Антикоагулянтная терапия является эффективным способом предотвращения прогрессирования и рецидива тромбоза глубоких вен (ТГВ). Тем не менее антикоагулянты не обладают способностью к лизису тромботических масс, что повышает вероятность развития посттромботической болезни (ПТБ) [1, 2]. Изучение тромболитической терапии ведется уже несколько десятков лет. В 1968 г. N.L. Browse и соавт. выполнили первую оценку системного тромболизиса как способа лечения ТГВ [3]. Однако системный путь введения тромболитических препаратов обусловливает большое количество серьезных нежелательных явлений. Использование локального тромболизиса с помощью катетера имеет неоспоримые преимущества перед системным введением препаратов. К ним относят меньшую деактивацию препарата циркулирующими ингибиторами, более низкие дозировки при высокой концентрации препарата в тромбе, незначительное системное воздействие, более низкую вероятность осложнений [4—7]. Транскатетерный тромболизис, по данным многих исследований, зарекомендовал себя как перспективный метод лечения ТГВ и снижения тяжести ПТБ. Однако, несмотря на длительное изучение транскатетерного тромболизиса, полученные данные противоречивы и зачастую данные РКИ не совпадают с находками из реальной клинической практики [7—11]. Применение тромболитической терапии при ТГВ в повседневной работе хирургических отделений позволяет провести своего рода проверку данных, полученных в крупных исследованиях.

Цель настоящей работы — сравнительный анализ только консервативного лечения антикоагулянтами и регионарной тромболитической терапии у пациентов с проксимальным ТГВ в условиях специализированной клиники.

Мы провели ретроспективную оценку результатов лечения 99 пациентов с острым венозным тромбозом с поражением подколенного, бедренного и подвздошного сегментов, находившихся в клинике с 2013 по 2017 г. Пациентов разделили на две группы: в первую включили перенесших тромболитическую терапию с последующим лечением антикоагулянтами, во вторую — тех, кто получал только антикоагулянтную терапию. Критериями отбора пациентов для анализа были ожидаемая продолжительность жизни не менее 1 года, срок с момента развития ТГВ не более 3 нед (по анамнестическим данным), отсутствие противопоказаний к тромболитической терапии, отсутствие декомпенсированных хронических заболеваний, алиментарное конституциональное ожирение не выше II степени.

Тромболитическую терапию проводили урокиназой. Доступ к подколенной вене осуществляли путем введения интродьюсера (6F) и установки инфузионного мультиперфорированного катетера интратромбально (4F). Введение урокиназы осуществляли через инфузионный насос. Во время тромболитической терапии контроль осуществляли с помощью эхосканирования и флебографии. Контрольную флебографию выполняли через каждые 12 ч терапии. Тромболизис прекращали при лизисе тромба II (50—99%) или III (полное растворение) степени [12] либо при возникновении противопоказаний к его дальнейшему проведению. Тромболитическую терапию проводили на фоне внутривенной инфузии нефракционированного гепарина под контролем активированного частичного тромбопластинового времени с последующим переходом после окончания процедуры на прямые оральные антикоагулянты.

Только консервативное лечение осуществляли начальным введением низкомолекулярного или нефракционированного гепарина с последующим переходом на прямые оральные антикоагулянты.

Длительность антикоагулянтной терапии у всех пациентов определяли в соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации флебологов России [9].

В первую группу (тромболитическая терапия) включили 43 пациента, во вторую — 56. Каждую группу разделили на две подгруппы: 1-я — катетерный тромболизис при верхней границе поражения в бедренном сегменте (15 человек); 2-я — катетерный тромболизис при тромбозе с вовлечением подвздошных вен (28 человек); 3-я — антикоагулянтная терапия при верхней границе поражения в бедренном сегменте (25 человек); 4-я — антикоагулянтная терапия при вовлечении подвздошных вен (31 человек).

Оценку результатов проводили через 1 год. Использовали шкалу Villalta для фиксации наличия и тяжести ПТБ [6].

Критериями оценки при сравнении групп и подгрупп были:

1) среднее количество баллов по шкале Villalta через 1 год в группах;

2) среднее количество баллов по шкале Villalta через 1 год в подгруппах;

3) наличие ПТБ через 1 год в группах;

4) наличие ПТБ через 1 год в подгруппах;

5) частота смерти, массивной ТЭЛА и рецидива ТГВ.

Статистический анализ проводили с использованием пакета статистических программ Statistica 10. При сравнении подгрупп по качественным показателям применяли критерий хи-квадрат, а при парных сравнениях — точный критерий Фишера. При сравнении нескольких подгрупп по количественным показателям применяли критерий Краскела—Уоллиса. При сравнении двух подгрупп применяли критерий Манна—Уитни. Доверительные интервалы для долей рассчитывались по методу Клоппера—Пирсона. Поскольку распределения показателей заметно отличались от нормального, их значения по группам описывались не средним и доверительным интервалом, а медианой и квартилями.

Среднее время проведения тромболизиса у пациентов первой группы составило 78 ч. Лизис III степени был достигнут в 8 случаях (18,6%), лизис II степени — в 32 случаях (74,4%), лизис I степени — в 3 случаях (7%). На рис. 1 показано

В период нахождения в стационаре серьезные осложнения развились у одного пациента первой группы (2,3%) — внутрибрюшное кровотечение из разрыва селезенки, потребовавшее выполнения спленэктомии. Во второй группе тяжелых осложнений не возникло. Малые геморрагические эпизоды отмечены у 8 (19%) пациентов в виде кровотечения из места пункции в первой группе. Во второй группе малые кровотечения встретились значимо реже — в 2 (4%) случаях (р=0,001). ТЭЛА и прогрессирование ТГВ не отмечены.

Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1.

Основные результаты в группах представлены в табл. 2.

Сравнение результатов в подгруппах в зависимости от уровня поражения представлено в табл. 3 и 4.

Несмотря на изучение катетерного тромболизиса на протяжении нескольких десятков лет, среди специалистов до сих пор нет согласия относительно места этого метода в лечении ТГВ. Транскатетерная тромболитическая терапия на протяжении всего периода существования имела своих сторонников и противников. Одно из основополагающих исследований проведено в 1999 г. [12]. Это рандомизированное исследование с оценкой эффективности тромболитической терапии урокиназой у 287 пациентов (313 конечностей). Полное растворение тромба было достигнуто в 31% случаев, лизис 50—99% тромботических масс — в 52% случаев, менее 50% объема лизирования тромботических масс — в 17% случаев. Осложнения в виде кровотечений возникли в 54 (11%) случаях, в основном в месте пункции. Легочное кровотечение и инсульт возникли менее чем в 1% случаев. ТЭЛА развилась у 6 (1%) пациентов. На основании полученных данных авторы пришли к выводу об эффективности и безопасности катетерного тромболизиса.

Восстановление проходимости подвздошного сегмента сопровождается значимым снижением тяжести ПТБ в отдаленном периоде, но подобного эффекта не было показано в отношении бедренного сегмента. Одно из крупнейших рандомизированных контролируемых исследований (CAVENT) по сравнению тромболитической терапии и антикоагулянтного лечения показало, что через 24 мес ПТБ развилась у 41,1% пациентов, получавших тромболизис, и у 55,6%, получавших только антикоагулянты (p=0,047) [13]. Через 5 лет эти же показатели составили 43% и 63% соответственно [11]. Полученные нами данные показывают сходную тенденцию в отношении вероятности развития и тяжести ПТБ.

В 2014 г. были опубликованы данные Кохрановского обзора, включающего 17 исследований (1103 пациента с ТГВ) [7]. Значительно реже ПТБ возникала у тех, кто получал тромболитическую терапию. Было отмечено большее количество кровотечений, однако при детальном рассмотрении оказалось, что преобладают кровотечения в месте пункции, не требующие оперативного вмешательства. В своем исследовании мы также отметили, что подавляющее большинство кровотечений возникали в месте пункции и не требовали дополнительных оперативных действий. По данным обзора было зафиксировано 3 случая такого грозного осложнения, но все они произошли до 1990 г., когда были изменены подходы к тромболизису. Авторы обзора пришли к выводу, что тромболизис обеспечивает восстановление, увеличивает проходимость вен и уменьшает частоту развития ПТБ при проксимальном ТГВ на треть.

В 2017 г. опубликованы результаты крупномасштабного рандомизированного исследования ATTRACT [7]. В данном исследовании сравнили результаты лечения у 692 пациентов, случайным образом отобранных для проведения антикоагулянтной терапии либо фармакомеханического тромболизиса. Значимых различий в развитии ПТБ между группами не получено — 47% в группе фармакомеханического тромболизиса и 48% в контрольной группе (р=0,56). Кроме того, фармакомеханический тромболизис привел к незначительному увеличению риска кровотечений в 10-дневный период (1,7% vs 0,3%, р=0,05).

Неудивительно, что профессиональное сообщество, анализируя данные опубликованных исследований, показавших достаточно неоднородные результаты, демонстрирует различное отношение к тромболизису. В наиболее авторитетных международных рекомендациях по венозным тромбоэмболическим осложнениям — Американской коллегии торакальных врачей в 2016 г. тромболизис получил самый низкий уровень поддержки — 2С. Отмечается, что опубликованные исследования имеют недостаточную достоверность в отношении таких осложнений, как инсульт, рецидивирующий тромбоз, большие кровотечения, недостаточно данных в отношении предотвращения ПТБ [4, 14—16, 18, 19].

Активные сторонники тромболизиса считают, что относительные неудачи некоторых исследований кроются в недостатках их дизайна. Например, исследование ATTRACT объединило пациентов с различными границами поражения, что не могло не сказаться на его результатах [20]. Отмечаются также малая продолжительность транскатетерного тромболизиса и возможные недостатки антикоагулянтной терапии после него. Кроме того, указывается на недостатки шкалы Villalta, поскольку некоторые симптомы, учитываемые ею, пациенты имеют еще до развития ТГВ. В недавнем метаанализе, включающем 4 рандомизированных (в том числе ATTRACT) и 6 нерандомизированных сравнительных исследований, объем выборки составил 9000 пациентов. Было показано, что по сравнению с антикоагуляцией транскатетерный тромболизис значительно более эффективен в отношении восстановления проходимости илеофеморального сегмента и снижения риска ПТБ. Также было показано увеличение риска кровотечений и легочной эмболии при проведении тромболизиса [17]

В нашем исследовании при сравнении результатов лечения в группах тромболитической и только антикоагулянтной терапии продемонстрированы преимущества катетерного тромболизиса. Наиболее заметные преимущества получили пациенты с одновременным тромбозом подвздошного, бедренного и подколенного сегментов. Это также указывает на необходимость раздельного изучения результатов с целью определения оптимальных показаний к тромболизису. Также в проведенном нами исследовании не отмечено ни одного летального исхода, инсульта и тромбоэмболии легочной артерии. Серьезное нежелательное явление, потребовавшее оперативного вмешательства, возникло в одном случае — в виде внутрибрюшного кровотечения, чаще осложнения проявлялись малыми кровотечениями в месте пункции.

Ограничения исследования. К недостаткам нашей работы можно отнести ретроспективный характер, относительно небольшую выборку, а также достаточно длительный период исследования.

В проведенном нами исследовании выявлена статистически значимая разница в развитии ПТБ через 1 год после лечения в группах транскатетерного тромболизиса и только антикоагулянтного лечения. У пациентов, перенесших тромболизис, симптоматика посттромботического поражения глубоких вен развивается реже и выражена в меньшей степени. Наиболее заметная разница данного параметра характерна для пациентов с подвздошной локализацией поражения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ю.Б., И.С., А.Г.

Сбор и обработка материала — В.М., Ю.Б.

Статистическая обработка данных — В.С., Ю.Б.

Написание текста — Ю.Б., И.С., А.Г.

Редактирование — Ю.Б., О.Ф., И.С., А.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Безлепкин Ю.А. — https://orcid.org/0000-0002-0993-2993

Сонькин И.Н. — e-mail: sonkini@yandex.ru

Гусинский А.В. — e-mail: alexey100265@gmail.com

Фионик О.В. — e-mail: fvolga@mail.ru

Солнцев В.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2066-6542

Мельник В.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-1043-696X

Автор, ответственный за переписку: Безлепкин Ю.А. —
e-mail: yurs_bezlepkin@mail.ru