов [31]. Желудочно-кишечные кровотечения возникали в основном у пациентов с желудочно-пищеводным и колоректальным раком. Следует отметить, что набор пациентов со ЗНО верхних отделов ЖКТ был прекращен во время проведения исследования SELECT-D ввиду увеличения числа больших кровотечений в этой подгруппе [31].

Риск внутричерепного кровотечения как в исследовании Hokusai VTE, так и в исследовании SELECT-D у пациентов, получавших ПОАК, не увеличивался. Фатальное кровотечение возникло у одного пациента в каждой из групп в исследовании SELECT-D, в то время как в Hokusai VTE cancer ни одной смерти не произошло в группе принимавших эдоксабан при летальном исходе у 2 пациентов, получавших дальтепарин [30, 31].

В 2019 г. были опубликованы результаты исследования ADAM-VTE, в котором сравнивали пероральный ингибитор Xa-фактора апиксабан с дальтепарином в лечении онкоассоциированных ВТЭО. Основным исходом для оценки была частота больших кровотечений. Ни у одного пациента из 145 принимавших апиксабан большого кровотечения не произошло. Частота этого осложнения при использовании дальтепарина составила 1,4% (2 из 142). Дополнительным критерием служила частота рецидивов ВТЭО, которая оказалась значимо ниже при приеме апиксабана (0,7 против 6,3%; ОР 0,099; 95% ДИ 0,013—0,780) [29]. Частота клинически значимых небольших кровотечений составила 6% в обеих группах. Интересно, что частота серьезных кровотечений, рецидивов ВТЭО и смертности в группе пациентов, получавших НМГ, в исследовании ADAM-VTE была ниже по сравнению с показателями в схожих группах из исследований Hokusai VTE cancer и SELECT-D [29—31].

Масштабное рандомизированное контролируемое исследование на не меньшую эффективность CARAVAGGIO провели также с целью сравнения апиксабана с далтепарином у больных со ЗНО при лечении на протяжении 6 мес [29, 32]. Рецидив ВТЭО произошел в 5,6 и 7,9% случаях соответственно (ОР 0,63; 95% ДИ 0,37—1,07; p<0,001 для не меньшей эффективности и p=0,09 для большей эффективности) [29]. Частота больших кровотечений была одинаковой в обеих группах (3,8 против 4%; ОР 0,82; 95% ДИ 0,40—1,69; p=0,60), при этом не отличалась и частота больших желудочно-кишечных кровотечений, составив 1,9% (апиксабан) и 1,7% (дальтепарин), а также кровотечений, не связанных с ЖКТ (1,9 и 2,2% соответственно). Не было отмечено существенных различий и в частоте клинически значимых небольших кровотечений между рассматриваемыми группами (9,0 против 6,0%; ОР 1,42; 95% ДИ 0,88—2,30) [29].

Результаты четырех клинических исследований (Hokusai VTE Cancer, SELECT-D, ADAM VTE и CARAVAGGIO) вошли в метаанализ [33, 34]. Ключевые характеристики групп, а также показатели эффективности и безопасности приведены в табл. 1.

Таблица 1. Данные рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих ПОАК с НМГ у больных с онкоассоциированными ЗНО (адаптировано из [35])

Результаты Hokusai VTE Cancer (эдоксабан) и SELECT-D (ривароксабан) показали, что ПОАК, как правило, снижают риск рецидива ВТЭО, но могут увеличивать риск больших и клинически значимых небольших кровотечений, особенно у пациентов с раком ЖКТ [33]. В то же время апиксабан (исследование CARAVAGGIO), не уступил в эффективности дальтепарину, показав схожее количество рецидивов ВТЭО, и одновременно оказался безопасной альтернативой, не увеличив риск больших кровотечений, в том числе ЖКК [32].

Результаты исследований, показывающие эффективность апиксабана, эдоксабана и ривароксабана в отношении предотвращения рецидива ВТЭО, свидетельствуют о том, что ПОАК могут быть альтернативой НМГ при лечении ВТЭО у онкологических пациентов [36]. Эти препараты были включены в обновленные клинические рекомендации разных профессиональных сообществ. В рекомендациях Американского общества гематологов (2021) подчеркивается, что ПОАК и НМГ могут использоваться в терапии на равнозначной основе при начале лечения, а в рамках вторичной профилактики (продленная терапия) ПОАК предпочтительны [37]. В клинических рекомендациях National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2021), а также в обновленном документе American College of Chest Physicians (АССР) (2021) апиксабан (10 мг 2 раза в день в течение 7 сут, в последующем — 5 мг 2 раза в день каждые 12 ч), эдоксабан (минимум после 5 сут применения НМГ или НФГ, с последующим переходом на 60 мг/сут) и ривароксабан (15 мг 2 раза в день на протяжении 21 сут, с последующим переходом на 20 мг 1 раз ежедневно) названы предпочтительным вариантом терапии у онкологических пациентов с ВТЭО (без рака пищевода или желудка) [38]. При этом отмечено, что при гастроэзофагеальном поражении апиксабан более безопасен в сравнении с эдоксабаном и ривароксабаном.

Данные рандомизированных клинических испытаний находят свое подтверждение и в результатах реальной клинической практики. В проспективном сравнительном исследовании клиники тромбофилии Mayo, включившем 750 пациентов, проводили сравнение ривароксабана (163 случая), апиксабана (224) и эноксапарина (363) в лечении онкоассоциированных ВТЭО на протяжении не менее 3 мес [39]. Основным критерием оценки эффективности был выбран рецидив ВТЭО, безопасности — частота больших кровотечений. Рецидив ВТЭО был диагностирован у 11 (4,9%) пациентов в группе апиксабана, у 7 (4,3%) — в группе ривароксабана (отношение рисков апиксабана к ривароксабану: ОР 1,31; 95% ДИ 0,51—3,36) и у 17 (4,7%) пациентов в группе, получавшей эноксапарин (апиксабан против эноксапарина: ОР 1,14; 95% ДИ 0,54—2,42; ривароксабан против эноксапарина: ОР 0,85; 95% ДИ 0,36—2,06). Большое кровотечение возникло у 11 (4,9%) пациентов в группе апиксабана, 12 (7,3%) — в группе ривароксабана (апиксабан против ривароксабана: ОР 0,73; 95% ДИ 0,32—1,66; p=0,45) и 21 — в группе эноксапарина (апиксабан против эноксапарина: ОР 0,89; 95% ДИ 0,43—1,84; p=0,75; ривароксабан против эноксапарина: ОР 1,23; 95% ДИ 0,61—2,50; p=0,57). Частота клинически значимых небольших кровотечений была выше в группах ривароксабана по сравнению с группами апиксабана (p=0,03) и НМГ (p=0,01) [39].

В 2020 г. были опубликованы результаты одноцентрового исследования, включившего 298 пациентов с онкоассоциированным ВТЭО, леченным апиксабаном в реальной практике [40]. Пациенты получали апиксабан по стандартной схеме: 10 мг 2 раза в день в течение 7 сут, затем по 5 мг 2 раза в день в течение 6 мес. За время наблюдения рецидив ВТЭО или смерть, связанная с ВТЭО, зарегистрированы у 12 (4,0%) пациентов. Большое кровотечение наблюдали у 16 (5,4%) пациентов (95% ДИ 2,8—7,9), чаще всего из ЖКТ. Вместе с тем частота больших кровотечений у пациентов с опухолями ЖКТ составила всего 5,5%. У 26 (8,9%) пациентов были отмечены одно или несколько клинически значимых небольших кровотечений (95% ДИ 5,5—12%) [40]. Полученные результаты в целом были сопоставимы с данными крупных многоцентровых исследований.

Лечение онкоассоциированных ВТЭО сопряжено с множеством сложностей, которые включают, прежде всего, характерные для этой категории пациентов повышенные риски как кровотечений, так и рецидивов ВТЭО. Данные рандомизированных клинических исследований стали основой для рекомендаций к использованию ПОАК у больных со ЗНО. Эти препараты предпочтительны при лечении онкологических пациентов без повышенного риска больших кровотечений. Вероятно, лучшим профилем безопасности обладает апиксабан, продемонстрировавший сходные с НМГ показатели частоты кровотечений, в том числе и у пациентов с раком ЖКТ. Тем не менее необходимо дальнейшее изучение проблемы и накопление большего объема данных, в том числе в реальной практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — И.А. Золотухин

Написание текста — В.И. Головина, Е.И. Селиверстов, Е.С. Ан

Редактирование — И.А. Золотухин, В.И. Головина

Конфликт интересов. Статья подготовлена при организационной поддержке компании Пфайзер. Мнение авторов, изложенное в статье, может отличаться от позиции компании Пфайзер.

Conflict of interest. The publication is prepared with Pfizer support. Author’s opinion can differ from opinion of Pfizer.