Введение
Хорошо известна тесная связь венозных тромбоэмболических осложнений ― тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) с онкологическими заболеваниями. Так, примерно у 15―20% пациентов с ТГВ/ТЭЛА имеются также злокачественные новообразования (ЗНО). При этом наличие ЗНО ассоциировано с 4―6-кратным повышением риска развития ТГВ/ТЭЛА [1].
Сочетание ТГВ/ТЭЛА с ЗНО связано со значительно большей опасностью неблагоприятных событий, в первую очередь смертельных, а также с повышением вероятности геморрагических осложнений во время антитромботического лечения [2].
Сочетание ТГВ/ТЭЛА с онкологическими заболеваниями требует особенных подходов к антикоагулянтному лечению с преимущественным использованием низкомолекулярного гепарина (НМГ) и возможностью назначения некоторых не-витамин К-ассоциированных оральных антикоагулянтов, так называемых прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), при некоторых видах ЗНО. В соответствии с текущими клиническими рекомендациями международных научных сообществ применение ПОАК у онкологических пациентов допустимо, хотя НМГ остаются «золотым стандартом».
Клинические особенности ТГВ/ТЭЛА на фоне опухолевой патологии изучены в нескольких наблюдательных исследованиях, однако до недавнего времени российских данных об этом аспекте проблемы не было.
Данные проведенного в 2018―2019 гг. проекта «РосСИйский РЕгистр острой тромбоэмболии легочНой Артерии СИРЕНА» дают уникальную возможность проанализировать некоторые клинические характеристики, а также особенности течения болезни и лечения у пациентов с ТЭЛА и ЗНО в российских стационарах.
Цель исследования ― представить данные о течении ТГВ/ТЭЛА у пациентов с ЗНО.
Материал и методы
Регистр ТЭЛА СИРЕНА ― наблюдательное проспективное исследование, в которое на протяжении 12 мес (2018―2019 гг.) включали данные о пациентах, у которых в стационаре была выявлена ТЭЛА, а также о тех, у кого ТЭЛА была подтверждена только по результатам патологоанатомического исследования. Через 3, 6 и 12 мес после выписки из стационара за включенными пациентами осуществляли наблюдение путем телефонных опросов.
Данные включенных пациентов были получены из 20 стационаров 15 российских городов (Биробиджан, Казань, Кемерово, Майкоп, Москва, Нижний Новгород, Пермь, Рязань, Самара, Санкт-Петербург, Сочи, Тверь, Томск, Ульяновск, Улан-Удэ). Один из участвующих стационаров являлся специализированным онкологическим центром.
Наличие онкологического заболевания у пациентов определяли в ходе рутинного сбора анамнеза или получали из данных имеющейся медицинской документации. Дополнительную верификацию онкологического диагноза в рамках проведения регистра не проводили.
Всего в регистр были включены данные 660 пациентов. У 609 пациентов ТЭЛА была диагностирована прижизненно (женщины ― 50,7%, средний возраст ― 63,0±14,5 года, min―max ― 19 лет―94 года), у 51 ― посмертно (женщины ― 66,0%, средний возраст 75,9±12,7 года, min―max ― 37 лет―94 года). Основные характеристики пациентов были опубликованы ранее [3].
Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом 16.05.18, протокол ЛЭК 001-18.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 12.0. Сравнение между собой непрерывных величин с нормальным распределением осуществляли с помощью t-теста. Для сравнения непрерывных величин при неправильном распределении показателя использовали непараметрический критерий Манна―Уитни (U-критерий). Сравнение дискретных величин проводили с использованием критерия χ2 с поправкой на непрерывность по Йетсу. Статистическую значимость различий оценивали с помощью расчета относительного риска (ОР) и его 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае, если размах значений 95% ДИ не пересекал значения единицы, различие считали статистически значимым. Расчет производили с помощью онлайн-калькулятора на сайте www.medstatistic.ru.
Результаты
О наличии онкологической патологии было известно у 120 пациентов (18,2% от всех включенных в регистр СИРЕНА), из которых у 16 (13,3%) ТЭЛА была диагностирована посмертно.
Основные клинические характеристики
Данные об основных демографических и анамнестических показателях у пациентов с ЗНО в сравнении с пациентами без ЗНО представлены в табл. 1. Клинические данные первичного обследования приведены в табл. 2.
Таблица 1. Основные демографические и анамнестические показатели включенных в исследование пациентов
Table 1. Demographic and anamnestic data of patients
| Показатель | Пациенты с ЗНО, n=104 | Пациенты без ЗНО, n=482 | ОР (95% ДИ) | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Возраст 65 лет и старше | 60 | 57,7 | 237 | 49,2 | 1,17 (0,97―1,42) |
| Женщины* | 65 | 62,5 | 231 | 48,0 | 1,30 (1,09―1,55) |
| ТЭЛА/ТГВ в прошлом | 19 | 18,3 | 116 | 24,1 | 0,76 (0,49―1,17) |
| Любая иммобилизация за последние 12 мес | 17 | 16,3 | 57 | 11,8 | 1,38 (0,84―2,28) |
| Хирургическая операция за последние 12 мес* | 38 | 36,5 | 58 | 12,0 | 3,04 (2,14―4,31) |
| Порок сердца | 5 | 4,8 | 25 | 5,2 | 0,93 (0,36―2,37) |
| Варикозная болезнь нижних конечностей | 37 | 35,6 | 150 | 31,1 | 1,14 (0,86―1,53) |
| Тромбоцитопения/тромбофилия | 5 | 4,8 | 22 | 4,6 | 1,05 (0,41―2,72) |
| Перелом костей за последние 12 мес | 2 | 1,9 | 23 | 4,8 | 0,40 (0,10―1,68) |
| Известная ХСН | 18 | 17,3 | 122 | 25,3 | 0,68 (0,44―1,07) |
| Фибрилляция предсердий | 15 | 14,4 | 98 | 20,3 | 0,71 (0,43―1,17) |
| Инсульт/ТИА в прошлом | 14 | 13,5 | 45 | 9,3 | 1,44 (0,82―2,53) |
| Артериальная гипертония | 68 | 65,4 | 323 | 67,0 | 0,98 (0,84―1,14) |
| Сахарный диабет* | 44 | 42,3 | 148 | 30,7 | 1,38 (1,06―1,79) |
| Гемотрансфузия в последние 12 мес* | 12 | 11,5 | 6 | 1,2 | 9,27 (3,56―24,13) |
| Установка центрального венозного катетера в прошлом* | 32 | 30,8 | 14 | 2,9 | 10,59 (5,86―19,13) |
| Прием гормональных препаратов в последние 12 мес | 4 | 3,8 | 15 | 3,1 | 1,24 (0,42―3,65) |
| ХОБЛ | 7 | 6,7 | 46 | 9,5 | 0,71 (0,33― 1,52) |
| Известная ХБП | 10 | 9,6 | 44 | 9,1 | 1,05 (0,55―2,02) |
Примечание. Данные представлены в виде числа пациентов и доли от общего числа в каждой группе; ОР ― относительный риск; 95% ДИ ― 95% доверительный интервал; ЗНО ― злокачественное новообразование; ТЭЛА ― тромбоэмболия легочной артерии; ТГВ ― тромбоз глубоких вен; ХСН ― хроническая сердечная недостаточность; ТИА ― транзиторная ишемическая атака; ХОБЛ ― хроническая обструктивная болезнь легких; ХБП ― хроническая болезнь почек. * ― показатели со статистически значимым различием между группами.
Таблица 2. Клинические данные первичного обследования пациентов, включенных в исследование
Table 2. Clinical data of primary examination
| Показатель | Пациенты с ЗНО, n=104 | Пациенты без ЗНО, n=482 | ОР (95% ДИ) | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Жалобы: | |||||
| Одышка/нехватка воздуха | 85 | 81,7 | 442 | 92,1 | 0,89 (0,81―0,98) |
| Синкопальное/пресинкопальное состояние | 25 | 24,0 | 152 | 31,7 | 0,76 (0,53―1,10) |
| Боль в груди | 24 | 23,1 | 150 | 31,3 | 0,74 (0,51―1,08) |
| Кашель/кровохарканье | 11 | 10,6 | 92 | 19,2 | 0,55 (0,31―0,99) |
| Бессимптомно* | 15 | 14,4 | 7 | 1,5 | 9,89 (4,14―23,65) |
| Клинические признаки при поступлении: | |||||
| САД <90 мм рт.ст. | 3 | 3,0 | 26 | 5,5 | 0,54 (0,17―1,76) |
| SpO2 <90% | 22 | 24,2 | 80 | 18,7 | 1,29 (0,85―1,95) |
| Цианоз | 27 | 26,5 | 145 | 31,0 | 0,85 (0,60―1,21) |
| Увеличение шейных вен | 4 | 3,8 | 30 | 6,2 | 0,62 (0,22―1,72) |
| Асимметрия ног | 40 | 38,5 | 168 | 35,1 | 1,09 (0,83―1,44) |
| Лабораторные показатели: | |||||
| Гемоглобин <100 г/л | 12 | 15,0 | 43 | 9,1 | 1,64 (0,91―2,97) |
| Клиренс креатинина <30 мл/мин | 4 | 5,5 | 30 | 6,7 | 0,82 (0,30―2,27) |
| Данные ультразвукового исследования вен: | |||||
| Частота выявления венозного тромбоза | 52 | 61,9 | 246 | 57,2 | 1,08 (0,90―1,30) |
| Шкалы риска: | |||||
| ФВЛЖ <40% | 3 | 4,5 | 34 | 8,1 | 0,56 (0,18―1,79) |
| СДЛА >40 мм рт.ст. | 48 | 72,3 | 304 | 74,0 | 0,98 (0,84―1,15) |
Примечание. Данные представлены в виде числа пациентов и доли от общего числа в каждой группе; ОР ― относительный риск; 95% ДИ ― 95% доверительный интервал; ЗНО ― злокачественное новообразование; САД ― систолическое артериальное давление; ФВЛЖ ― фракция выброса левого желудочка; СДЛА ― систолическое давление в легочной артерии.* ― показатели со статистически значимым различием между группами.
Доля пациентов, которые были госпитализированы с первичным подозрением на ТЭЛА, среди пациентов с ЗНО составила 69,2%, а среди пациентов без опухолевой патологии ― 62,7% (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96―1,28).
Диагностическая визуализация легочной артерии и ее ветвей с использованием компьютерной томографии легочных артерий у пациентов с ЗНО и без ЗНО была выполнена в 89,4 и 89,2% случаев соответственно (ОР 1,00; 95% ДИ 0,93―1,08). При этом ТЭЛА была подтверждена в 97,3 и 91,6% случаев соответственно (ОР 1,07; 95% ДИ 1,03―1,11). Частота выявления венозного тромбоза по данным ультразвукового сканирования также значимо не различалась у пациентов с ЗНО и без ЗНО: 61,9 против 57,2% (ОР 1,08; 95% ДИ 0,90―1,30). Тромбоз глубоких вен голени или подколенной вены был выявлен у 27 (32,1%) пациентов с ЗНО и у 110 (25,6%) пациентов без ЗНО (ОР 1,26; 95% ДИ 0,89―1,78), а тромбоз бедренной или подвздошной вены ― у 45 (53,6%) и 263 (61,2%) пациентов соответственно (ОР 0,88; 95% ДИ 0,71―1,08).
Особенности онкологического заболевания у пациентов с ТЭЛА
Частота онкологических заболеваний различной локализации представлена на рис. 1. У 40 (33,3%) пациентов с ЗНО имелось отдаленное метастазирование процесса.
Рис. 1. Частота встречаемости онкологических заболеваний разной локализации в регистре СИРЕНА (число случаев).
Fig. 1. Incidence of various cancers in the SIRENA register (number of cases).
Длительность наблюдения с момента установки онкологического диагноза на момент включения в регистр у 38 (31,7%) пациентов составила менее 6 мес, у 30 (25,0%) пациентов ― от 6 мес до 1 года, а у 52 (43,3%) пациентов ― более 1 года.
На момент включения в регистр 34 (28,3%) пациента с ЗНО проходили противоопухолевое лечение: 27 (79,4%) ― химиотерапию, 3 (8,8%) ― гормонотерапию, еще 3 ― лучевую терапию, а одному пациенту была выполнена хирургическая операция.
Лечение в стационаре и исходы
Данные о частоте использования разных антитромботических препаратов представлены в табл. 3.
Таблица 3. Частота использования любого антитромботического лечения у пациентов до начала ТЭЛА, в стационаре и после выписки
Table 3. Incidence of any antithrombotic treatment before pulmonary embolism, in the hospital and after discharge
| Показатель | Пациенты с ЗНО, n=104 | Пациенты без ЗНО, n=482 | ОР (95% ДИ) | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Любое антитромботическое лечение до начала ТЭЛА | 21 | 20,2 | 107 | 22,2 | 0,91 (0,60―1,38) |
| Лечение в стационаре: | |||||
| ТЛТ* | 18 | 17,3 | 131 | 27,2 | 0,64 (0,41―0,99) |
| ТЛТ у пациентов с высоким риском** | 6 из 16 | 37,5 | 31 из 59 | 52,5 | 0,71 (0,36―1,41) |
| Парентеральный антикоагулянт | 88 | 84,6 | 381 | 79,0 | 1,07 (0,97―1,18) |
| НФГ* | 38 | 36,5 | 238 | 49,4 | 0,74 (0,56―0,97) |
| НМГ* | 71 | 68,3 | 270 | 56,0 | 1,22 (1,05―1,42) |
| Оральный антикоагулянт* | 51 | 49,0 | 398 | 82,6 | 0,59 (0,49―0,73) |
| Варфарин | 17 | 16,3 | 102 | 21,2 | 0,77 (0,48―1,23) |
| ПОАК* | 39 | 37,5 | 325 | 67,4 | 0,56 (0,43―0,72) |
| Лечение после выписки: | |||||
| Антикоагулянт через 3 мес | 29 | 34,1 | 144 | 33,3 | 1,03 (0,74―1,42) |
| Антикоагулянт через 6 мес | 19 | 23,2 | 116 | 27,2 | 0,85 (0,56―1,30) |
| Антикоагулянт через 12 мес | 13 | 16,0 | 83 | 19,6 | 0,82 (0,48―1,40) |
Примечание. Данные представлены в виде числа пациентов и доли от общего числа в каждой группе; ОР ― относительный риск, 95% ДИ ― 95% доверительный интервал; ЗНО ― злокачественное новообразование, ТЛТ ― тромболитическая терапия, НФГ ― нефракционированный гепарин, НМГ ― низкомолекулярный гепарин, ПОАК ― прямой оральный антикоагулянт. * ― показатели со статистически значимым различием между группами; ** ― высокий риск: систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст. в сочетании с введением прессорных препаратов.
За время пребывания в стационаре умерли 12 (11,5%) пациентов с онкологическими заболеваниями и 45 (9,3%) без таковых, различие было статистически незначимо (ОР 1,24; 95% ДИ 0,68―2,25). Частота кровотечений за время госпитального лечения у пациентов с ЗНО и без онкопатологии составила 3,8 и 3,9% соответственно (ОР 0,98; 95% ДИ 0,34―2,81). Шок как осложнение ТЭЛА развился у 1,9% пациентов с ЗНО и 2,7% пациентов без ЗНО (ОР 0,71; 95% ДИ 0,16―3,11). Частота выявления пневмонии среди онкологических пациентов составила 10,6%, а среди пациентов без ЗНО ― 19,5% (ОР 0,54; 95% ДИ 0,30―0,98).
Сравнительная частота смертельных исходов, развившихся после выписки из стационара, у включенных в регистр пациентов представлена на рис. 2.
Рис. 2. Частота смертельных исходов, развившихся после выписки пациентов из стационара.
Fig. 2. Mortality after discharge from the hospital.
Обсуждение
В представленной работе показаны основные клинические характеристики пациентов, у которых на фоне известного онкологического заболевания развилась ТЭЛА. С одной стороны, проблема так называемых «онкоассоциированных тромбозов» стоит довольно остро и клинически непроста, с другой ― представленный материал сложно в полной мере считать анализом этой категории пациентов хотя бы потому, что в ходе оценки регистра СИРЕНА не ставилось исходной цели анализа данных в этой группе. Кроме того, более чем у 1/2 включенных пациентов онкологическое заболевание было выявлено более одного года назад и связь с ним эпизода тромбоза и ТЭЛА не может считаться очевидной. При этом охарактеризовать пациентов с ТЭЛА и ЗНО было довольно важно, чтобы понять, насколько онкологическое заболевание ассоциировано с другими клиническими особенностями, сказывается ли это на лечебных подходах, отражается ли на исходах?
О том, что случаи венозного тромбоза и эмболии довольно часто встречаются у пациентов с онкологическими заболеваниями, хорошо известно. Так, развитие ТЭЛА происходит, по разным данным, примерно у 15% пациентов с неоплазиями [4, 5]. В группе пациентов с ТЭЛА, включенных в регистр СИРЕНА, доля пациентов с ЗНО составила около 18%, что в целом соответствует уже известным данным.
Рассматривая частоту онкологических заболеваний разной локализации в регистре СИРЕНА, интересно провести ее сравнение с глобальными данными в том числе и у пациентов без ТЭЛА. Это можно сделать с помощью портала Global cancer Всемирной организации здравоохранения [6]. Согласно данным за 2020 г., в мире были наиболее распространены рак молочной железы и рак легких ― 11,7 и 11,4% соответственно, а также колоректальный рак (10,0%), рак предстательной железы (7,3%), желудка (5,6%), печени (4,7%) и шейки матки (3,1%). Результаты анализа данных регистра СИРЕНА показывают, что среди пациентов с ТЭЛА и ЗНО наиболее часто выявляли рак молочной железы (17%), матки (14%), желудка (10%), предстательной железы (8%), прямой и толстой кишки (8 и 7% соответственно), почки и легкого (по 7%).
Необходимо отметить, что в изучаемой группе пациентов с ТЭЛА значительно чаще, чем в общемировой популяции, обнаруживали рак матки, желудка, почки. Также следует подчеркнуть довольно широкую разнородность данных литературы о риске развития ТЭЛА при опухолях разной локализации. Так, A. Khorana и соавт. (2008) относят к ракам очень высокого и высокого тромботического риска опухоли желудка, поджелудочной железы, легких, мочевого пузыря, яичек, а также гинекологические опухоли и лимфому [7]. По другим данным, например, ЗНО желудочно-кишечного тракта обладают невысокой тромбогенностью [8, 9], хотя при некоторых типах рака желудка этот риск, наоборот, может быть очень высоким [10]. Имеются данные, что при опухолях мозга, легких, матки, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка и почек риск развития онкоассоциированного тромбоза может увеличиваться в несколько раз [11].
Важной частью настоящего анализа являлось сравнение основных клинических характеристик у включенных в регистр СИРЕНА пациентов с ЗНО и без опухолей в анамнезе. Это сравнение показало некоторые довольно очевидные различия (среди пациентов с ЗНО было больше тех, кто в ближайший год перенес хирургическую операцию или гемотрансфузию, и тех, кому ранее был установлен центральный венозный катетер), но также отмечены и некоторые труднообъяснимые различия (среди пациентов с ЗНО значимо чаще присутствовал диабет). К неочевидным, но клинически значимым различиям следует отнести также почти 10-кратно большую частоту бессимптомного развития ТЭЛА у пациентов с ЗНО по сравнению с пациентами без опухолевой патологии. Эти данные подчеркивают необходимость «тромботической настороженности» при онкологических заболеваниях с возможным активным поиском венозных тромбозов при высоком риске ТЭЛА/ТГВ, поскольку у пациента, получающего различные виды противоопухолевого лечения, существует множество дополнительных факторов риска ― хирургия, постоянный центральный венозный доступ, биология опухоли и т.д.
Обсуждая госпитальное лечение, следует отметить, что у пациентов с опухолевой патологией для лечения ТЭЛА значимо реже применяли тромболитическую терапию (ТЛТ). При этом в целом в регистре СИРЕНА частота выполнения ТЛТ была на удивление высока. У пациентов с ЗНО по сравнению с пациентами без ЗНО реже применяли нефракционированный гепарин (НФГ) и чаще ― низкомолекулярный гепарин (НМГ). Кроме того, пациенты с ТЭЛА и ЗНО реже получали ПОАК. Для каждого из выявленных различий в лечении можно попробовать найти логичное объяснение. Так, относительно редкое выполнение ТЛТ у пациентов с неоплазиями, вероятно, связано с состоянием пациента при онкологическом заболевании, что могло быть противопоказанием к ТЛТ. А с тем фактом, что ТЛТ у пациентов с ТЭЛА и ЗНО выполняли реже, возможно, связано более редкое использование НФГ, рекомендованного в качестве антикоагулянтного сопровождения ТЛТ.
Особенностями клинических рекомендаций также объясняется то, что пациенты с ТЭЛА и ЗНО по сравнению с пациентами без ЗНО чаще получали НМГ и реже ПОАК. Дело в том, что на момент проведения регистра СИРЕНА стандартом антикоагулянтной терапии при онкоассоциированном тромбозе было использование НМГ [12, 13]. Применение некоторых ПОАК у этой категории пациентов было одобрено клиническими руководствами, изданными позже [14].
В ходе проведения настоящего анализа было важно оценить частоту развития неблагоприятных исходов в разные сроки после перенесенного эпизода ТЭЛА у пациентов с ЗНО в сравнении с пациентами без ЗНО. Было показано, что прогноз на коротком отрезке времени (за период госпитализации) у пациентов с ТЭЛА с ЗНО и без ЗНО в целом был схожим. При этом после выписки из стационара уже в первые 3 мес доля умерших среди пациентов с ЗНО была статистически значимо больше: 7,6 против 0,9%. Это огромное различие (с учетом практически сопоставимых клинических показателей) нельзя объяснить ничем, кроме онкологического заболевания. Необходимо отметить, что значимо большая частота смертельных исходов среди пациентов с ЗНО сохранялась все время наблюдения ― до 12 мес, и этот показатель примерно одинаково нарастал в обеих подгруппах сравнения.
Ограничения исследования. К ограничениям исследования можно отнести то, что оценка клинических характеристик у пациентов с ТЭЛА и онкологическим заболеванием не являлась первичной целью регистра СИРЕНА, а также то, что в регистр было внесено относительно небольшое число пациентов, в том числе больных с установленным онкологическим диагнозом. Это не позволило провести анализы в подгруппах, например, определение факторов, связанных с неблагоприятными исходами у пациентов с ТЭЛА и ЗНО, или сравнение исходов у пациентов с опухолями разной локализации или раком различной давности. В связи с тем, что проект СИРЕНА был проведен до публикации новых клинических рекомендаций по лечению ТЭЛА, в которых были описаны новые возможности для лечения онкоассоциированных тромбозов, в настоящем анализе было невозможно описать приверженность к следованию этим рекомендациям (в частности, по частоте использования ПОАК).
Заключение
Доля пациентов с ЗНО среди всех пациентов с выявленной ТЭЛА высока, эмболию выявляют у каждого пятого пациента. Среди локализаций ЗНО у больных с ТЭЛА преобладают молочная железа, матка, желудок, предстательная железа и прямая кишка. Среди пациентов с ЗНО легочная эмболия начинается бессимптомно значимо чаще, чем у пациентов без ЗНО. В лечении ТЭЛА среди пациентов с онокопатологией по сравнению с пациентами без опухолей реже используют тромболитики, НФГ, а также оральные антикоагулянты, в том числе ПОАК. Частота смертельных исходов за время госпитализации среди пациентов с ЗНО и без ЗНО значимо не отличается, однако после выписки из стационара, начиная с 3 мес наблюдения, смертность среди онкопациентов значимо выше и сохраняется более высокой к 12 мес наблюдения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования ― А.Д. Эрлих, Д.В. Дупляков, Е.А. Шмидт
Сбор и обработка материалов ― А.Д. Эрлих, О.Л. Барбараш, С.А. Бернс, Д.В. Дупляков, А.А. Кондрашова, М.А. Черкашин, Е.А. Шмидт
Статистическая обработка данных ― Е.А. Шмидт
Написание текста ― А.Д. Эрлих, О.Л. Барбараш, С.А. Бернс, Д.В. Дупляков, А.А. Кондрашова, М.А. Черкашин, Е.А. Шмидт
Редактирование ― А.Д. Эрлих
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Участники регистра:
Биробиджан. Жукова Н.Ю.
Казань. Маянская С.Д., Гильманов А.А., Ахундов Р.Н., Сафина Э.И., Руднева Т.В., Салахутдинова Л.М., Ризатдинова Ф.Н.
Кемерово. Барбараш О.Л., Херасков В.Ю., Шмидт Е.А., Клименкова А.В., Неешпапа А.Г.
Майкоп. Хатхоху М.Г.
Москва. Мерай И.А., Бабаева Л.А., Тетерина М.А., Романенко К.В., Арютина О.В., Бернс С.А., Эрлих А.Д., Игнатенко О.В., Каллагов Д.З., Кузуб А.А., Клименко А.С., Стрельникова Ю.С., Веселов Г.А., Пичугина Т.Д., Куренков Д.А., Кулаков В.Ф., Пиксина Г.Ф., Андреев Д.А., Батурина О.А., Чашкина М.И.
Нижний Новгород. Ботова С.Н., Починка И.Г., Юркова К.Н., Королева Л.Ю., Ковалева Г.В., Злобина Д.С.
Пермь. Лапин О.М., Сыромятникова Л.И., Духанина Е.А., Панькова Е.В., Шкуратова Е.Н., Жуйкова Т.А., Качина И.И., Алиева Э.Х.
Рязань. Никулина Н.Н., Тереховская Ю.В.
Самара. Дупляков Д.В., Антимонова М.А., Муллова И.С., Черепанова Н.А., Лексина А.А.
Санкт-Петербург. Черкашин М.А., Рыков И.В., Наперов Е.В.
Сочи. Зыков М.В., Бедикян А.Х., Круберг Л.К., Селиванова Н.Б., Мартиросян Е.Ф.
Тверь. Алексеев Д.В., Разыграев Р.А., Голубева М.А., Полевова И.В.
Томск. Рябов В.В., Васильцева О.Я., Сыркина А.Г., Лебедева М.В.
Улан-Удэ. Донирова О.С., Дониров Б.А., Булутова Н.О.
Ульяновск. Мензоров М.В., Касалинская В.В.