Посттромботическая болезнь (ПТБ) развивается у 20—40% больных, перенесших острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ), снижая качество жизни пациентов и их трудоспособность (вплоть до инвалидизации) и требуя значительных расходов на лечение [1, 2]. Нередки и рецидивы ТГВ, случающиеся как на фоне проводимого лечения антикоагулянтами, так и по завершении лечения [3].

В нашем предыдущем сообщении было продемонстрировано, что однонуклеотидный полиморфизм С667Т гена метилентетрафолатредуктазы (ОНП С677 MTHFR) и метаболический сидром (МС) являются факторами риска развития ТГВ [4]. Нами был предложен термин «метаболические тромбофилии», так как фенотипическим проявлением ОНП С677Т MTHFR является гипергомоцистеинемия, возникающая в результате нарушения метаболизма метионина; МС же представляет собой кластер патогенетически связанных между собой приобретенных обменных нарушений, включающих абдоминальное ожирение (АО), дислипидемию, инсулинорезистентность и повышение артериального давления.

Изучению роли ОНП С677Т MTHFR и МС как факторов риска развития ТГВ были посвящены многочисленные (в том числе мультицентровые) исследования, результаты которых представлены в отчетах и метаанализах литературы [5—8]. В то же время исследованиям значения метаболических тромбофилий для риска рецидива ТГВ и возникновения ПТБ посвящены лишь единичные публикации [9].

Цель исследования — изучить роль метаболических тромбофилий (ОНП С677Т MTHFR и МС) в развитии ПТБ и рецидива ТГВ.

Наблюдали включенных в предыдущее исследование 80 больных (38 мужчин и 42 женщины) в возрасте от 18 до 59 лет (средний возраст больных 48,3 года), перенесших ТГВ [4]. Ранее они были обследованы на наличие МС по критериям International Diabetes Federation (IDF) [10], у 58 — выявлен ОНП С677Т MTHFR.

Все пациенты получали антикоагулянтную терапию в течение 6 мес (согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений). Мы не считали нужным проведение неопределенно долгой антикоагулянтной терапии ввиду отсутствия в полной мере необходимых для этого показаний. Пациенты принимали варфарин с поддержанием МНО на уровне 2,0—3,0. Антикоагулянтную терапию сочетали с компрессионной (трикотаж 2—3-го класса).

Через год после исходного эпизода ТГВ больные были обследованы повторно. Этот срок контрольного обследования избран в связи с тем, что большинство случаев развития ПТБ приходится на первый год после перенесенного ТГВ; это же относится и к эпизодам рецидива тромбоза [1, 3]. На протяжении этого года включенным в исследование пациентам не проводили какого-либо специального лечения, направленного на коррекцию АО, дислипидемии и гипергомоцистеинемии. Изучали количество случаев рецидива ТГВ и развития ПТБ у больных с наличием и отсутствием метаболических тромбофилий.

Проводили клиническое обследование и ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС) вен нижних конечностей с компрессионными пробами (аппарат GE LOGIQ P5 производства США) с использованием линейного ультразвукового датчика с частотой 7 Мгц для локализации общей бедренной вены, глубокой бедренной вены, подколенной вены и глубоких вен голени; для локации подвздошных вен использовали конвексный ультразвуковой датчик с частотой ультразвука 3,5 Мгц.

Признаками рецидива ТГВ считали:

1) случившийся за период наблюдения эпизод ипсилатерального рецидива болевого синдрома и отека мягких тканей конечности в сочетании с выявляемыми при УЗАС признаками ТГВ;

2) выявление новых участков вен на стороне исходного поражения, не поддающихся компрессии датчиком, даже если не было клинических проявлений рецидива ТГВ.

Наличие ПТБ определяли в соответствии со шкалой S. Villalta и соавт. [11], рекомендованной к применению в клинических исследованиях в 2008 г. комитетом по научным исследованиям и стандартизации Международного общества по изучению тромбоза и гемостаза и пользующейся все большей популярностью, в связи с ее простотой и информативностью [2, 12]; диагноз ПТБ устанавливали при наличии 5 баллов и более. В число пациентов с ПТБ не включали больных с рецидивом флеботромбоза, так как невозможно определенно отнести имевшуюся клинику на счет исключительно рецидивного ТГВ или сочетания рецидива с развивающейся ПТБ.

Статистический анализ результатов исследования молекулярно-генетических и метаболических факторов проводился с использованием пакета программ SPSS Statistics 11.5.

При анализе результатов в качестве контрольных групп рассматривали пациентов без наличия метаболических тромбофилий (ОНП С677Т MTHFR или МС), в качестве основных — с наличием таковых. По четырехпольным таблицам рассчитывали относительный риск (RR) развития рецидива ТГВ и ПТБ у пациентов с метаболическими тромбофилиями, считая различия статистически значимыми при р<0,05.

При анализе результатов исследования выявлено, что у 24 (30%) пациентов на протяжении года после перенесенного эпизода ТГВ флеботромбоз рецидивировал, у 39 (48,8%) — развилась ПТБ различной степени тяжести.

Мы оценили частоту различных вариантов ОНП С677Т MTHFR у больных с рецидивом ТГВ и с развившейся ПТБ (табл. 1).

Из 58 больных, обследованных на наличие ОНП С677Т MTHFR, только у 17 не было рецидива ТГВ или не развилась ПТБ. При статистическом анализе было выявлено, что наличие гетерозиготного (СТ) варианта ОНП С677Т MTHFR не повышает риска развития ПТБ (RR 0,75; 95% ДИ 0,343—1,642; р>0,05). О наличии или отсутствии прямого влияния гомозиготного варианта (ТТ) на риск развития ПТБ судить не могли, так как у всех таких пациентов развился рецидив ТГВ.

При изучении влияния ОНП С677Т на риск возникновения рецидива ТГВ было установлено, что он незначимо повышен при варианте СТ (RR 3,00; 95% ДИ 0,780—11,536; р>0,05]) и значимо повышен при варианте ТТ (RR 6,00; 95% ДИ 1,693—21,262; р<0,05]).

Частота встречаемости МС у больных с рецидивом ТГВ и с возникшей ПТБ представлена в табл. 2.

Статистический анализ результатов показал, что наличие МС значимо увеличивает риск развития ПТБ (RR 2,165; 95% ДИ 1,194—3, 927; р<0,05]), но не повышает риска рецидива флеботромбоза (RR 0,718; 95% ДИ 0,356–1,449; р>0,05).

Среди факторов риска рецидива ТГВ обсуждаются «не-спровоцированный» («идиопатический») характер ТГВ, ожирение, пожилой и старческий возраст, активный рак, парез нижних конечностей, антифосфолипидный синдром, дефицит антитромбина, протеина С или S, а также гипергомоцистеинемию (генез последней не уточняется) [3, 13, 14]. Результаты наших исследований позволяют утверждать, что наличие гомозиготного (ТТ) ОНП С677Т MTHFR, приводящего к нарушению метаболизма незаменимой аминокислоты метионина и развитию гипергомоцистеинемии, повышает риск рецидива ТГВ.

Что же касается ПТБ, то на сегодняшний день единственным, пожалуй, достоверно установленным фактором риска ее развития является повторный ипсилатеральный ТГВ (при этом вероятность возникновения ПТБ возрастает в 6 раз) [1, 13]. В то же время, если значимость таких факторов риска развития ПТБ, как возраст, пол, локализация тромба и т. п., расценивается неоднозначно, то в отношении ожирения (определяемого как индекс массы тела больше 30 кг/м² поверхности тела) мнения фактически не расходятся [2, 14, 15]. К немногочисленным исследованиям, посвященным изучению роли ассоциации всего такого кластера патогенетически связанных между собой обменных нарушений, как МС, с риском развития ПТБ, относится публикация M. Rattazzi и соавт. [9]. Изучая влияние наличия МС на частоту развития ПТБ у 120 пациентов, перенесших ТГВ (с использованием критериев NCEP ATP III [16] и шкалы Villalta), они обнаружили, что риск развития ПТБ связан с наличием АО, а не МС в целом. Противоречие с результатами наших исследований, выявивших достоверно большую распространенность МС среди пациентов с ПТБ, возможно, лишь кажущееся, и объясняется разными принципами диагностики МС. В отличие от критериев NCEP ATP III, согласно которым диагноз МС может быть поставлен при сочетании трех любых признаков из четырех (ожирение, дислипидемия, нарушение углеводного обмена, артериальная гипертензия) критерии IDF предусматривают обязательное наличие АО в сочетании с двумя или более другими признаками. Здесь представляется уместным вспомнить, что именно избыточный висцеральный жир (накопление которого и отражает наличие АО) не только нарушает флебогемодинамику нижних конечностей, но и в значительно большей степени, чем подкожный, является биологически активной тканью, продуцирующей субстанции, влияющие на процессы тромбообразования и воспаления [17, 18]. Кроме того, в структуре МС присутствует и такой компонент, как дислипидемия, негативное влияние которой на риск развития ТГВ выявлено как в нашем [4], так и в других исследованиях [5, 19]. Представляемые в данном сообщении результаты исследования позволяют утверждать, что МС увеличивает риск развития не только ипсилатерального ТГВ, но и ПТБ.

Как показали результаты проведенных исследований, метаболические тромбофилии (МС и ОНП С677Т MTHFR) повышают риск развития ПТБ и рецидива ТГВ у пациентов, перенесших ипсилатеральный ТГВ: наличие МС увеличивает риск развития ПТБ, а наличие ОНП С677Т MTHFR в гомозиготном варианте (ТТ) — риск рецидива ТГВ и опосредованно ПТБ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Д.Н., С.А.

Сбор и обработка материала — Д.Н., С.А.

Статистическая обработка — С.А.

Написание текста — С.А., Д.Н.

Редактирование — М.И.

Сведения об авторах

*e-mail: rovenskihd@mail.ru ORCID: http://orcid.org/0000-00002-3672-1702